DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Docétaxel....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Flacon de 20 mg/2 ml

Un flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel.

Flacon de 80 mg/8 ml

Un flacon de 8 ml contient 80 mg de docétaxel.

Flacon de 160 mg/16 ml

Un flacon de 16 ml contient 160 mg de docétaxel.

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 182 mg d’éthanol.

Flacon de 20 mg/2 ml

Ce produit contient 364 mg d'éthanol anhydre dans chaque flacon de 2 ml deconcentré, ce qui équivaut à 182 mg / ml (23% v / v).Flacon de80 mg/8 ml

Ce produit contient 1455 mg d'éthanol anhydre dans chaque flacon de 8 mlde concentré, ce qui équivaut à 182 mg / ml (23% v / v).Flacon de160 mg/16 ml

Ce produit contient 2911 mg d'éthanol anhydre dans chaque flacon de 16 mlde concentré, ce qui équivaut à 182 mg / ml (23% v / v).Pour la listecomplète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Une solution qui est limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion enassociation à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans letraitement adjuvant du

o cancer du sein opérable, chez des patientes présentant un envahissementgan­glionnaire.

o cancer du sein opérable, chez des patientes ne présentant pasd’envahissement ganglionnaire.

Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patienteséligibles à une chimiothérapie selon les critères internationale­mentétablis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voirrubrique 5.1).

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationà la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localementavancé ou métastatique chez les patientes n’ayant pas reçu dechimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion enmonothérapie est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’uncancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’unechimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline ou un agentalkylant.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationau trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatiqueavec surexpression tumorale de HER2 chez les patientes non prétraitées parchimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationà la capécitabine est indiqué dans le traitement des patientes atteintes decancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’unechimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiquédans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules localementavancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationau cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petitescellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patientsn’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationà la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancerde la prostate métastatique résistant à la castration.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationavec un traitement anti-androgénique (ADT), avec ou sans prednisone ouprednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer de la prostatemétas­tatique hormono-sensible.

Cancer gastrique

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationau cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement del’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de lajonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapi­eantérieure pour leur maladie métastatique.

Cancer de la tête et du cou (voies aéro-digestives supérieures)

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en associationau cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans traitement d’inductiondu carcinome épidermoïde, localement avancé, des voies aéro-digestivessupé­rieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion s’administrepar voie intraveineuse uniquement.

L’utilisation du docétaxel doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être administréuni­quement sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation deschimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et desvoies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, uneprémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que ladexaméthasone à la dose de 16 mg par jour (par exemple 8 mg 2 fois parjour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel(voir rubrique 4.4).

Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration,compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, laprémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendammentde l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, laprémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour atténuer le risque detoxicité hématologique.

Le docétaxel est administré en perfusion d’1 heure toutes les troissemaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant unenvahissement ganglionnaire et sans envahissement ganglionnaire, la posologierecom­mandée du docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les3 semaines pendant 6 cycles (protocole TAC) (voir « Ajustement posologiquependant le traitement »).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localementavancé ou métastatique, la dose recommandée du docétaxel en monothérapieest de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 estadministré en association à la doxorubicine (50 mg/m2).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée du docétaxel est de100 mg/m2 toutes les 3 semaines, le trastuzumab étant administré toutes lessemaines. Dans l’étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a étéeffectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les curessuivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin dela perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait étébien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration du trastuzumab,voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxelest de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines, associées à la capécitabine à ladose de 1250 mg/m2, 2 fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent unrepas) pendant 2 semaines, suivie d'une période sans traitement d’unesemaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surfacecorporelle, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites celluleset n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandéessont de 75 mg/m2 de docétaxel, suivi immédiatement par 75 mg/m2 decisplatine en 30 à 60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base desels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel enmonothérapie.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou laprednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg, 2 fois parjour (voir rubrique 5.1).

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les3 semaines pendant 6 cycles. La prednisone ou la prednisolone orale estadministrée en continu, à raison de 5 mg, 2 fois par jour.

Adénocarcinome gastrique

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de1 heure suivie le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatineà la posologie de 75 mg/m2 (les deux à J1 uniquement). Immédiatement aprèsla fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur24 heures pendant 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de750 mg/m2/j.

Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients doiventrecevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratationadéquate pour l’administration du cisplatine Une prophylaxie par G-CSF devraêtre utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir «ajustement posologique pendant le traitement »).

Cancer de la tête et du cou (voies aéro-digestives supérieures)

Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques etune hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Uneprophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicitéhémato­logique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX 323) :

· Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localementavancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologierecom­mandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure, suivi decisplatine à la posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure à J1, suivi de5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/j en perfusion continue sur5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités parradiothérapie.

Chimiothérapie d'induction suivie de chimio-radiothérapie (TAX324) :

· Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinomeépider­moïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS ;non techniquement résécable, à faible probabilité de curabilitéchi­rurgicale avec préservation d'organe), la posologie recommandée dedocétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivide cisplatine à la posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1 000 mg/m2/j en perfusion continue de J1à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles.Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités parchimio-radiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel doit être administré lorsque le nombre des polynucléaires­neutrophiles est ³1 500/mm3. Chez les patients ayant présenté pendant letraitement par le docétaxel une neutropénie fébrile ou un nombre depolynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d’une semaine ou desréactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphériquesévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2et/ou de 75 mg/m2 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à la dose de60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G CSF devrait être envisagée chez lespatientes recevant un traitement adjuvant par docétaxel, doxorubicine etcyclophosphamide (protocole TAC) pour le cancer du sein. Les patientesprésentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique­devraient voir leur dose de docétaxel réduite à 60 mg/m2 lors de tous lescycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentantune stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m2 enassociation au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lorsde la cure précédente était < 25 000/mm3, ou présentant une neutropéniefébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxeldoit être réduite à 65 mg/m2 lors des cycles suivants. Pour l'ajustementpo­sologique du cisplatine, se reporter au Résumé des Caractéristiques duProduit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir le Résumé desCaractéristiques du Produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité degrade 2 qui persiste jusqu'à l'administration suivante dedocétaxel/ca­pécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au grade0–1, puis reprendre le traitement à 100% de la posologie initiale.

· Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité degrade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de grade 3, quel que soit le stadedu cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au grade 0–1,puis reprendre le traitement à la dose de 55 mg/m2 de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité degrade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

En association avec le trastuzumab

Pour l’ajustement posologique du trastuzumab : voir le Résumé desCaractéristiques du Produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie fébrile, de neutropénie prolongée oud’infection neutropénique survient malgré l'utilisation de G-CSF, laposologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Si des épisodes de neutropénie compliquée surviennent ultérieurement, laposologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2. En cas dethrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de75 à 60 mg/m2. Les administrations suivantes de docétaxel ne devrontreprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles redevient>1 500/mm3 et le nombre de plaquettes >100 000/mm3. Si ces toxicitéshéma­tologiques persistent, le traitement devra être arrêté (voirrubrique 4.4).

En cas de toxicité, les ajustements posologiques chez des patients recevantdu docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU)sont les suivants :

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, seréférer aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants.

Dans les études pivotales SCCHN les patients ayant présenté uneneutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropéniefébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (exemple : du 6e au 15e jour)était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque :

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chezles patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 foisla LSN, ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN,est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant unebilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des ASAT et ALAT supérieures à3,5 fois la LSN, associées à des phosphatases alcalines supérieures à6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et ledocétaxel ne doit pas être administré, sauf s'il est strictementindiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude clinique pivotale a exclu lespatients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) supérieur à1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines supérieures à2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine supérieur à 1 fois la LSN. Enconséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut êtrerecommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il eststrictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Docétaxel Hospira dans le traitement ducarcinome nasopharyngé chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 18 ansn’ont pas encore été établies.

Il n’est pas judicieux d’utiliser Docétaxel Hospira dans la populationpédi­atrique dans les indications du cancer du sein, du cancer bronchique non àpetites cellules, du cancer de la prostate, du carcinome gastrique et du cancerde la tête et du cou, à l’exception des carcinomes du nasopharynx de typesII et III moins différenciés.

Personnes âgées

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précautiond’u­tilisation particulière n’est à prendre chez lespersonnes âgées.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75%la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (sereporter au Résumé des Caractéristiques du Produit).

Pour les instructions, sur la préparation et l’administration du produit,voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unnombre de neutrophiles inférieur à 1 500 cellules/mm3.

· Docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère, étant donné l’absence de donnéesdisponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités enassociation avec le docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, uneprémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone à la dose de16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, encommençant la veille de la perfusion de docétaxel, sauf contre-indication,peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et lasévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate,la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec ledocétaxel. Le nadir des polynucléaires neutrophiles a été observé enmédiane 7 jours après le traitement, mais cet intervalle peut être pluscourt chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formulesanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel.Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre deneutrophiles n'est pas remonté à un niveau ≥1500/mm3 (voirrubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendantune cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des curessuivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voirrubrique 4.2).

Chez les patients traités par le docétaxel en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF enprophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et desinfections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devrontrecevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue deneutropénies compliquées (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ouinfection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devrontfaire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par le docétaxel en association avec ladoxorubicine et le cyclophosphamide (protocole TAC), une neutropénie fébrileet/ou une infection neutropénique ont été observées à des taux plus faibleslorsque les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G CSF. Uneprophylaxie primaire par G CSF doit être envisagée chez les patientes recevantun traitement adjuvant par le protocole TAC pour le cancer du sein afin deréduire le risque de neutropénie compliquée (neutropénie fébrile,neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients traitésselon le protocole TAC devront faire l’objet d’une surveillance attentive(voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions gastro-intestinales

La prudence est recommandée chez les patients atteints de neutropénie,par­ticulièrement à risque de développer des complicationsgastro-intestinales. Bien que la majorité des cas se soient produits au coursdu premier ou du second cycle du traitement contenant du docétaxel enprotocole, une entérocolite peut survenir à tout moment et entraîner la mortdès le premier jour de survenue. Les patients doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pour détecter les manifestations précoces de toxicitégastro-intestinale grave (voir rubriques 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque deréactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et laseconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans lesminutes qui suivent le début d'une perfusion de docétaxel ; pour cette raison,le matériel médical approprié doit être disponible pour traiterl'hypo­tension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme lesbouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées ne justifient pasl'interruption du traitement.

En revanche, les réactions sévères, telles qu'une hypotension sévère, unbronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiatdu docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel nedoit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactionsd'hy­persensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé uneréaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développerune réaction d’hypersensibilité au docétaxel, y compris une réactiond’hyper­sensibilité plus sévère. Ces patients doivent être étroitementsur­veillés lors de l’instauration d’un traitement par docétaxel.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mainset plantes des pieds), accompagnés d'œdème et suivis de desquamation ontété observés. Des symptômes sévères, tels que des éruptions suivies dedesquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive dutraitement par le docétaxel, étaient rapportés (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS) tels que le Syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la Nécrolyse Epidermique Toxique (NET) et la PustuloseExan­thématique Aiguë Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec letraitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés.Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent,l'in­terruption du docétaxel doit être considérée.

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère, telle quepleurésie, péricardite et ascite, devront être particulièremen­tsurveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, depneumonie/pne­umopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle diffuse,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolutionfatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radique ont étérapportés chez des patients traités de manière concomitante parradiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il estconseillé de mettre en place une surveillance étroite du patient,d’effectuer rapidement des investigations et de débuter un traitementappro­prié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxeljusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précoce aux soinsde support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Lebénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapieet présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à1,5 fois la LSN, associés à des taux sériques de phosphatases alcalinessupérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effetsindésirables sévères tels que décès toxiques (incluant septicémies ethémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales), neutropéniefébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, estaugmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patientsayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2, et unbilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début du traitement etavant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou desALAT et ASAT supérieures à 3,5 fois la LSN associées à des phosphatasesal­calines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peutêtre recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s'ilest strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec lecisplatine et le 5-fluorouracile, l’étude clinique pivotale a exclu lespatients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) supérieur à1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines supérieures à2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine supérieur à 1 fois la LSN. Enconséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut êtrerecommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s’il eststrictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités parle docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère traités par le docétaxel.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient duMacrogol 300 qui peut augmenter le risque de néphrotoxicité chez lesinsuffisants rénaux.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose uneréduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant dudocétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après unechimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine).Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voirrubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel enassociation avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluationcardiaque avant traitement.

La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (parexemple, tous les 3 mois) pour permettre d'identifier les patientessuscep­tibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus dedétails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (parfois d’issue fatale) ont été rapportées chez despatients traités par le docétaxel en association avec des traitements tels quela doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voirrubrique 4.8).

Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitement pardocétaxel est recommandée.

Affections oculaires

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez despatients traités par docétaxel.

Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser unexamen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic d’OMC, letraitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement approprié devraêtre initié (voir rubrique 4.8).

Second cancer primitif

Des seconds cancers primitifs ont été rapportées lorsque le docétaxelétait prescrit avec des traitements anticancéreux connus pour être associésà des second cancers primitifs. Les second cancers primitifs (y compris laleucémie myéloϊde aiguë, le syndrome myélodysplasique et le lymphome nonhodgkinien) peuvent survenir plusieurs mois ou années après le traitement pardocétaxel. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi afin de décelerun second cancer primitif (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après lepremier ou le deuxième cycle (voir rubrique 4.8). Les patients à risque desyndrome de lyse tumorale (par exemple avec insuffisance rénale,hyperu­ricémie, tumeur volumineuse, progression rapide) doivent êtreétroitement surveillés. La correction de la déshydratation et le traitementdes taux élevés d'acide urique sont recommandés avant le début dutraitement.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises par les hommes et les femmespendant le traitement et chez les hommes au moins 6 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,néfa­zodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole)de­vrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant ducancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (uneneutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection),l'u­tilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées(voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleur et sensibilité abdominale précoces,fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestation­sprécoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évaluéset traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance­cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chezles patientes traitées par le protocole TAC pour un cancer du sein présentantun envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC étaitplus élevé la première année après le traitement (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la surviesans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risqu­epositif du protocole TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahisn'a pas été complètement démontré par l'analyse finale (voirrubrique 5.1).

Population âgée

Précautions d’utilisation dans le traitement adjuvant du cancerdu sein

Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxelen association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes deplus de 70 ans.

Précautions d’utilisation dans le cancer de la prostate résistant à lacastration

Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327) sur les 333 patientstraités avec le docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaientâgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.Chez les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines, l'incidencedes altérations des ongles attribuées au médicament était supérieure, d'aumoins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, à celle observée chezles sujets plus jeunes. L'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie etœdème périphérique attribués au médicament était supérieure, d'au moins10% chez les patients de 75 ans et plus, à celle observée chez les sujets demoins de 65 ans.

Précautions d’emploi dans le cancer de la prostate métastatiquehormono-sensible

Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormono-sensible(STAMPEDE), sur les 545 patients traités par docétaxel toutes les3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient âgés de75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactiond'hyper­sensibilité, de neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, dedyspnée et d’altérations des ongles chez les patients ≥ 65 ans que chezles patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquence n'aatteint 10% de différence par rapport au bras de contrôle. Chez les patientsâgés de 75 ans ou plus, les cas de neutropénie, d’anémie, de diarrhée,de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures ont étérapportés avec une plus grande incidence (au moins 10% supérieure).

Précautions d'emploi dans le cancer de l'adénocarcinome gastrique

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patientsen phase III et 79 patients en phase II) traités par le docétaxel enassociation avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaientâgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez lespersonnes âgées comparée aux patients plus jeunes. L'incidence des effetsindésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites,in­fections, était supérieure, d'au moins 10% chez les patients âgés de65 ans ou plus, à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les personnes âgées traitées avec le protocole TCF feront l'objet d'unesurveillance attentive.

Informations sur les excipients

Flacon de 20 mg/2 ml

Chaque flacon de 2 ml de concentré contient 364 mg d'éthanol anhydre(voir rubrique 2), ce qui équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml devin.Flacon de 80 mg/8 ml

Chaque flacon de 8 ml de concentré contient 1455 mg d'éthanol anhydre(voir section 2), ce qui équivaut à moins de 37 ml de bière ou 15 ml devin.Flacon de 160 mg/16 ml

Chaque flacon de 16 ml de concentré contient 2911 mg d'éthanol anhydre(voir rubrique 2), ce qui équivaut à moins de 73 ml de bière ou 30 ml devin.Un exemple d'exposition à l'éthanol basé sur la dose quotidienne uniquemaximale (voir rubrique 4.2) est le suivant:

• L'administration de 18 ml de Docetaxel Hospira 10 mg / ml solution àdiluer pour perfusion à un adulte pesant 70 kg entraînerait une exposition à46,8 mg / kg d'éthanol, ce qui pourrait entraîner une augmentation del'alcoolémie de 7,8 mg / 100 ml.

À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml debière, le taux d'alcoolémie est probablement d'environ 50 mg / 100 ml.

Co-administration avec des médicaments contenant par ex. le propylèneglycol ou l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire deseffets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont la capacitémétabolique est faible ou immature.

Il est peu probable que la quantité d'éthanol contenue dans ce médicamentait un effet chez les adultes et les adolescents, et ses effets chez les enfantsne seront probablement pas perceptibles. Il peut avoir certains effets, tels quela somnolence, chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

La teneur en éthanol de ce médicament doit être soigneusement prise encompte dans les groupes de patients suivants qui peuvent présenter un risqueplus élevé d'effets indésirables liés à l'éthanol:

• Femmes enceintes ou allaitantes

• Patients atteints d’une maladie du foie

• Patients épileptiques

• Les patients souffrant d'alcoolisme.

Prendre en considération les effets possibles sur le système nerveuxcentral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effetsd’autres médicaments.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut êtremodifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent,ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) lecytochrome P450–3A tels que la ciclosporine, le kétoconazole etl'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané parle docétaxel et l'un de ces médicaments du fait de la possibilitéd'in­teractions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effetsindési­rables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’uneréduction de son métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’uninhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole,cla­rithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,té­lithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillancecli­nique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peutêtre appropriée pendant le traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4(voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients,la coadministration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur duCYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance du docétaxelde 49%.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a étéétudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Ledocétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connuepour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de laprednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bienque les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et des médicamentsad­ministrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, lesinteractions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, commel'érythro­mycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propafénone, laphénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium,n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Ladexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel auxprotéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison dela digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur coadministration. Des donnéeslimitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre ledocétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance ducarboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observéesprécé­demment pour le carboplatine en monothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose d’aucune information sur l’utilisation du docétaxel chezla femme enceinte. Le docétaxel s’est révélé à la fois embryotoxique etfœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat (voirrubrique 5.3). Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peutentraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte.Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être utilisé durant la grossesse,sauf indication contraire.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toutegrossesse et informer immédiatement leur médecin traitant si une grossessesurvenait.

Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le laitmaternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effetsindési­rables chez le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté durant letraitement par le docétaxel.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant letraitement.

Dans des études non cliniques, le docétaxel a des effets génotoxiques etpeut altérer la fertilité masculine (voir section 5.3).

Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par le docétaxel dene pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après letraitement et de se renseigner sur la conservation du sperme avant letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Les effets secondaires du produit peuvent altérer l’aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Parconséquent, les patients doivent être informés de l’impact potentiel deseffets indésirables de ce médicament sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines, ainsi que de ne pas conduire ni utiliserde machines s’ils présentent ces effets indésirables pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façonpossible ou probable à l’administration du docétaxel ont été rapportéesauprès de :

· 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et 75 mg/m2de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lecisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec letrastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lacapécitabine.

· 332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importantset reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 etGEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et lecyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés autraitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients enphase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquementim­portants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés autraitement sont présentés ci-dessous).

· 545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en associationavec la prednisone ou de la prednisolone et un ADT.

Ces effets indésirables ont été décrits en utilisant les critèrescommuns de toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3–4 = G3/4 ; grade 4 = G4)ainsi que les termes COSTART et MedRA. Les fréquences sont définies comme :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés lors de l'utilisationdu docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (qui était réversible etnon cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médianede neutropénie sévère (<500/mm3) étaient de 7 jours), anémie,alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. Lasévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors del'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab sont présentés les effetsindésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Uneaugmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs 31%) et deseffets indésirables de grade 4 (34% vs 23%) a été observée pourl'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel enmonothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plusfréquemment rapportés (≥5%) dans une étude de phase III chez des patientestraitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec uneanthracycline sont présentés (voir le résumé des caractéristiques duproduit de la capécitabine).

Pour l’association avec l'ADT et avec la prednisone ou la prednisolone(étude STAMPEDE), les effets indésirables survenant au cours des 6 cycles detraitement par docétaxel et ayant une incidence d’au moins 2% supérieuredans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle, sontprésentés, et gradés selon l’échelle de classement CTCAE.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec ledocétaxel :

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans lesminutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaienthabitu­ellement légères à modérées. Les symptômes le plus fréquemmentrap­portés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, unesensation de constriction thoracique, des douleurs dorsales, une dyspnée et unefièvre ou des frissons. Des réactions sévères étaient caractérisées parune hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voirrubrique 4.4).

Affections du système nerveux :

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite uneréduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriel­slégers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, desdysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Lesmanifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par unefaiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaientgénéralement considérées comme légères à modérées. Les réactionsétaient caractérisées par un rash avec des éruptions localiséesprin­cipalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromesmains-pieds sévères), mais également au niveau des bras, du visage ou duthorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sontgénéralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel.

Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation,con­duisant rarement à l'interruption provisoire ou définitive du traitementpar le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypoou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et uneonycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et semanifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou unesécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfactionde la veine. La rétention hydrique peut se traduire par un œdèmepériphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchementpé­ricardique, une ascite et une prise de poids. L'œdème périphériquedébute généralement au niveau des membres inférieurs et peut segénéraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydriqueest cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pourdocétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour ledocétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies degrade 3/4.

Fréquence indéterminée : leucopénie

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patientsayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement pardocétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m2. Ces effets ont étéspontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73%des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt dutraitement était supérieure à 1 000 mg/m2 et le temps médian deréversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).L'ap­parition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dosecumulative médiane : 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu uneprémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulativemédiane : 489,7 mg/m2) ; toutefois, cette manifestation a été rapportéechez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du poumon non àpetites cellules pour docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pourdocétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du poumon non àpetites cellules pour docétaxel 75 mg/m² en association avec lecisplatine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pourdocétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour ledocétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab:

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% despatientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0%des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associéau trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline entraitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez lespatientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant dudocétaxel seul (neutropénie G3/4 : 32% vs 22%, selon les critères NCI-CTC).Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque, selon la formulesanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m2 estconnu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade4. L'incidence des neutropénies fébriles/neutro­pénies avec sepsis étaitégalement augmentée chez les patientes traitées par Herceptin en associationau docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23%vs 17%).

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer du sein pourdocétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Liste tabulée des effets indésirables au cours du cancer de la prostatemétas­tatique résistant à la castration pour docétaxel 75 mg/m² enassociation avec la prednisone ou la prednisolone

Liste tabulée des effets indésirables dans le cancer de la prostatelocalement avancé à haut risque ou le cancer de la prostate métastatiquehormono-sensible pour docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone oula prednisolone et à un ADT (étude STAMPEDE)

aétude GETUG AFU15

Liste tabulée des effets indésirables du traitement adjuvant par docétaxel75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : donnéesgroupées au cours du cancer du sein chez les patientes atteintes d’un cancerdu sein à ganglions positifs (TAX 316) et négatifs (GEICAM 9805) :

Description de certains effets indésirables du traitement adjuvant pardocetaxel à raison de 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et lecyclophosphamide chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à ganglionspositifs (TAX 316) et négatif (GEICAM 9805)

Affections du système nerveux

Dans l’étude TAX316, des neuropathies sensitives périphériques sontapparues pendant la période de traitement et ont persisté pendant la périodede suivi chez 84 patientes (11,3%) dans le bras TAC et chez 15 patientes (2%)dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de périodede suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ont persistéchez 10 patientes (1,3%) dans le bras TAC et chez 2 patientes (0,3%) dans lebras FAC. Dans l’étude GEICAM 9805, des neuropathies sensitivespérip­hériques qui étaient apparues pendant la période de traitement ontpersisté pendant la période de suivi chez 10 patientes (1,9%) dans le brasTAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période desuivi (temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), desneuropathies sensitives périphériques ont persisté chez 3 patientes (0,6%)dans le bras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX316, 26 patientes (3,5%) dans le bras TAC et17 patientes (2,3%) dans le bras FAC présentaient une insuffisance cardiaqueconges­tive. Une ICC a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de30 jours après la période de traitement, à l’exception d’une seulepatiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dansle bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et3 patientes (0,6%) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaquecongestive pendant la période de suivi. A la fin de la période de suivi(temps médian réel de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucunepatiente ne présentait d’ICC dans le bras TAC, et 1 patiente dans le brasTAC est décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée. Une ICC apersisté chez une 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportéespendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des744 patientes TAC (92,3%) et chez 645 des 736 patientes FAC (87,6%).

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivide 8 ans), l’alopécie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez16 patientes FAC (2,2%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période detraitement ont persisté pendant la période de suivi chez 49 patientes (9,2%)dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%) dans le bras FAC. Des alopéciesliées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant lapériode de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez30 patientes (5,8%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (tempsmédian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), l’alopécie persistaitchez 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%) dans lebras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX316, des aménorrhées survenant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744 patientes TAC (27,2%)et 125 des 736 patientes FAC (17,0%). L’aménorrhée persistait à la fin dela période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans) chez121 des 744 patientes TAC (16,3%) et 86 patientes FAC (11,7%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des aménorrhées survenant pendant la périodede traitement et persistant pendant la période de suivi ont perduré chez18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0%) dans le brasFAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de10 ans et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3%) dansle bras TAC, et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX316, un œdème périphérique survenant pendant lapériode de traitement et persistant pendant la période de suivi après la finde la chimiothérapie, a été observé chez 119 patientes TAC sur 744 (16,0%)et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1%). A la fin de la période de suivi(temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdème périphériqueper­sistait chez 19 patientes TAC (2,6%) et 4 patientes FAC (0,5%).

Dans l’étude TAX316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendant lapériode de traitement et qui persistaient pendant la période de suivi aprèsla fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11 des 744 patientesTAC (1,5%) et 1 des 736 patientes FAC (0,1%). A la fin de la période desuivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un lymphœdèmeper­sistait chez 6 patientes TAC (0,8%) et 1 patiente FAC (0,1%).

Dans l’étude TAX316, une asthénie débutant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, a été rapportée chez 236 des 744 patientes du bras TAC(31,7%) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5%). A la fin de lapériode de suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans),l’asthénie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et 16 patientes FAC(2,2%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sontdéveloppés pendant la période de traitement, ont persisté pendant lapériode de suivi chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC et chez 2 patientes(0,4%) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian depériode de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dans le bras TACn’avait développé d’œdème périphérique et un œdème périphériqueavait persisté chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC. Un lymphœdème étantapparu pendant la période de traitement a persisté pendant la période desuivi chez 5 patientes (0,9%) dans le bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%)dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, un lymphœdème avaitpersisté chez 4 patientes (0,8%) dans le bras TAC, et chez 1 patiente (0,2%)dans le bras FAC. Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitementet ayant persisté pendant la période de suivi a perduré chez 12 patientes(2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC. A la finde la période de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4%) dansle bras TAC, et chez 2 patientes (0,4%) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aiguë aété rapportée chez 3 des 744 patientes TAC (0,4%) et chez 1 des736 patientes FAC (0,1%). Une patiente dans le bras TAC (0,1%) et 1 patientedans le bras FAC (0,1%) sont décédées suite à une leucémie myéloïdeaiguë pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Unsyndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes dans le TAC sur744 (0,3%) et 1 patiente dans le bras FAC sur 736 (0,1%).

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur532 présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’aété rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasiquen’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l'incidence des neutropénies de grade 4,des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques a diminué chezles patients recevant une prophylaxie primaire du G-CSF après son instaurationdans le bras TAC – étude GEICAM.

Complications neutropéniques chez les patients recevant un protocole TACavec ou sans prophylaxie primaire G-CSF (GEICAM 9805)

Tableau récapitulatif des effets indésirables de l’adénocarcino­megastrique liés au docétaxel à 75mg/m2 en association avec le cisplatine et le5 fluorouracile

Description de certains effets indésirables du cancer de l'adénocarcino­megastrique liés au docétaxel 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le5 fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennentres­pectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte del'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropéniefébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% despatients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

Liste tabulée des effets indésirables au cours des cancers de la tête etdu cou pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le5-fluorouracile

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothé­rapie(TAX 324)

Autres effets indésirables observés après la commercialisation :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes) :

Des tumeurs malignes secondaires de deuxième stade (fréquenceindé­terminée), y compris un lymphome non hodgkinien, ont été reportés avecle docétaxel, en association avec d'autres traitements anticancéreux connuspour être liés à des tumeurs malignes secondaires. Des cas de leucémiemyéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés(fréquence peu fréquente) dans le cadre d'études cliniques pivots portant surle cancer du sein avec le protocole TAC.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ontété rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Affections du système immunitaire :

Quelques cas de chocs anaphylactiques, parfois d’évolution fatale, ontété rapportés.

Des réactions d’hypersensibilité (fréquence indéterminée) ont étérapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développédes réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.

Affections du système nerveux :

De rares cas de convulsion ou de perte de conscience transitoire ont étéobservés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactionsappa­raissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires :

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements,sco­tomes), se produisant typiquement au cours de la perfusion du médicament eten association avec des réactions d'hypersensibilité, ont été rapportés.Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas delarmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal aveclarmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculairecystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités pardocétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perteauditive ont été rapportés.

Affections cardiaques :

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (fréquence indéterminée), parfois d’issue fatale, ont étérapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec destraitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou lecyclophosphamide.

Affections vasculaires :

Des événements thromboemboliques veineux ont été rarement rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë, et des cas depneumonie/pne­umopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle diffuse,de pneumopathie, de fibrose et d’insuffisance respiratoire (d’évolutionparfois fatale) ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathieradique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie­concomitante.

Affections gastro-intestinales :

Des rares cas d’entérocolite, y compris de colites, de colite ischémiqueet d’entérocolite neutropénique, ont été rapportés avec une issuepotentie­llement mortelle (fréquence indéterminée).

De rares cas de déshydratation ont été signalés à la suite àd’événements gastro-intestinaux, de type entérocolites et perforationsgastro-intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont étérapportés.

Affections hépatobiliaires :

De très rares cas d'hépatites, parfois fatales, ont été rapportés,essen­tiellement chez les patients avec des atteintes hépatiquespré­existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des Cas de lupus érythémateux cutané, d’éruptions bulleuses tels qu'unérythème polymorphe, et des effets indésirables cutanés sévères telsqu’un Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une Nécrolyse Epidermique Toxique(NET) et une Pustulose Exanthématique Généralisée Aiguë (PEGA) ont étérapportés avec le docétaxel. Des modifications de type sclérodermieha­bituellement précédées d’un lymphœdème périphérique ont étérapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente (fréquenceindé­terminée) ont été rapportés.

Affections du rein et des voies urinaires :

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés (dans environ 20% deces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguëtels qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou destroubles gastro-intestinaux).

Troubles généraux et conditions au site d’administration :

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarementrapportés.

Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgencede réactions cutanées au niveau d’un précédent site d’extravasation dedocétaxel ont été observés au décours d’une administration de docétaxelsur un site différent (fréquence indéterminée).

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigusd'oligurie ou d'hypotension. La déshydratation et l’œdème pulmonaire ontrarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des casd'hyponatrémie ont été rapportés, principalement associés à unedéshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement enassociation avec des troubles gastro-intestinaux et en particulier avec unediarrhée. Un syndrome de lyse tumorale, potentiellement mortel, a étérapporté (fréquence indéterminée).

Trouble musculo-squelettique

Une myosite a été rapportée avec le docétaxel (fréquenceindé­terminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidoteconnu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patientdoit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitementses fonctions vitales. En cas de surdosage, une majoration des effetsindésirables pourra être observée. Les principales complications prévisiblesd'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité­périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titrethérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autresmesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Taxanes, code ATC : L01CD02.

Mécanisme d’action ; le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agiten favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibantleur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubulinelibre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre deprotofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire desmicrotubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et del'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignéescellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumoraleshumaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont étéeffectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentration­sélevées et y persiste pendant une durée prolongée.

Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas surtoutes les lignées cellulaires, surexprimant la glycoprotéine-p codée par legène de multirésistance.

In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalitésd'ad­ministration et les expérimentations ont révélé un large spectreantitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ouhumaine.

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide :traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissementgan­glionnaire (TAX 316):

L'utilisation du docétaxel en traitement adjuvant chez des patientesprésentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et unindice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte.Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1–3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit du docétaxel75 mg/m2 administré 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 decyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m2 de doxorubicine suivie par500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras FAC). Lesdeux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, lesautres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premierjour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientesayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, uneneutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçuune prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deuxfois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5e jour de chaque cycle, ouéquivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, lespatientes présentant des récepteurs positifs aux œstrogènes et/ou à laprogestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Uneradiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations envigueur dans les centres participants et a été administrée à 69% despatientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC. Deux analysesinter­médiaires et une analyse finale ont été réalisées. La premièreanalyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle lamoitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire aété faite après enregistrement de 400 événements de survie sans maladie,ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a étéréalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à10 ans (sauf apparition d’événements de SSM ou patientes perdues du vue).La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et lasurvie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de96 mois. Une survie sans maladie significativement plus longue dans le bras TACpar rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus45% respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). Lasurvie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TACpar rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction durisque absolu de décès de 7% (p = 0,002).

Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglionsenvahis n’était pas statistiquement significatif en termes de SSM et de SG,le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec aumoins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré àl’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapportbénéfi­ce/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

<em>Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé àune survie sans maladie et une survie globale plus longueque FAC.</em>

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805):

L’utilisation du docétaxel dans le traitement adjuvant des patientesatteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire­éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étudemulticentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pourrecevoir soit du docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m²de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le brasTAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientesprésen­taient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avecun haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (tailletumorale >2 cm et/ou RE et RP négatif et/ou un grade histologique élevé(grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont étéadministrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autresmédicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jourtoutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a étérecommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes­.L’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles, et desinfections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu uneprophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, aprèsle dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ouRP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant au plus 5 ans.Une radiothérapie adjuvante a été administrée, selon les recommandations envigueur dans les différents centres investigateurs, à 57,3% des patientesayant reçu le protocole TAC et à 51,2% des patientes ayant reçu leprotocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées.L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée aété réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite desuivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moinsqu’elles aient eu un événement de SSM ou qu’elles aient étéprécédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critèreprincipal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critèresecondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladiesignifi­cativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a étédémontrée. Les patientes traitées par TAC ont eu 32% de réduction del’incidence de rechute comparée à celle observée chez les patientestraitées par FAC (risque relatif=0,68, IC 95% (0,49–0,93), p=0,01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5% comparativement àcelles traitées par FAC (risque relatif=0,84, IC 95% (0,65–1,08), p=0,1646).Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives maisétaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était pluslongue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chezles patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (risque relatif=0,76,IC 95% (0,46–1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globalen’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de décès de 9% comparativement à cellestraitées par FAC (risque relatif=0,91, IC 95% (0,63–1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le brasFAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans lebras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC resteinchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dansl’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableauci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientesprésentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse enIntention de Traiter):

<em>un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC estassocié à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.</em>

Des analyses exploratoires en sous-groupe de la survie sans maladie despatientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de StGallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réaliséeset présentées ci-dessous :

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide

IC = intervalle de confiance ;

RE = récepteurs aux œstrogènes ; RP = récepteurs à la progestérone

a RE/RP-négatif ou Grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avecle groupe de traitement comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chezdes patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont étéréalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant etchez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques,le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, ledocétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versusdoxorubicine 14 mois, p=0,38) ou le temps jusqu’à progression (docétaxel27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p=0,54), le docétaxel augmentele taux de réponse (52% versus 37%, p=0,01) et réduit le délai d'obtention dela réponse (12 semaines versus 23 semaines, p=0,007).

Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison derétention hydrique, tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêtéle traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaquescon­gestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, ledocétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et devinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% versus 12%,p<0,0001), le temps jusqu’à progression (19 semaines versus 11 semaines,p=0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p=0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance dudocétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II(voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réaliséepour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement ducancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçupréalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de449 patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg/m2 de docétaxelen monothérapie en perfusion de 1 heure soit 175 mg/m2 de paclitaxel enperfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes lestrois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global : 32% versus 25%,p=0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'à progression(24,6 ver­sus 15,6 semaines ; p<0,01) et la survie médiane (15,3 versus12,7 mo­is ; p = 0,03). Davantage d'effets indésirables de grade 3/4 ont étéobservés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au braspaclitaxel (23,0%).

Docétaxel en association avec la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitéesauparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine(50 mg/m2) associée au docétaxel (75 mg/m2), (bras AT), versus ladoxorubicine (60 mg/m2) associée au cyclophosphamide (600 mg/m2), (bras AC).Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les troissemaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus longdans le bras AT que dans le bras AC, p=0,0138. Le temps médian était de37,3 semaines (IC 95% : 33,4 – 42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines(IC 95% : 27,4 – 36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse global (ORR) était significativement plus élevédans le bras AT que dans le bras AC, p=0,009. L’ORR était de 59,3% (IC 95% :52,8 – 65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC 95% : 39,8 – 53,2) dans lebras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé, plus fréquemment dans le bras ATque dans le bras AC : une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), uneneutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), unediarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur(2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemmentdans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) etune plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisancecar­diaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de la FEVG >20%(13,1% versus 6,1%), baisse absolue de la FEVG >30% (6,2% versus 1,1%). Desdécès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (parinsuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 parchoc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les deux bras, la qualité de vie, évaluée à l'aide du questionnaireEORTC, était comparable et stable pendant le traitement et la périodede suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez despatientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression­tumorale de HER2, non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique. 186 patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel(100 mg/m­2) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçuantérieurement une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Ledocétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu'ellesaient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Danscette étude pivot, la principale méthode utilisée pour déterminer lapositivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité depatientes, c'est la Fluorescence In-Situ Hybridation (FISH) qui a étéutilisée. Dans cette étude, 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% despatientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive.

Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableausuivant :

TTP=temps jusqu’à progression ; “ne” indique qu’il n’a pas puêtre estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

1Ensemble d’analyse complet (en intention de traiter)

2 Survie médiane estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phaseIII, justifient l'emploi du docétaxel en association avec la capécitabine pourle traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline.

Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant2 semaines, suivis d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patientsont été randomisés pour recevoir du docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieuredans le bras avec l'association docétaxel-capécitabine (p=0,0126). La surviemédiane était de 442 jours (docétaxel + capécitabine) versus 352 jours(docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée(éva­luation par l'investigateur) était de 41,6% (docétaxel + capécitabine)versus 29,7% (docétaxel seul) ; p=0,0058. Le temps jusqu'à progression étaitsupérieur dans l'association docétaxel-capécitabine (p<0,0001). Le tempsmédian jusqu'à progression était de 186 jours (docétaxel + capécitabine)versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer du poumon non à petites cellules

Patients traités par une chimiothérapie antérieure avec ou sansradiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablementtra­ités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) etla survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel àla dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%)comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16%).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p<0,01), d'analgésiques nonmorphiniques (p<0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p=0,06) etde radiothérapie (p<0,01) était moindre chez les patients traités par ledocétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé à ceux traités par les meilleurstrai­tements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, etla durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant uncancer bronchique non à petites cellules, non résécable, de stade IIIB ou IV,avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n'ayant pas reçude chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dansle bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure immédiatement suiviepar du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30–60 minutes toutes les 3 semaines(TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure enassociation au carboplatine (Cb), AUC 6 mg/ml.min, en 30 à 60 minutes toutesles 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m2 administrée en6–10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivie par du cisplatine à 100 mg/m2administré à J1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, le temps médian jusqu’à progression et les tauxde réponse pour les deux bras sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs destratification (stade de la maladie et zone géographique du traitement), basésur la population de patients évaluables.

Les critères secondaires incluent la modification de la douleur, le scoreglobal de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômesdu cancer du poumon (LCSS) et les changements de l'indice de performance deKarnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les critèresprimaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ninon-infériorité, en termes d'efficacité, comparée au traitement deréférence VCis.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La tolérance et l'efficacité du docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lorsd'une étude de phase III randomisée multicentrique (TAX 327). Un total de1006 patients avec un score de Karnofsky >60 ont été randomisés dans lesgroupes de traitement suivants :

· Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant les5 premières d’un cycle de 6 semaines.

· Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone étaitadministrée en continu à la dose de 5 mg, 2 fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chezles patients ayant reçu du docétaxel toutes les 3 semaines comparées àcelle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. Ladifférence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'apas été statistiquement significative comparée au bras contrôle.

Les critères d'efficacité pour les bras docétaxel comparés au brascontrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous.

† Test log-rank stratifié

<em>Seuil de signification statistique = 0,0175</em>

PSA : Antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire du docétaxel a présenté unprofil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les3 semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ceschéma.

En termes de qualité de vie globale, il n'y a pas de différencesta­tistiquement significative entre les groupes de traitement.

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

Etude STAMPEDE

L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitementstandard (ADT) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localementavancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatiquehormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée,mul­ticentrique, multi-bras, multi-stades (MAMS), avec un design homogène dephase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients de sexe masculinont été randomisés dans les bras de traitements suivants :

· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les3 semaines pendant 6 cycles.

· Traitement standard seul.

Le docétaxel était administré en association avec de la prednisone ou dela prednisolone en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.

Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladiemétasta­tique, dont 362 ont été randomisés dans le bras docétaxel enassociation au traitement standard et 724 ont reçu le traitement standard.

Chez ces patients atteints de cancer de la prostate métastatique, la survieglobale médiane était significativement plus longue dans le groupe traitéavec docétaxel que dans le groupe recevant le traitement standard, avec unesurvie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel autraitement standard (HR = 0,76, IC à 95 % = 0,62–0,92, p = 0,005).

Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de cancer de laprostate métastatique dans le bras docétaxel versus le bras contrôle sontrésumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou laprednisolone et du traitement standard chez des patients atteints d'un cancer dela prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)

ap valeur calculée selon la probabilité du test de ratio et ajustée pourtous les facteurs de stratification (à l’exception du centre et du traitementhormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai.

bMédiane de Survie sans progression : temps écoulé entre la randomisationet la caractérisation biochimique d’une progression (définie par uneaugmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24 semaines etau-dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ;progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; événement squelettique oudécès lié au cancer de la prostate.

Étude CHAARTED

L'efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’untraitement anti-androgénique (ADT) ont été évaluées chez des patientsatteints d’un cancer de la prostate métastique hormono-sensible dans uneétude de phase III multicentrique randomisée (CHAARTED). Au total,790 patients de sexe masculin ont été randomisés dans les 2 groupes detraitements ci-dessous :

· ADT + docétaxel 75 mg/m² administré au début du traitement par l'ADT,administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

· ADT seul.

La survie médiane globale était significativement plus longue dans legroupe traité par docétaxel que dans le groupe traité par ADT seul, avec unemédiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en ajoutant docétaxel àl’ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, intervalle de confiance (IC) à 95% =0,47–0,80, p = 0,0003).

Les résultats d'efficacité du bras docétaxel versus le bras contrôle sontrésumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel et de l'ADT dans le traitement des patientsatteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible(CHAARTED)

aVariable du délai d’apparition des événements : test de log-rankstratifié.

Variable du taux de réponse : test exact de Fisher.

*Valeur p à des fins descriptives.

Réponse du PSA : réponse de l’antigène spécifique de laprostate : PSA < 0,2 ng/ml mesuré sur 2 dosages distants d’au moins4 semaines d’intervalle.

bDélai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de laprostate = temps depuis la randomisation jusqu’à la progression du PSA ouprogression clinique (c’est à dire croissance symptomatique de métastasesosseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours), ou détérioration clinique liée au cancer selon l’avis del’investigateur), quelle que soit celle survenant en premier.

cDélai de progression clinique = temps depuis la randomisation jusqu’à laprogression clinique (c’est à dire croissance symptomatique de métastasesosseuses ; progression selon les critères RECIST; ou détérioration cliniqueliée au cancer selon l’avis de l’investigateur).

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pourévaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement del'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de lajonction œsogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapiepour leur maladie métastatique.

Au total, 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ontreçu soit du docétaxel (T) 75 mg/m2 à J 1 en association avec du cisplatine© 75 mg/m2 à J 1 et du 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 par jour pendant5 jours, soit du cisplatine © 100 mg/m2 à J 1 et du 5-fluorouracile (F)1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1–16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1–12) pour lebras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression.La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à untemps jusqu'à progression significativement plus long (p=0,0004) en faveur dubras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p=0,0201)en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Lesrésultats d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement de patients atteintsd’adé­nocarcinome gastrique

*Test log-rank stratifié

Des analyses en sous-groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la raceétaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plusstatistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF sesitue nettement entre le 18e et le 30e mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveurd'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état desanté global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ-C30)(p=0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive del'indice de performance de Karnofsky (p=0,0088) étaient plus longs dans le brasTCF par rapport au bras CF.

Cancers de la tête et du cou (voies aéro-digestives supérieures)

· Chimiothérapie d'induction suivie d’une radiothérapie (TAX 323) :

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestivessupé­rieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase IIImulticentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude,358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localementavancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, ontété randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du brasdocétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P)75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/j en perfusion continuependant 5 jours. Ces schémas étaient administrés toutes les 3 semaines àraison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥25% deréduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observéeaprès 2 cycles.

Les patients, dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de lachimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci uneradiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patientsdu bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de5 fluorouracile (F) de 1000 mg/m2/j pendant 5 jours. Ces schémas étaientadministrés toutes les trois semaines à raison de 4 cycles sous réservequ’une réponse au moins mineure (≥25% de réduction de la taillebidimen­sionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients, dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de lachimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci uneradiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT).Laradi­othérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie­conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dosetotale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie­accélérée/hyper­fractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heuresentre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandépour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie­hyperfraction­née.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après laradiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxiean­tibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant10 jours, en commençant le 5e jour de chaque cycle, ou équivalent.

La survie sans progression (PFS), critère principal de cette étude, a étésignificati­vement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p=0,0042(médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi globalmédian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longuedans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 moisrespec­tivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%,p=0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableauci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patientsprésentant un carcinome épidermoïde localement avancé et inopérable desVADS (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine+ 5-FU.

*modèle de Cox (ajustement sur la localisation de la tumeur primitive, lestade clinique T et N et le Performance Status [échelle OMS])

test log rank

<em>test du Chi2</em>

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le bras TPF ont manifesté significativement moinsde détérioration de leur état de santé général comparés à ceux traitéspar le bras PF (p=0,01, en utilisant l’échelle EORTC QLQ-C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation del'état physique PSS-HN, spécifique des cancers des VADS et mesurantl'inte­lligibilité de la voix, la capacité de manger en public et às'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF parrapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l'état général(échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapportau bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deuxbras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie d’une chimio-radiothérapie(TAX 324)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction despatients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voiesaérodigestives (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase IIImulticentrique, randomisée, en ouvert (TAX 324). Dans cette étude,501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADSet un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'undes deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patientsdont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec unefaible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients pour lesquelsétait visée une préservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et dela tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie ; lesuccès d'une préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Lespatients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusionintra­veineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusionintra­veineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile(F) 1000 mg/m2/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cyclesétaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous lespatients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoirune chimio-radiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Lespatients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 enperfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile(F) 1000 mg/m2/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cyclesétaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous lespatients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoirune chimio-radiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRTà l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5)était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heurepour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'unéquipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy parjour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale de70–72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvaitêtre envisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du brasdocétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale(SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significative­mentplus longue (test du log-rank, p=0,0058) dans le bras contenant le docétaxelque dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivemen­t),avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risquerelatif [RR]=0,70, intervalle de confiance à 95% [95% IC]=0,54–0,90) et unsuivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critèred'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque deprogression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane(35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistiqueétait atteinte avec un RR=0,71 ; 95% IC : 0,56–0,90 ; log-rank test,p=0,004. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableauci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patientsprésentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (analyse enintention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l’association­docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

*test log-rank non-ajusté

test log-rank non-ajusté pour les comparaisons multiples

test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples

NA : non atteint

L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation desoumettre les résultats des études avec docétaxel dans les sous-populationspé­diatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petitescellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voiesaéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés typeII et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information surl’utilisation dans les populations pédiatriques).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chezdes patients cancéreux après administration d’une dose de 20 à 115 mg/m2dans des études de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de ladose et correspond à un modèle pharmacocinétique à trois compartiments avecdes demi-vies de 4 minutes, 36 minutes et 11,1 heures pour les phases α, βet γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortierelativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Après administration d’une dose de 100 mg/m2 sous forme d’une perfusiond’une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 μg/ml, avecune aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.μg/ml.

Les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale et du volume dedistribution à l’état d’équilibre étaient respectivement égales à21 l/h/m2 et 113 l, respectivement. Les variations interindividuelles de laclairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plusde 95% aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au 14C a été menée chez troissujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urineet les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochromeP450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécalecorrespondait respectivement à environ 6% et 75% de la radioactivité­administrée.

Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée aucours des premières 48 heures sous forme d’un métabolite inactif principalet de 3 métabolites inactifs secondaires et de très faibles quantités demédicament inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de577 patients recevant du docétaxel. Les paramètres pharmacocinéti­quesestimés à l’aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient étédéduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques dudocétaxel n’ont pas varié en fonction de l’âge ni du sexe du patient.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) dont les données de chimie clinique suggèrentune insuffisance hépatique légère à modérée (taux d’ALAT et/ou d’ASAT>1,5 fois la LSN associé à un taux de phosphatases alcalines >2,5 foisla LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (voirrubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n’était pas modifiée chez les sujetsprésentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucunedonnée disponible sur les sujets présentant une rétention hydriquesévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de ladoxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de ladoxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de ladoxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leurcoadminis­tration.

Capécitabine

Une étude de Phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur lesparamètres pharmacocinétiques du docétaxel et réciproquement n’adémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel (Cmax et AUC) et aucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétiquedu 5'-DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celleobservée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatineadmi­nistré peu après une perfusion de docétaxel est similaire à celuiobservé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence surles paramètres pharmacocinétiques de chacun des médicaments.

Prednisone et dexaméthasone

L’effet de la prednisone sur les paramètres pharmacocinétiques dudocétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone aété étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’aété observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau etd’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans letest du micronoyau in vivo chez la souris. Néanmoins, ni le test Ames, nil’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’a mis en évidence un effetmutagène du produit. Ces résultats concordent avec l’activitéphar­macologique du docétaxel.

Les effets indésirables observés sur les testicules dans les études detoxicité sur les rongeurs suggèrent que le docétaxel pourrait altérer lafertilité masculine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique, éthanol anhydre, macrogol 300, polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après dilution :

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5%, lastabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 4 heuresà une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusiondoit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2ºC et 8ºC, sauf si la dilutiona été réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml, 8 ml ou 16 ml en flacon (verre incolore de Type I avec ou sans filmprotecteur ONCO-TAIN®) avec bouchon en élastomère chlorobutyle, capsule enaluminium avec flip-off en plastique.

Taille des conditionnements : 1 × 2 ml, 1 × 8 ml ou 1 × 16 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est un agentantinéopla­sique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques,il doit être manipulé et préparé avec précaution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Recommandations relatives à la manipulation sans danger et àl’élimination des agents antinéoplasiques :

Préparation

Les directives locales relatives à la préparation et à la manipulationsans danger doivent être suivies.

La préparation des solutions injectables d’agents cytotoxiques doit êtreconfiée à un personnel spécialisé et entraîné à manipuler sans danger detelles préparations. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler decytotoxiques.

L’ensemble du personnel manipulant des cytotoxiques doit être parfaitementprotégé par le port d’un équipement de protection personnelle appropriécomprenant gants de protection jetables, protections oculaires, masque facial etblouse à longues manches. La préparation et la manipulation des solutions doits’effectuer dans des locaux conçus à cet effet.

Contamination

En cas de contact cutané, il convient de rincer immédiatement etsoigneusement la surface concernée à l'eau et au savon en prenant soin de nepas irriter la peau. Une crème protectrice peut être utilisée pour atténuerla sensation de brûlure transitoire de la peau. En cas de contact avec lesyeux, il convient d’irriguer à grande eau ou avec du chlorure de sodium à0,9%. Consulter un médecin.

En cas de fuite de médicament, le personnel formé portant un équipement deprotection personnelle approprié devra éliminer le maximum de solution àl’aide d’un kit spécifique aux produits cytotoxiques ou autres produitsabsorbants appropriés. La zone contaminée devra être rincée à grande eau.Tout le matériel de nettoyage contaminé devra être détruit selon lesinstructions ci-dessous.

Élimination

Tout matériel contaminé (y compris aiguilles, contenants, produitsabsorbants, solutions inutilisées, etc.) doit être placé dans un sac dedéchets imperméable réservé à cet usage, scellé et étiqueté ou dans unrécipient rigide approprié, et incinéré conformément aux procédureslocales de destruction des déchets dangereux.

Instructions pour la préparation

Voir rubrique 6.3.

Inspecter visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides,exemptes de particules visibles doivent être utilisées.

Doit être dilué avant utilisation.

La mise en contact de DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pourperfusion avec un équipement ou des dispositifs plastifiés au PVC utiliséspour la préparation de solutions pour perfusion n’est pas recommandée. Afinde minimiser l’exposition des patients au plastifiant DEHP (di-2-éthylhexylphta­late), qui peut être libéré par les poches ou tubulures pour perfusion enPVC, DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit êtreconservé dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des poches de plastique(poly­propylène, polyoléfine) et administré à l’aide de systèmes deperfusion en polyéthylène.

Injecter la quantité de volume nécessaire dans une poche ou un flacon pourperfusion de 250 ml contenant :

· du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)

Ou

· du glucose à 50 mg/ml (5%).

Si une dose supérieure à 200 mg de docétaxel est nécessaire, utiliserune quantité plus importante de solvant de manière à ne pas dépasser uneconcentration de 0,74 mg/ml de docétaxel.

Compatibilité : Il n’est pas recommandé de mélanger le docétaxel avecd’autres médicaments.

Administration : Pour toute instruction concernant l’administration dumédicament, voir rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 119 1 7 : 2 ml en flacon (verre incolore type I), boîtede 1

· 34009 577 121 6 7 : 8 ml en flacon (verre incolore type I), boîtede 1

· 34009 577 122 2 8 : 16 ml en flacon (verre incolore type I), boîtede 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescriptionré­servée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecinscompétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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