DIVINA, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIVINA, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé blanc :

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,000 mg

Pour un comprimé.

Comprimé bleu :

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,000 mg

Acétate de médroxyproges­térone.......­.............­.............­.............­.............­.............­............10,000 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire :

Comprimé blanc : 82 mg de lactose (monohydraté).

Comprimé bleu : 68 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leursdernières règles.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del’ostéoporose (voir rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il s’agit d’un traitement cyclique.

Le schéma thérapeutique est le suivant : prendre un comprimé par jourpendant 21 jours consécutifs dans l’ordre suivant :

· du 1er au 11ème jour, 1 comprimé blanc (estradiol),

· du 12ème au 21ème jour, 1 comprimé bleu (estradiol et acétate demédroxyproges­térone)

Après un arrêt thérapeutique de 7 jours, la séquence suivante sera prisedans les mêmes conditions.

Des hémorragies de privation peuvent survenir durant l’intervalle libre detraitement.

S’il s’agit d’une prescription chez une femme ne prenant pas de THS oud’un relais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencén’importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parDIVINA, comprimé.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’un comprimé, celui-ci doit être pris dans les12 heures suivant l’heure habituelle de la prise. L’oubli d’un comprimépeut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre) ;

Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

Hyperplasie endométriale non traitée ;

Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

Maladies thrombophiliques connues (exemples : carences en protéine C,protéine S, ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4) ;

Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés à l’utilisation de THS dans letraitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison duniveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalés au médecintraitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluantles outils d’imagerie médicale comme la mammographie, doivent êtrepratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par DIVINA, comprimé, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risques de tumeurs estrogéno-dépendantes, exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque decancer de l’endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices et dépend de ladurée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée (voir rubrique4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.L’as­sociation d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de28 jours ou un traitement combiné estrogène/pro­gestatif continu, chez lesfemmes non hystérectomisées, prévient l’augmentation du risque associé auTHS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

· L’essai randomisée versus placeboWomen’s He­alth Initiative study(WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrenttous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez lesfemmes traitées par un THS estroprogestatif combiné apparaissant au boutd’environ­d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue decancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogène seul.Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’associations estrogènes-progestatifs(voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènesseuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminueprogres­sivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y comprisl’essai WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risquesimilaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation deTHS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-embolique veineux

· Le THS est associé à un risque relatif accru (de 1,3 à 3 fois)d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ouune maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accidentthrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez cespatientes, l’utilisation d’un THS est donc contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Les facteurs de risques reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : l’utilisation d’estrogènes, l’âge avancé, une interventionchi­rurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC >30 kg/m²), la grossesse/période post-partum, un lupus érythémateuxdis­séminé (LED) et le cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus surle rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques doivent être envisagées après toute interventionchi­rurgicale.

En cas d’immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicalenon urgente, une interruption provisoire du THS est recommandée 4 à6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédent personnel d’accidents thrombotiquesmais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayantantécédents de thrombose dans sa jeunesse, un dépistage peut être proposéaprès une discussion approfondie concernant ses limites (une partie desfacteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes).

Si une thrombophilie est identifiée séparément des antécédents familiauxde thrombose ou si la thrombophilie est sévère (exemples : carence enantithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de cesfacteurs), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, lerapport bénéfice/risque devra être évalué avec précaution.

· Si un accident thrombo-embolique veineux se développe aprèsl’initiation du traitement, le THS doit être arrêté. Les patientes devrontêtre informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin encas de survenue de signes évoquant un évènement thromboembolique (tels quegonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effetbénéfique contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou nond’une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutifcombiné estroprogestatif ou un traitement par estrogène seul.

o Traitement combiné estrogène-progestatif :

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif demaladie coronarienne augmente légèrement.

Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement del’âge, le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dû àl’utilisation combinée d’estrogène et d‘un progestatif, est très faiblechez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffreaugmente avec l’âge.

o Traitement par estrogènes seuls :

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènesseuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pasd’augmentation du risque d’apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sontassociés à une augmentation du risque de 1,5 de développer un accidentvasculaire cérébral.

Le risque relatif n’est pas modifié en fonction de l’âge ou du tempsécoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un AVC dépendfortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant untraitement hormonal substitutif augmente alors avec l’âge (voirrubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, parconséquent, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaquedoivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement par THS depuis que de rares casd’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixationde la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG.Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

· Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez lesfemmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant unetendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleilou aux rayons ultra-violets

· La prise d’un THS n’entraîne pas d’amélioration des fonctionscogni­tives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probabledémence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou parestrogène seul après l’âge de 65 ans.

Excipient(s)

En raison de la présence de lactose, les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine, oxycarbazépine) et lesanti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris desassociations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées defaçon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changementspeut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations deprescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIHou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autrerecomman­dation.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatiques etaprès son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par DIVINA, compriméimpose l’arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique de grossesse exposée à DIVINA, comprimé n’estdisponible. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sontpas connus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et deprogestatifs.

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’un traitementhormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

1 Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etantdonné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611),il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquentsou rares.

2 voir rubriques 4.3 et 4.4

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors del’administration d’un traitement estroprogestatif :

· infarctus du myocarde,

· affections biliaires,

· affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythèmemultiforme,

· démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4),

· pancréatite (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif depuis plusde 5 ans, une augmentation du risque, jusqu’à deux fois, de diagnosticd’un cancer du sein a été rapportée.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau du risque dépend de la durée d’utilisation du THS (voirrubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus-placebo (étude WHI) e de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées dansles tableaux ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiqu­esprospectives –

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimations du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etudes américaines WHI – Risque additionnel de cancer du sein après5 ans de prise

<em>étude WHI chez les femmes hystérectomisées et n’ayant pasmontré une augmentation du risque de cancer du sein.</em>

‡Quand l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque apparentdurant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque étaitaugmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmesnon hystérectomisées et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS parestrogènes seuls n’est pas recommandée car il augmente le risque de cancerde l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée et la dose du traitementpar estrogènes seuls, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètrevariait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes,âgées de 50 à 65 ans.

L’association d’un progestatif au traitement par estrogènes seulspendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation durisque. Dans l’étude Million Women Study (MWS), l’utilisation d’un THScombiné (séquentiel ou continu) pendant 5 ans n’a pas augmenté le risquede cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56).Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ansentraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour2 000 uti­lisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui neprennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif dedévelopper un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thromboseveineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d’un tel évènement est plus probable au cours de la premièreannée de traitement hormonal (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableauci-dessous :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineuxaprès une utilisation de plus de 5 ans

* étude chez la femme hystérectomisée.

Risque de maladie coronarienne

· Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez lesutilisatrices d’un THS combiné estroprogestatif, ayant plus de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral

· L’utilisation d’un traitement par estrogène seul et combiné(estro­progestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatifd’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d’accidentvas­culaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté durant l’utilisation­d’un THS.

· Le risque relatif ne dépend pas de l’âge et de la durée del’utilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortementâge-dépendant, le risque global d’accident chez la femme qui utilise un THSaugmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’accidents vasculairescé­rébraux*après plus de 5 ans de prise

* aucune différence n’a été établie entre l’accident vasculairecérébral ischémique et hémorragique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées etdes saignements vaginaux. De nombreux cas d’ingestion par de jeunes enfants decontraceptifs oraux contenant de fortes doses d’estrogènes n’ont pas mis enévidence d’effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènesest symptomatique. Les fortes doses d’acétate de médroxyprogestérone (MPA)utilisées dans le traitement de cancers n’ont pas entraîné d’effetsindési­rables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : progestatifs et estrogènes pouradministration séquentielle, code ATC : G03FB06 (G : système génito-urinaireet hormones sexuelles).

Valérate d’estradiol :

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplacel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

Acétate de médroxyprogestérone :

L’acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestéronena­turelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. L’acétate demédroxyproges­térone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestéroneet agit sur l’endomètre pour le faire passer de l’état prolifératif àl’état sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent lerisque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’unprogestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réductionimportante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par lesestrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose :

o Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à unrenouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet desestrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protectionest efficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseusereprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

o Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieursétudes montrent que l’utilisation d’un traitement estrogéniquesub­stitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chezdes femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, desvertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitéessuggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez desfemmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporoseétablie.

o Après deux ans de traitement par DIVINA, comprimé, l’augmentation dela densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était respectivementde 4,5 ± 2,9 % (moyenne ± écart type) et de 6,5 ± 3,1 % (moyenne ±écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire s’est maintenue oua augmenté pendant le traitement était de 95,8 % à un an et de 95,7 % àdeux ans.

o DIVINA, comprimé avait également sur la DMO de la hanche.L’augmen­tation après un et deux ans était respectivement de 1,0 ± 3,2 %(moyenne ± écart type) et de 1,8 ± 3,9 % (moyenne ± écart type) au niveaudu col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du col dufémur s’est maintenue ou a augmenté après un et deux ans étaitrespectivement 58,3 % et de 60,9 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’association de valérate d’estradiol micronisé et d’acétate demédroxyproges­térone, également micronisé, ne modifie pas labiodisponibilité de l’un ou l’autre des principes actifs prisisolément.

Grâce à la micronisation et à l’estérification, l’absorption duvalérate d’estradiol est satisfaite (60 % après une heure). Aprèsadministration orale, le valérate d’estradiol est rapidement hydrolysé, en17 b-estradiol d’une part et en acide valérianique d’autre part.

L’acide valérianique suit le catabolisme classique des acides gras. Le17 b-estradiol subit un effet de premier passage hépatique important. Laconcentration sérique maximale atteinte après environ 2 heures diminueensuite rapidement. Ainsi plus de 60 % de la dose administrée, est éliminéeen moins de 24 heures. Cette élimination essentiellement urinaire (90 %) etfécale (10 %) se fait sous forme de dérivés hydrosolubles, sulfo etglucuroconjugués. La demi-vie est comprise entre 20 et 24 heures.

Lors du traitement, les taux d’estrogènes sériques (estrone et estradiol)s’élèvent nettement : l’estronémie augmentant plus quel’estradiolémie. Cette dernière atteint alors des valeurs de l’ordre degrandeur des concentrations reconnues efficaces (60 pg/ml).

L’acétate de médroxyprogestérone micronisé, actif par voie orale, estcatabolisé par le foie. Ses métabolites, différents du pregnandiol et dupréganétriol, sont éliminés par l’urine.

Après administration orale de 10 mg, la concentration sérique maximale(1 à 5 ng/ml) est obtenue après 1 à 4 heures, puis le taux sériquediminue assez rapidement (demi-vie d’élimination d’environ 24 heures). Lemétabolisme hépatique de l’acétate de médroxyprogestérone n’est pastotalement élucidé, mais comparé à la progestérone, l’acétate demédroxyproges­térone présente une activité plus durable qui semble être dueà sa capacité à résister à une inactivation hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l’animal menées avec l’estradiol et l’acétate demédroxyproges­térone ont montré des effets attendus de type estrogénique etprogestatif.

Toutes les données utiles pour le prescripteur sont incluses dans les autresrubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé blanc :

Lactose, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu :

Lactose, amidon de maïs, indigotine, gélatine, polyvidone K 25, talc,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Boîtes de 1 ou 3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 435 5 9 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous1 plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 334 436 1 0 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous3 plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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