DOCETAXEL ARROW 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL ARROW 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Docétaxel....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon unidose de 1 mL contient 20 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 4 mL contient 80 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 7 mL contient 140 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 8 mL contient 160 mg de docétaxel.

Excipient à effet notoire : éthanol anhydre 400 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d'une solution claire,huileuse, jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DOCETAXEL ARROW en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide estindiqué dans le traitement adjuvant du :

· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissementgan­glionnaire ;

· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pasd’envahissement ganglionnaire.

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patientséligibles à une chimiothérapie selon les critères internationale­mentétablis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voirrubrique 5.1).

DOCETAXEL ARROW en association à la doxorubicine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez lespatientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure danscette affection.

DOCETAXEL ARROW est indiqué en monothérapie dans le traitement despatientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatiqueaprès échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté uneanthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL ARROW en association au trastuzumab est indiqué dans le traitementdu cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez lespatients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique.

DOCETAXEL ARROW en association à la capécitabine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échecd'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

DOCETAXEL ARROW est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'unechimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL ARROW en association au cisplatine est indiqué dans le traitementdu cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancéou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapi­eantérieure dans cette indication.

DOCETAXEL ARROW en association à la prednisone ou à la prednisolone estindiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant àla castration.

DOCETAXEL ARROW en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avecou sans prednisone ou prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer dela prostate métastatique hormono-sensible.

DOCETAXEL ARROW, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile estindiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, ycompris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients nonprétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL ARROW en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile estindiqué dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localementavancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialiséesdans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administrésous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses (voir rubrique 6.6).

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et desvoies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, uneprémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que ladexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois parjour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel(voir rubrique 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique résistant àla castration, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone ou deprednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voirrubrique 4.4). Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible,indé­pendamment de l’utilisation concomitante de prednisone ou deprednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voirrubrique 4.4).

Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque detoxicité hématologique.

Le docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les troissemaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sansenvahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC)(voir Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localementavancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel enmonothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la doserecommandée de 75 mg/m2 est associé à la doxorubicine (50 mg/m2).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de100 mg/m2 toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutesles semaines. Dans l'étude pivotale, la première perfusion de docétaxel aété effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Lescures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après lafin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avaitété bien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration dutrastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxelest de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m2 decapécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas)pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pourle calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voirle résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites celluleset n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandéessont de 75 mg/m2 de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m2 de cisplatineen 30–60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels deplatine, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel enmonothérapie.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou laprednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois parjour (voir rubrique 5.1).

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les3 semaines pendant 6 cycles. La prednisone ou la prednisolone orale estadministrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 suivi le même jourpar une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2.Immé­diatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusioncontinue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour.

Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication pardes antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administrationde cisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque detoxicité hématologique (voir aussi les ajustements de doses pendant letraitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques etune hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Uneprophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicitéhémato­logique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 etTAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localementavancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologierecom­mandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure, suivi decisplatine à la posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure à J1, suivi de5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour en perfusion continue sur5 jours.


Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après lachimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinomeépider­moïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS)(non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicaleou préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine àla posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de5-fluorouracile 1000 mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schémaest administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après lachimiothérapie, les patients doivent être traités parchimioradi­othérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, seréférer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre deneutrophiles est inférieur à 1500/mm3. Chez les patientes ayant présenté,pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre depolynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, desréactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphériquesévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m2, letraitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez lespatientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) entraitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant uneneutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir uneréduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose dedocétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m2 enassociation au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lorsde la cure précédente était <25000/mm3, ou présentant une neutropéniefébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxeldoit être réduite à 65 mg/m2 lors des cycles suivants. Pour l'ajustementpo­sologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques duproduit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé descaractéristiques du produit ;

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité deGrade 2, qui persiste jusqu'à l'administration suivante dedocétaxel/ca­pécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade0–1, puis continuer à 100 % des posologies initiales ;

· Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité deGrade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stadedu cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0–1,puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel ;

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité deGrade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé descaractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique) survient malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie dedocétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologiede docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2.

En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra êtreréduite de 75 à 60 mg/m2. Les administrations suivantes de docétaxel nedevront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est>1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicitéshéma­tologiques persistent, le traitement devra être arrêté (voirrubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant dudocétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sontles suivantes :

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, seréférer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapi­ed'induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropéniecom­pliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ouinfection), une prophylaxie par G-CSF (exemple : du 6ème au 15ème jour) étaitrecommandée pour les cycles suivants.

Patients avec insuffisance hépatique

D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chezles patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 foisla LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN,est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant unebilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSNainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas êtreadministré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSNassocié à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux debilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas êtreadministré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Populations pédiatriques

La tolérance et l’efficacité de docétaxel dans le carcinomenasop­haryngé chez des enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ansne sont pas encore établies.

L’utilisation de docétaxel dans les populations pédiatriques dans lecancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de laprostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peudifférenciés, n’est pas pertinent.

Sujets âgés

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précautionpar­ticulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 %la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (sereporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit,voir le paragraphe 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associéesau docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, uneprémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours encommençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication,peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et lasévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate,la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec ledocétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitementmais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Unesurveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous lespatients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pasêtre repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté ≥ 1500/mm3(voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500/mm3 durant 7 jours ou plus)pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors descures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voirrubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatineet le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxiepermet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infectionsneu­tropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoirdu G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropéniescom­pliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'unesurveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine etcyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infectionne­utropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçuune prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devraitêtre considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitementadjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complicationsne­utropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infectionneutro­pénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suiviétroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Une précaution est recommandée pour les patients présentant uneneutropénie, particulièrement à risque de développer des complicationsgastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu durant le premierou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites­peuvent se développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premierjour de la survenue. Les patients doivent être étroitement surveillés enraison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinalegrave (voir rubriques 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque deréactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et laseconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans lesminutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raisonle matériel médical approprié doit être disponible pour traiterl'hypo­tension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme lesbouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifientpas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, tellesune hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé,imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitementsym­ptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayantprésenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayantprécédemment développé une réaction d’hypersensibilité au paclitaxelsont susceptibles de développer une réaction d’hypersensibilité audocétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Cespatients doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’untraitement par le docétaxel.

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mainset plantes des pieds), accompagnés d'œdème et suivis de desquamation ontété observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies dedesquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive dutraitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome deStevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET), et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avecle traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés.Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent,l’in­terruption du docétaxel doit être considérée.

Les patients présentant une rétention liquidienne sévère tellequ’épanchement pleural, épanchement cardiaque et ascite devront êtreparticulière­ment surveillés.

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, depneumonie/pne­umopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolutionfatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont étérapportés chez des patients traités de manière concomitante parradiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il estconseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuerra­pidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandéd’in­terrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissementd’un diagnostic. Le recours précoce aux soins de support peut contribuer àl’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise dudocétaxel doit être soigneusement évalué.

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapieet présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalinessupérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effetsindésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies ethémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropéniefébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, estaugmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patientsayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et unbilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement etavant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie > LSN et/ou des ALAT et ASAT3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et ledocétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictementindiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSNassocié à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux debilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucuneréduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pasêtre administré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère traités par docétaxel.

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose uneréduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant dudocétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après unechimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine).Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voirrubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel enassociation avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluationcardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendantle traitement (exemple : tous les trois mois) pour permettre d'identifier lespatientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plusde détails, voir le résumé des caractéristiques du produit detrastuzumab.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (parfois d’issue fatale) ont été rapportées chez despatients traités par le docétaxel en association avec des traitements tels quela doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voirrubrique 4.8).

Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement pardocétaxel est recommandée.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez despatients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de lavision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas dediagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et untraitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association dedocétaxel avec des traitements anticancéreux connus pour être associés àdes cancers secondaires. Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïdeaiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome non hodgkinien) pourraientsurvenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant ledocétaxel. Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires(voir rubrique 4.8).

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après lepremier ou le second cycle (voir rubrique 4.8). Les patients à risque desyndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une fonction rénalealtérée, hyperuricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent êtreétroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitementdes taux d’acide urique élevés sont recommandés avant l’initiation dutraitement.

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes etles femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,néfa­zodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole)de­vrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (uneneutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection),l'u­tilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées(voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces,fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestation­sprécoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évaluéset traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance­cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant unenvahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC étaitplus élevé la première année après le traitement (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la surviesans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risqu­epositif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pasété complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1.)

Personnes âgées

Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancerdu sein

Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxelen association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes deplus de 70 ans.

Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostatemétas­tatique résistant à la castration

Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX327) sur les 333 patientstraités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgésde 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le tauxd'incidence d'altérations des ongles attribués au médicament étaitsupérieur d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au tauxobservé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdèmepériphérique attribués au médicament étaient supérieurs d'au moins 10 %chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets demoins de 65 ans.

Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostatemétas­tatique hormono-sensible

Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible(STAM­PEDE), sur les 545 patients traités par docétaxel toutes les3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient âgés de75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactionsd’hy­persensibilité, de neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, dedyspnée, et de modifications des ongles chez les patients ≥ 65 ans que chezles patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquencen’a atteint 10% de différence par rapport au bras contrôle. Chez lespatients âgés de 75 ans ou plus, les cas de neutropénie, d’anémie, dediarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures ontété rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).

Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patientsen phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidencedes effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgéscomparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirablessu­ivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections étaitsupérieure d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus parrapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'unesurveillance attentive.

Ce médicament contient 400 mg d’alcool (éthanol) par mL. La quantité enmL de ce médicament est équivalente à 10 mL de bière ou 4 mL de vin.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votrecapacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourraiten effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.

Si vous souffrez d'épilepsie ou d'une maladie du foie, parlez-en à votremédecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effetsd'autres médicaments. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien sivous prenez d'autres médicaments.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, parlez-en à votre médecin ouà votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes dépendant à l'alcool, parlez-en à votre médecin ou à votrepharmacien avant de prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effetsdes autres médicaments.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut êtremodifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibentou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) lecytochrome P450–3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole etl'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané parle docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d'interaction­ssignificatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effetsindési­rables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’uneréduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteurpuissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromyci­ne,indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine etvoriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite estjustifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée(voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients,la co-administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur duCYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxelde 49 %.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a étéétudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel estmétabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induirele CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur lapharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 95 %). Bienque les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicamentsad­ministrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, lesinteractions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, commel'érythro­mycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, laphénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium,n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Ladexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel auxprotéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison dela digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des donnéeslimitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre ledocétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance ducarboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observéesprécé­demment pour le carboplatine en monothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinten’est disponible. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxiquechez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autresmédicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtauxquand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel nedoit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairementindiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toutegrossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à êtreenceintes.

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dansle lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné le risquepotentiel d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allaitement devraêtre interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant letraitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effetsgénotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel deprocréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseilléde se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. La quantité d’alcool contenue dans cemédicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la capacité àconduire ou utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent,les patients doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantitéd’alcool et des effets secondaires du médicament sur la capacité à conduireou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas conduire ouutiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façonpossible ou probable à l'administration de docétaxel ont été rapportéeschez :

· 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et 75 mg/m2de docétaxel en monothérapie ;

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine ;

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lecisplatine ;

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec letrastuzumab ;

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lacapécitabine ;

· 332 patients (TAX327) ayant reçu du docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importantset reliés au traitement sont présentés) ;

· 1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX316 etGEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et lecyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés autraitement sont présentés ci-dessous) ;

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients enphase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquementim­portants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous) ;

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés autraitement sont présentés ci-dessous) ;

· 545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association àla prednisone ou la prednisolone et un ADT.

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs deToxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3–4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que lestermes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors del'utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible etnon cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médianede neutropénie sévère (< 500/mm3) ont été de 7 jours), anémie,alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majoréelors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effetsindésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Uneaugmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40 % versus 31 %)et des effets indésirables de grade 4 (34 % versus 23 %) a été observéepour l'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel enmonothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plusfréquemment rapportés (≥ 5 %) dans un essai de phase III chez des patientestraitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec uneanthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de lacapécitabine).

Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone(étude STAMPEDE), les effets indésirables survenant au cours des 6 cycles detraitement par docétaxel et ayant une incidence d’au moins 2% supérieuredans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sontprésentés et gradés selon l’échelle CTCAE.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avecdocétaxel :

Affections du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans lesminutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaienthabitu­ellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemmentrap­portés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, unesensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et unefièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées parune hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voirrubrique 4.4).

Affections du système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite uneréduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par desparesthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type debrûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractériséespar une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaientgénéralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ontété caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalementau niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères)mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemmentas­sociées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans lasemaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels quedes éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption­provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moinsfréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéauxsévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongleset parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et semanifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou unesécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfactionde la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et,moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, uneascite et une prise de poids. L'œdème périphérique débute généralement auniveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poidsde 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et ensévérité (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pourdocétaxel 100 mg/m2 en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies degrade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % despatients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement pardocétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m2. Ces effets ont étéspontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73 %des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt dutraitement était supérieure à 1 000 mg/m2 et le temps médian deréversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).

L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée(dose cumulative médiane : 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu uneprémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulativemédiane : 489,7 mg/m2) ; toutefois, cette manifestation a été rapportéechez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pourdocétaxel 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez lespatientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant dudocétaxel seul (neutropénie G3/4 : 32 % versus 22 %, selon les critèresNCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon laformule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de100 mg/m2 est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients,76 % de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avecsepsis était également augmentée chez les patientes traitées par letrastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par ledocétaxel seul (23 % versus 17 %).

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % despatientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 %des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associéau trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracyclineen traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

aétude GETUG AFU15

Affections du système nerveux

Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sontapparues pendant la période de traitement et ont persisté pendant la périodede suivi chez 84 patientes (11,3 %) dans le bras TAC et chez 15 patientes(2 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian depériode de suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ontpersisté chez 10 patientes (1,3 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes(0,3 %) dans le bras FAC.

Dans l’étude GEICAM 9805, des neuropathies sensitives périphériques quiétaient apparues pendant la période de traitement ont persisté pendant lapériode de suivi chez 10 patientes (1,9 %) dans le bras TAC et chez4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,(temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathiessen­sitives périphériques ont persisté chez 3 patientes (0,6 %) dans le brasTAC et chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5 %) et17 patientes dans le bras FAC (2,3 %) présentaient une insuffisance cardiaqueconges­tive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée cheztoutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, àl’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TACet 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisancecar­diaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC et3 patientes (0,6 %) dans le bras FAC ont développé une insuffisancecar­diaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la période desuivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucunepatiente ne présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC,et 1 patiente dans le bras TAC est décédée à cause d’une cardiomyopathi­edilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez 1 patiente(0,2 %) dans le bras FAC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportéespendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des744 patientes TAC (92,3 %) et chez 645 des 736 patientes FAC (87,6 %).

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivide 8 ans), l’alopécie persistait chez 29 patientes TAC (3,9 %) et chez16 patientes FAC (2,2 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période detraitement ont persisté pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%)dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7 %) dans le bras FAC. Des alopéciesliées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant lapériode de suivi chez 42 patientes (7,9 %) dans le bras TAC et chez30 patientes (5,8 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi(temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécieper­sistait chez 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC, et chez 1 patiente(0,2 %) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744 patientes TAC(27,2 %) et 125 des 736 patientes FAC (17,0 %). L’aménorrhée persistaità la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans)chez 121 des 744 patientes TAC (16,3 %) et 86 patientes FAC (11,7 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des aménorrhées survenant pendant la périodede traitement et persistant pendant la période de suivi, ont perduré chez18 patientes (3,4 %) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0 %) dans lebras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivide 10 ans et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3 %)dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant lapériode de traitement et persistant pendant la période de suivi après la finde la chimiothérapie, a été observé chez 119 patientes TAC sur 744(16,0 %) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1 %). A la fin de la périodede suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdèmepériphérique persistait chez 19 patientes TAC (2,6 %) et 4 patientes FAC(0,5 %).

Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant lapériode de traitement et qui persistaient pendant la période de suivi aprèsla fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11 des 744 patientesTAC (1,5 %) et 1 des 736 patientes FAC (0,1 %). A la fin de la période desuivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdèmeper­sistait chez 6 patientes TAC (0,8 %) et 1 patiente FAC (0,1 %).

Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras TAC(31,7 %) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5 %). A la fin de lapériode de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénieper­sistait chez 29 patientes TAC (3,9 %) et 16 patientes FAC (2,2 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sontdéveloppés pendant la période de traitement, ont persisté pendant lapériode de suivi chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC et chez2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (tempsmédian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0 %) dansle bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique et un œdèmepériphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC. Unlymphœdème étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendantla période de suivi chez 5 patientes (0,9%) dans le bras TAC, et chez2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, unlymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC, etchez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayantpersisté pendant la période de suivi a perduré chez 12 patientes (2,3 %)dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. A la fin de lapériode de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4 %) dans lebras TAC, et chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigüe aété rapportée chez 3 des 744 patientes TAC (0,4 %) et chez 1 des736 patientes FAC (0,1 %). Une patiente TAC (0,1 %) et 1 patiente FAC(0,1 %) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant lapériode de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndromemyélo­dysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 (0,3 %) et1 patiente FAC sur 736 (0,1 %).

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur532 présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2 %). Aucun cas n’aété rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasiquen’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4,des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez despatientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement duprotocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC – EtudeGEICAM.

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcino­megastrique pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennentres­pectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte del'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropéniefébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 %et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et12,9 % des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome nonhodgkinien, ont été rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé enassociation avec d’autres traitements anticancéreux connus pour êtreassociés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et lesyndrome myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les étudescliniques pivotales dans le cancer du sein avec le schéma posologique TAC.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ontété rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont étérapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développédes réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont étéobservés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactionsappa­raissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements,sco­tomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et enassociation avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ceseffets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas delarmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymalavec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculairecystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités pardocétaxel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perteauditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (fréquence non déterminée), parfois d’issue fatale, ontété rapportées chez des patients traités par le docétaxel en associationsavec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou lecyclophosphamide.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, depneumonie/pne­umopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfoisfatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont étérapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colitesischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avecune potentielle issue fatale (fréquence inconnue).

De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à desévènements gastro-intestinaux incluant des entérocolites et des perforationsin­testinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont étérapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés,essen­tiellement chez les patients avec des atteintes hépatiquespré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'unérythème polymorphe et des effets indésirables cutanés sévères telsqu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique(NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont étérapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermiegé­néralement précédées par un lymphœdème périphérique ont étérapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente (fréquenceindé­terminée) ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20 % de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risqued’insuf­fisance rénale aiguë tel qu’une administration concomitante demédicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarementrapportés.

Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgencede réactions cutanées au niveau d’un précédent site d’extravasation dedocétaxel ont été observés au décours d’une administration de docétaxelsur un site différent (fréquence non déterminée).

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigusd'oligurie ou d'hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ontrarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des casd’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à unedéshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralementas­sociées à des troubles gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Descas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement fatals, ont été rapportés(fréquence indéterminée).

Troubles musculosquelet­tiques

Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquenceindé­terminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidoteconnu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patientdoit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitementles fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effetsindésirables pourra être observée. Les principales complications prévisiblesd'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité­périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titrethérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autresmesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : taxanes, code ATC : L01CD02

Données pré-cliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisantl'as­semblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leurdépolyméri­sation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre.La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre deprotofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire desmicrotubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et del'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignéescellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumoraleshumaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont étéeffectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentration­sélevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est parailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignéescellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène demultirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante desmodalités d'administration et les expérimentations ont révélé un largespectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murineou humaine.

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide :traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissementgan­glionnaire (TAX316)

L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientesprésentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et unindice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte.Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1–3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel75 mg/m2 administré une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m2 de doxorubicine suivie par500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras FAC). Lesdeux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, lesautres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premierjour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientesayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, uneneutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçuune prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deuxfois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle,ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie,les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à laprogestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Uneradiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations envigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % despatientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. Lapremière analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date àlaquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyseintermé­diaire a été faite après enregistrement de 400 évènements desurvie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analysefinale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite desuivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perduesde vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principald’ef­ficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaired’ef­ficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de96 mois. Une survie sans maladie significativement plus longue dans le bras TACpar rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39 % versus45 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6 % (p =0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dansle bras TAC par rapport au bras FAC (76 % versus 69 % respectivement), soitune réduction du risque absolu de décès de 7 % (p = 0,002). Comme lebénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahisn’était pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapportbénéfi­ce/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analysefinale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapportbénéfi­ce/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

<em>un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé àune survie sans maladie et une survie globale plus longueque FAC.</em>

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientesatteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire­éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étudemulticentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pourrecevoir soit docétaxel 75 mg/m2 administré une heure après 50 mg/m2 dedoxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (539 patientes dans le brasTAC), soit doxorubicine 50 mg/m2 suivie par 500 mg/m2 de fluorouracile et500 mg/m2 de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientesprésen­taient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avecun haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (tailletumorale > 2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologiqueélevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont étéadministrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autresmédicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jourtoutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a étérecommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes­.L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et desinfections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu uneprophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, aprèsle dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ouRP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant 5 ans. Uneradiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations envigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez57,3 % des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2 % des patientesayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées.L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée aété réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite desuivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moinsqu’elles aient eu un évènement de SSM ou qu’elles aient étéprécédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critèreprincipal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critèresecondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladiesignifi­cativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapportau bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque derechute de 32 % comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68,95% IC (0,49–0,93), p=0,01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5 % comparativement àcelles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95 % IC, (0,65–1,08), p=0,1646).Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives maisétaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était pluslongue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chezles patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0,76,95 % IC (0,46–1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globalen’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de décès de 9 % comparativement àcelles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95 % IC, (0,63–1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4 % dans le brasFAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3 % dans le bras TAC et de 89 % dansle bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC resteinchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dansl’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableauci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientesprésentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse enIntention de Traiter)

<em>un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC estassocié à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.</em>

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientesrelevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées etprésentées ci-dessous :

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide

IC = intervalle de confiance ; RE = récepteurs aux œstrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

aRE/RP-négatif ou Grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec degroupe comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chezdes patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont étéréalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant etchez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques,le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, ledocétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versusdoxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmentele taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délaid'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Troispatients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison derétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ontarrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisan­cescardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, ledocétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C etvinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33 % versus 12 %, p<0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p =0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance dedocétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II(voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réaliséepour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement ducancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçupréalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m2 de docétaxelen monothérapie en perfusion d'une heure, soit 175 mg/m2 de paclitaxel enperfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes lestrois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32 % versus25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'àprogression (24,6 versus 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane(15,3 versus 12,7 mois ; p = 0,03). Plus d'effets indésirables de grade 3/4ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) parrapport au bras paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitéesauparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine(50 mg/m2) associée au docétaxel (75 mg/m2) (bras AT) versus la doxorubicine(60 mg/m2) associée au cyclophosphamide (600 mg/m2) (bras AC). Les deuxtraitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus longdans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95 % :33,4–42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 % : 27,4–36,0) dansle bras AC.

· Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans lebras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3 % (IC 95 % : 52,8–65,9) dansle bras AT versus 46,5 % (IC 95 % : 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT quedans le bras AC, une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), uneneutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis enévidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémiesévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicitécardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %),baisse absolue de FEVG ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisancecar­diaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaireEORTC était comparable et stable pendant le traitement et la périodede suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez despatientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression­tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique. Cent quatre-vingt-six patientes ont été randomisées pourrecevoir du docétaxel (100 mg/m2) avec ou sans trastuzumab ; 60 % despatientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline.Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientesqu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitementadjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pourdéterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC). Pour uneminorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui aété utilisée. Dans cette étude 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 %des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats del'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

«na» indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore étéatteint.

1Analyse de toute la population (en intention de traiter).

2Médiane de survie estimée.

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pourle traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel enperfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deuxfois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir ledocétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l'association­docétaxel/capé­citabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours(asso­ciation) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse globaldans la population ; randomisée (évaluation par l'investigateur) était de41,6 % (association) versus 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le tempsjusqu'à progression était supérieur dans l'association­docétaxel/capé­citabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progressionétait de 186 jours (association) versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sansradiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablementtra­ités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) etla survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel àla dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %)comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques nonmorphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p =0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patientstraités par docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé à ceux traités parles meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, etla durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant uncancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV,avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n'ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclussoit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d'une heureimmédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30–60 minutestoutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m2 enperfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/mL x min)en 30–60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V)25 mg/m2 administrée en 6–10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivi par ducisplatine à 100 mg/m2 administré à J1 du cycle, répété toutes les4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux deréponse sont présentées, pour deux bras de l'étude, dans le tableauci-dessous :

<em>Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour lesfacteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique dutraitement), basé sur la population de patients évaluables.</em>

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le scoreglobal de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômesdu cancer bronchique (LCSS) et les changements de l'indice de performance deKarnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifsprimaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ninon-infériorité en terme d'efficacité, comparée au traitement deréférence VCis.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lorsd'une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de1006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dans lesgroupes de traitements suivants :

· Docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles ;

· Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant 5 semainessuivi d'une semaine de repos pendant 5 cycles ;

· Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone étaitadministrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chezles patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaisonà celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. Ladifférence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'apas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Lescritères d'efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôlesont résumés dans le tableau ci-dessous :

†test log rank stratifié.

<em>Seuil de signification statistique = 0,0175</em>

PSA : antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté unprofil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les troissemaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ceschéma.

En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquemen­tsignificative entre les groupes de traitement.

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

Etude STAMPEDE

L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitementstandard (ADT) chez les patients avec un cancer de la prostate localementavancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatiquehormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée,mul­ticentrique, multi-bras, multistades, avec un design homogène de phaseII/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients masculins ont étérandomisés dans les bras de traitements suivants :

· traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les3 semaines pendant 6 cycles ;

· traitement standard seul.

Le docétaxel était administré en association à la prednisone ou laprednisolone en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour. Parmi les1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont362 ont été randomisés dans le bras docétaxel en association au traitementstandard et 724 ont reçu le traitement standard.

Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, lasurvie globale médiane était significativement plus longue dans le groupetraité avec docétaxel que dans le groupe recevant le traitement standard avecune survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel autraitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62–0.92, p=0.005).

Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de laprostate métastatique dans le bras docétaxel versus bras standard sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou laprednisolone, et du traitement standard chez les patients atteints de cancer dela prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE).

ap calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous lesfacteurs de stratification (à l’exception du centre et du traitement hormonalprévu) et stratifié par phase de l’essai.

bSurvie sans progression : temps entre la randomisation et lacaractérisation biochimique d’une progression (définie par une augmentationdu PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24 semaines et au-dessus de4 ng/mL et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ; progressionlocale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décèslié au cancer de la prostate.

Etude CHAARTED

L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’untraitement antiandrogénique (ADT) ont été évaluées chez des patientsatteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible dans uneétude de phase III multicentrique (CHAARTED). Au total, 790 patients masculinsont été randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :

· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT,administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles ;

· ADT seul.

La survie médiane globale était significativement plus longue dans legroupe traité par docétaxel que dans le groupe traité par ADT seul, avec unemédiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en ajoutant docétaxel àl’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) =0.47–0.80, p=0.0003).

Les résultats d’efficacité du bras docétaxel versus bras contrôle sontrésumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patientsatteints d’un cancer de la prostate métastatique hormone-sensible(CHAARTED).

a Variable du délai d’apparition des évènements : test log-rankstratifié.

Variable du taux de réponse : test exact de Fisher

* p à valeur descriptive

** Réponse du PSA : réponse de l’antigène spécifique de la prostate :PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2 dosage distants d’au moins 4 semaines.

b Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de laprostate = temps depuis la randomisation jusqu’à la progression du PSA ouprogression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastasesosseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugementde l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.

c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à laprogression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastasesosseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugementde l’investigateur).

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pourévaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement del'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de lajonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapiepour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ontreçu soit :

· docétaxel (T) 75 mg/m2 à J1 en association avec cisplatine © 75 mg/m2à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 par jour pendant 5 jours ;

· cisplatine © 100 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 par jourpendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1–16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1–12) pour lebras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression.La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associé àun temps jusqu'à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveurdu bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p =0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de22,7 %. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableausuivant :

*test log rank stratifié

Des analyses en sous-groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la raceethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plusstatistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF sesitue nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveurd'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5 % de l'état desanté global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p =0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive del'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans lebras TCF par rapport au bras CF.

Cancers des voies aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestivessupé­rieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase IIImulticentrique, randomisée, en ouvert (TAX323). Dans cette étude,358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localementavancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1,étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du brasdocétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P)75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continuependant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raisonde 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % deréduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observéeaprès 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de lachimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci uneradiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patientsdu bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ceschéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sousréserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taillebidimen­sionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de lachimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, uneradiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). Laradiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie­conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dosetotale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie­accélérée/hyper­fractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heuresentre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandépour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie­hyperfraction­née.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après laradiothérapie.

Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique parciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, encommençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a étésignificati­vement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p =0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suiviglobal médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longuedans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 moisrespec­tivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p= 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableauci-dessous.

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur dedocétaxel+cis­platine+5-FU

*Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), lalocalisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

Test Logrank.

<em>Test du Chi2</em>

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins dedétérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traitéspar PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation del'état physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestivessupé­rieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de mangeren public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur dubras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS)était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Lescore d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce quimontre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voiesaéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étudede phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude,501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADSet un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'undes deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patientsdont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec unefaible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à unepréservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance s'estintéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d'unepréservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du brasdocétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse àJ1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineused'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F)1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cyclesétaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous lespatients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoirune chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Lespatients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 enperfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile(F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cyclesétaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous lespatients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoirune chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRTà l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5)était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heurepour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'unéquipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy parjour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70–72Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait êtreenvisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du brasdocétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale(SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significative­mentplus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxelque dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivemen­t),avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risquerelatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95 % (95 % IC) = 0,54–0,90)et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP),critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risquede progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane(35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistiqueétait atteinte avec un RR = 0,71 ; 95 % IC 0,56–0,90 ; log-rank test, p =0,004. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableauci-dessous.

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine +5-fluorouracile.

*test du log-rank non ajusté.

** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisonsmul­tiples.

test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples.

NA Non atteint

L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation desoumettre les résultats des études avec docétaxel dans les sous-populationspé­diatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petitescellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voiesaéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés typeII et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information surl’utilisation dans les populations pédiatriques).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chezdes patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2,dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de ladose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. Laphase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxeldu compartiment périphérique.

Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusiond'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/mL, avec uneaire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/mL. Les valeurs moyennes de la clairancetotale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivemen­tégales à 21 L/h/m2 et 113 L. Les variations interindividuelles de laclairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie àplus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez troissujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine etles fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochromeP-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécalecorrespondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée.Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée aucours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (unmétabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faiblesquantités de produit inchangé.

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèleétaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I.Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonctionde l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des tauxd'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines(≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de27 % (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentantune rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnéedisponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de ladoxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de ladoxorubicine).

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effetde la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) nid'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolitesig­nificatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celleobservée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatineadmi­nistré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celuiobservé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur leprofil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexaméthasone

L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administréavec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'aété observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau etd'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans letest du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai demutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène duproduit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique dudocétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans lesétudes chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer lafertilité chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Povidone

Polysorbate 80

Ethanol anhydre

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane nedoivent pas être utilisés pour la préparation et l’administration de lasolution de perfusion.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts :

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée (0.74 mg/mL) dans lessolutions pour perfusion recommandées (50 mg/mL (5 %) solution glucosée et9 mg/mL (0.9 %) solution de chlorure de sodium) a été démontrée pendant8 heures à 25°C dans des conditions normales de lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle sertid'une capsule en aluminium avec un disque en polypropylène.

Les flacons sont conditionnés avec ou sans plastique protecteur.

Taille des boîtes :

1 flacon unidose x 1 mL

1 flacon unidose x 4 mL

1 flacon unidose x 7 mL

1 flacon unidose x 8 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

DOCETAXEL ARROW est un agent antinéoplasique et comme tous les autrescomposés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prisespendant la manipulation et la préparation de la solution de DOCETAXEL ARROW.L'utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané par la préparation à diluer de DOCETAXEL ARROW oula solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avecde l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse par la préparation àdiluer ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement àgrande eau la muqueuse contaminée.

Préparation de la solution pour perfusion

Plusieurs flacons de DOCETAXEL ARROW 20 mg/mL solution à diluer pourperfusion peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à unpatient.

En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façonaseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volumecorrespondant de solution contenant 20 mg/mL de docétaxel, à partir du nombreapproprié de flacons. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxelnéces­sitera 7 mL de DOCETAXEL ARROW 20 mg/mL solution à diluer pourperfusion.

Pour des doses inférieures à 192 mg de docétaxel, injecter le volumenécessaire de DOCETAXEL ARROW 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion dansune poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solutionglucosée à 5 % (50 mg/mL) soit une solution de chlorure de sodium à 0.9 %(9 mg/mL). Si une dose supérieure à 192 mg de docétaxel est nécessaire,utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'uneconcentration en docétaxel de 0.74 mg/mL ne soit pas dépassée.

Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution diluée doit être utilisée dans les 8 heures et doit êtreadministrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à températureambiante et dans des conditions normales de lumière.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, cemédicament doit être contrôlé de façon visuelle avant son utilisation,toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit êtredétruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytotoxiques

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 579 372 6 3 : 1 mL en flacon (verre type I).

· 34009 579 373 2 4 : 4 mL en flacon (verre type I).

· 34009 579 374 9 2 : 7 mL en flacon (verre type I).

· 34009 550 466 9 1 : 8 mL en flacon (verre type I).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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