DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable /pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Docétaxel....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg

pour 1 ml.

Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.

Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel.

Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 1 ml de solution à diluer contient 0,5 ml d’éthanolanhydre (0,395 g).

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 2 ml d’éthanolanhydre (1,58 g).

Chaque flacon de 8 ml de solution à diluer contient 4 ml d’éthanolanhydre (3,16 g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution huileuselimpide jaune à jaune marron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Le docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide estindiqué dans le traitement adjuvant du :

· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissementgan­glionnaire ;

· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pasd’envahissement ganglionnaire.

Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patienteséligibles à une chimiothérapie selon les critères internationale­mentétablis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voirrubrique 5.1).

Le docétaxel en association à la doxorubicine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez lespatientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure danscette affection.

Le docétaxel est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientesatteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échecd'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agentalkylant.

Le docétaxel en association au trastuzumab est indiqué dans le traitementdu cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez lespatientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique.

Le docétaxel en association à la capécitabine est indiqué dans letraitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échecd’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'unechimiothérapie antérieure.

Le docétaxel en association au cisplatine est indiqué dans le traitement ducancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé oumétastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapi­eantérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

Le docétaxel en association à la prednisone ou à la prednisolone estindiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant àla castration.

Le docétaxel en association à un traitement antiandrogénique (ADT), avecou sans prednisone ou prednisolone, est indiqué dans le traitement du cancer dela prostate métastatique hormono-sensible.

Cancer gastrique

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile estindiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, ycompris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients nonprétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile estindiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdeslo­calement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialiséesdans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administrésous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses (voir rubrique 6.6).

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et desvoies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, uneprémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que ladexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois parjour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel(voir rubrique 4.4).

Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration,compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, laprémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible, indépendemmentde l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, laprémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. rubrique 4.4).

Une prophylaxie par G‑CSF peut être utilisée pour diminuer le risque detoxicité hématologique.

Le docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes lestrois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sansenvahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles(protocole TAC) (voir aussi Ajustement posologique pendant le traitement).

Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localementavancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel enmonothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la doserecommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de100 mg/m² toutes les 3 semaines, le trastuzumab étant administré toutes lessemaines. Dans l’étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a étéeffectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les curessuivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin dela perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait étébien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab,voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxelest de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1 250 mg/m² decapécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas)pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine.Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle,voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites celluleset n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandéessont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² decisplatine en 30‑60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base desels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel enmonothérapie.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone oula prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux foispar jour (voir rubrique 5.1).

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les3 semaines pendant 6 cycles. La prednisone ou la prednisolone orale estadministrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en une perfusion de1 heure suivie le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatineà la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion decisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5‑fluorouracile àla posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les3 semaines. Une prémédication par des anti-émétiques et une hydratationadéquate préalable à l’administration de cisplatine devront êtreréalisées. Une prophylaxie par G‑CSF devrait être utilisée pour diminuerle risque de toxicité hématologique (voir aussi Ajustement posologique pendantle traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques etune hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Uneprophylaxie par G‑CSF peut être utilisée pour diminuer le risque detoxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localementavancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologierecom­mandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi decisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivide 5‑fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continuesur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités parradiothérapie.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothé­rapie(TAX 324)

Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinomeépider­moïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS)(non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicaleou préservation d’organe), la posologie recommandée de docétaxel est de75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine àla posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de5‑fluorouracile 1 000 mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ceschéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après lachimiothérapie, les patients doivent être traités parchimioradi­othérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5‑fluorouracile, seréférer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre deneutrophiles est inférieur à 1 500/mm³. Chez les patients ayant présenté,pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre depolynucléaires neutrophiles < 500/mm³ pendant plus d’une semaine, desréactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphériquesévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m²et/ou de 75 à 60 mg/m². Si le patient continue à avoir des réactions à60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G‑CSF doit être considérée chez lespatientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) entraitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant uneneutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir uneréduction de dose de docétaxel à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs(voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite degrade 3 ou 4, la dose de docétaxel doit être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m²en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquetteslors de la cure précédente était < 25 000/mm³, ou présentant uneneutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dosede docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pourl’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé descaractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé descaractéristiques du produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité deGrade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante dedocétaxel/ca­pécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade0‑1, puis continuer à 100 % des posologies initiales.

· Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité deGrade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stadedu cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0‑1,puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité deGrade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé descaractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique) survient malgré l’utilisation de G‑CSF, la posologie dedocétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Si d’autres épisodes deneutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra êtreréduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologiede docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administration­ssuivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires­neutrophiles est > 1 500/mm³ et le nombre de plaquettes est >100 000/mm³. Si ces toxicités hématologiques persistent, le traitement devraêtre arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant dudocétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (5‑FU)sont les suivantes :

Pour les ajustements posologiques du 5‑fluorouracile et du cisplatine, seréférer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapi­ed’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropéniecom­pliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ouinfection), une prophylaxie par G‑CSF (ex : du 6eme au 15eme jour) étaitrecommandée pour les cycles suivants.

Populations particulières

Patients avec insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à100 mg/m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandéechez les patients ayant un taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieur à1,5 fois la LSN ainsi qu’un taux de phosphatases alcalines supérieur à2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez lespatients ayant une bilirubinémie > LSN et/ou dont le taux des ASAT et ALAT3,5 fois supérieures à la LSN ainsi qu’un taux de phosphatases alcalinessupérieur à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut êtrerecommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il eststrictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec lecisplatine et le 5‑fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSNassocié à un taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un tauxde bilirubine > 1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dosene peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré saufsi il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur lesinsuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans lesautres indications.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le carcinomenasop­haryngé chez les enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ansn’ont pas encore été établies.

Il n’y a pas d’utilisation justifiée du docétaxel dans la populationpédi­atrique dans l’indication cancer du sein, cancer du poumon non à petitescellules, cancer de la prostate, cancer gastrique et cancer des voiesaéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés typeII et III peu différenciés.

Sujets âgés

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précautionpar­ticulière n'est à prendre chez le sujet âgé. En association avec lacapécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale decapécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumédes caractéristiques du produit de la capécitabine).

Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit,voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombreinitial de neutrophiles est <1500/mm3.

En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas êtreadministré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf.rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associéesau docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, uneprémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours encommençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication,peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et lasévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate,la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures,3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec ledocétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitementmais cet intervalle peut être plus court chez les patients lourdementpré­traités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit êtreexercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par ledocétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’estpas remonté à un niveau ≥ 1 500/mm³ (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500/mm³ durant 7 jours ou plus)pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors descures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voirrubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatineet le 5‑fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G‑CSF enprophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et desinfections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devrontrecevoir du G‑CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue deneutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infectionneutro­pénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront fairel’objet d’une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec la doxorubicineet le cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infectionne­utropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçuune prophylaxie primaire par G‑CSF. Une prophylaxie primaire par G‑CSF doitêtre considérée chez des patientes recevant le protocole TAC en traitementadjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complicationsne­utropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infectionneutro­pénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent êtreétroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Une précaution est recommandée pour les patients présentant uneneutropénie, particulièrement à risque de développer des complicationsgastro-intestinales. Bien que la majorité des cas ait eu lieu durant le premierou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites­peuvent se développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premierjour de la survenue. Les patients doivent être étroitement surveillés enraison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinalegrave (cf. rubriques 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).

Les patients doivent être étroitement surveillés en raison du risque deréactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et laseconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans lesminutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison,le matériel médical approprié doit être disponible pour traiterl’hypo­tension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme lesbouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifientpas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, tellesune hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé,imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitementsym­ptomatique. Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patientsayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patientsayant précédemment développé une réaction d’hypersensibilité aupaclitaxel sont susceptibles de développer une réaction d’hypersensibi­litéau docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères.Ces patients doivent être surveillés étroitement lors de l’initiationd’un traitement par le docétaxel.

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes desmains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamationont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies dedesquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive dutraitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome deStevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET), et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avecle traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés.Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent,l’in­terruption du docétaxel doit être considérée.

Les patients présentant une rétention liquidienne sévère tellequ’épanchement pleural, épanchement péricardique et ascite devront êtreparticulière­ment surveillés.

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, depneumonie/pne­umopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolutionfatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont étérapportés chez des patients traités de manière concomitante parradiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il estconseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuerra­pidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandéd’in­terrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissementd’un diagnostic. Le recours précoce aux soins de support peut contribuer àl’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise dudocétaxel doit être soigneusement évalué.

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m² en monothérapieet présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalinessupérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effetsindésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies ethémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropéniefébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté.En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients dont lebilan de la fonction hépatique (BFH) révèle des taux élevés d’enzymeshépatiques est de 75 mg/m² et un BFH doit être fait en début de traitementet avant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie > LSN et/ou un taux de ALAT etASAT 3,5 fois supérieur à la LSN avec un taux de phosphatases alcalinessupérieur à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut êtrerecommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il eststrictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec lecisplatine et le 5‑fluorouracile, l’étude pivot a exclu les patientsprésentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSNassocié à un taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un tauxde bilirubine > 1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dosene peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administrésauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur lesinsuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans lesautres indications.

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère traités par docétaxel.

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose uneréduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patients recevant dudocétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après unechimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine).Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voirrubrique 4.8).

Quand les patients sont susceptibles d’être traités par le docétaxel enassociation avec le trastuzumab, ils doivent bénéficier d’une évaluationcardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendantle traitement (p. ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier lespatients susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plusde détails, voir le résumé des caractéristiques du produit detrastuzumab.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (parfois d’issue fatale) ont été rapportées chez despatients traités par le docétaxel en association avec des traitements tels quela doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir rubrique4.8). Une évaluation cardiaque préalable à la mise en œuvre du traitementpar docétaxel est recommandée.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez despatients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de lavision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas dediagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et untraitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Des cancers secondaires ont été rapportés lors de l’association dedocétaxel avec des traitements anticancéreux connus pour être associés àdes cancers secondaires. Les cancers secondaires (incluant leucémie myéloïdeaiguë, syndrome myélodysplasique et lymphome non hodgkinien) pourraientsurvenir plusieurs mois ou années après un traitement comprenant ledocétaxel. Les patients doivent être surveillés pour les cancers secondaires(voir rubrique 4.8).

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après lepremier ou le second cycle (voir rubrique 4.8). Les patients à risque desyndrome de lyse tumorale (par exemple présentant une fonction rénalealtérée, une hyperuricémie, une tumeur volumineuse, une progression rapide)doivent être étroitement surveillés. La correction de la déshydratation etle traitement des taux d’acide urique élevés sont recommandés avantl’initiation du traitement.

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes etles femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir,néfa­zodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole)de­vrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (uneneutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection),l’u­tilisation de G‑CSF et une réduction de dose devraient être envisagées(voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces,fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestation­sprécoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent êtreévalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance­cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chezles patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant unenvahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC étaitplus élevé la première année après le traitement (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la surviesans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risqu­epositif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pasété complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1).

Précautions pour l’utilisation en traitement adjuvant dans le cancerdu sein

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation dudocétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez despatientes de plus de 70 ans.

Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostate résistantà la castration

Dans une étude dans le cancer de la prostate (TAX 327), sur les333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patientsétaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, letaux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament étaitsupérieur d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus parrapport au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdèmepériphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10 %chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux taux observés chez lessujets de moins de 65 ans.

Précautions pour l’utilisation dans le cancer de la prostatehormone-sensible

Dans une étude menée dans le cancer de la prostate hormonosensible(STAM­PEDE), sur les 545 patients traités par docétaxel toutes les3 semaines, 296 étaient âgés de 65 ans ou plus, et 48 étaient âgés de75 ans ou plus. Dans le bras docétaxel, on a rapporté plus de réactionsd’hy­persensibilité, de neutropénie, d’anémie, de rétention hydrique, dedyspnée, et de modifications des ongles chez les patients ≥ 65 ans que chezles patients de moins de 65 ans. Aucune de ces augmentations de fréquencen’a atteint 10 % de différence par rapport au bras contrôle. Chez lespatients âgés de 75 ans ou plus, les cas de neutropénie, d’anémie, dediarrhée, de dyspnée ou d’infection des voies aériennes supérieures ontété rapportés avec une plus grande incidence (au moins 10 % supérieure) quechez les patients plus jeunes.

Précautions pour l’utilisation dans l’adénocarcinome gastrique

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patientsen phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5‑fluorouracile, 74 patients étaient âgés de65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidencedes effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgéscomparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirablessu­ivants (quel que soit le grade), léthargie, stomatites, infectionsneu­tropéniques, était supérieure d’au moins 10 % chez les patients âgésde 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plusjeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’unesurveillance attentive.

Flacon de 1 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d.jusqu’à 395 mg par flacon, ce qui équivaut à 10 ml de bière ou 4 mlde vin.

Flacon de 4 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d.jusqu’à 1580 mg par flacon, ce qui équivaut à 40 ml de bière ou 16 mlde vin.

Flacon de 8 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d.jusqu’à 3160 mg par flacon, ce qui équivaut à 80 ml de bière ou 33 mlde vin.

Dangereux en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants etles groupes à haut risque tels que les patients insuffisants hépatiques ou lesépileptiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effetsdes autres médicaments.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut êtremodifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibentou sont métabolisés par (pouvant ainsi l’inhiber de manière compétitive)le cytochrome P450‑3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole etl'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané parle docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilitéd’in­teractions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effetsindési­rables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’uneréduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteurpuissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromyci­ne,indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine etvoriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite estjustifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée(voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients,la coadministration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur duCYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxelde 49 %.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a étéétudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Ledocétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connuepour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de laprednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 95 %). Bienque les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicamentsad­ministrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, lesinteractions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, commel'érythro­mycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, laphénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium,n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Ladexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel auxprotéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison dela digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et ducyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des donnéeslimitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre ledocétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance ducarboplatine était supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observéesprécé­demment pour le carboplatine en monothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du docétaxel chez la femmeenceinte. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez lelapin et le rat, et a réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autresmédicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtauxquand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel nedoit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairementindiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomberenceinte et informer immédiatement le médecin si cela arrivait.

Le docétaxel est une substance lipophile mais on ne sait pas si ledocétaxel est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, étant donnéles risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devraêtre arrêté durant le traitement par le docétaxel.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant letraitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effetsgénotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel deprocréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseilléde se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. La quantité d’alcool contenue dans cemédicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la capacité àconduire ou utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent,les patients doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantitéd’alcool et des effets secondaires du médicament sur l’aptitude à conduireou utiliser des machines, et doivent être conseillés de ne pas conduire ouutiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façonpossible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportéeschez :

· 1 312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec lecisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec letrastuzumab.

· 255 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec lacapécitabine.

· 332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importantset liés au traitement sont présentés).

· 1 276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec ladoxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquementim­portants et liés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients enphase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en associationavec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (les effets indésirablescli­niquement importants et liés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le5‑fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et liés autraitement sont présentés ci-dessous).

· 545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association àla prednisone ou la prednisolone et un ADT.

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs deToxicité du NCI (grade 3 = G3 ; grade 3‑4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi queles termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors del’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversibleet non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la duréemédiane de neutropénie sévère [< 500/mm³] ont été de 7 jours),anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lorsde l’association avec d’autres agents chimiothérape­utiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effetsindésirables (tous grades) rapportés chez au moins 10 % des patients. Uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %)et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs. 23 %) a été observée pourl’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel enmonothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plusfréquemment rapportés (≥ 5 %) dans un essai de phase III chez des patientestraitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec uneanthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de lacapécitabine).

Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone(étude STAMPEDE), les effets indésirables survenant au cours des 6 cycles detraitement par docétaxel et ayant une incidence d’au moins 2 % supérieuredans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sontprésentés et gradés selon l’échelle CTCAE.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec ledocétaxel :

Affections du système immunitaire

Les réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans lesminutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaienthabitu­ellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemmentrap­portés ont été des bouffées vasomotrices, des éruptions avec ou sansprurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnéeet une fièvre ou des frissons. Les réactions sévères étaientcaracté­risées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème­généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite uneréduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriel­slégers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, desdysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Lesmanifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par unefaiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaientgénéralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ontété caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalementau niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères)mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemmentas­sociées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans lasemaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels quedes éruptions suivies d’une desquamation, ayant rarement conduit àl’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ontété moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les troublesunguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmenta­tiondes ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et semanifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou unesécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfactionde la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et,moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, uneascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralementau niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise depoids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et ensévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel100 mg/m² en monothérapie

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour ledocétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies degrade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % despatients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement pardocétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont étéspontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude.73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

La dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité de la rétention hydriqueétait de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition dela rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulativemédiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication parrapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane :489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certainspatients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petitescellules pour le docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petitescellules pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour ledocétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % despatientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 %des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associéau trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracyclineen traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez lespatientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant dudocétaxel seul (neutropénie G3/4 : 32 % vs.22 %, selon les critèresNCI‑CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selonla formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients,76 % de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avecsepsis était également augmentée chez les patientes traitées par letrastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par ledocétaxel seul (23 % vs. 17 %).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel75 mg/m² en association avec la capécitabine

Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec laprednisone ou la prednisolone

Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate localementavancé à haut risque ou le cancer de la prostate métastatique hormonosensiblepour le docétaxel 75 mg/m² en association à la prednisone ou la prednisoloneet à un ADT (étude STAMPEDE)

a étude GETUG AFU15

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitementadjuvant avec le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et lecyclophosphamide chez des patientes avec cancer du sein avec envahissementgan­glionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) –données poolées

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour letraitement adjuvant avec le docétaxel 75 mg/m² en association avec ladoxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes avec cancer du sein avecenvahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire(GE­ICAM 9805)

Affections du système nerveux

Dans l’étude TAX 316, des neuropathies sensitives périphériques sontapparues pendant la période de traitement et ont persisté pendant la périodede suivi chez 84 patientes (11,3 %) dans le bras TAC et chez 15 patientes(2 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian depériode de suivi de 8 ans), des neuropathies sensitives périphériques ontpersisté chez 10 patientes (1,3 %) dans le bras TAC et chez 2 patientes(0,3 %) dans le bras FAC.

Dans l’étude GEICAM 9805, des neuropathies sensitives périphériques quiétaient apparues pendant la période de traitement ont persisté pendant lapériode de suivi chez 10 patientes (1,9 %) dans le bras TAC et chez4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi,(temps médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), des neuropathiessen­sitives périphériques ont persisté chez 3 patientes (0,6 %) dans le brasTAC et chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX 316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5 %) et17 patientes dans le bras FAC (2,3 %) présentaient une insuffisance cardiaqueconges­tive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée cheztoutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, àl’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TACet 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisancecar­diaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6 %) dans le bras TAC et3 patientes (0,6 %) dans le bras FAC ont développé une insuffisancecar­diaque congestive pendant la période de suivi. A la fin de la période desuivi (temps réel médian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucunepatiente ne présentait d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras TAC,et 1 patiente dans le bras TAC est décédée à cause d’une cardiomyopathi­edilatée. Une insuffisance cardiaque congestive a persisté chez 1 patiente(0,2 %) dans le bras FAC.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX 316, des alopécies persistantes ont été rapportéespendant la période de suivi, après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des744 patientes TAC (92,3 %) et chez 645 des 736 patientes FAC (87,6 %).

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivide 8 ans), l’alopécie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez16 patientes FAC (2,2%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies apparues pendant la période detraitement ont persisté pendant la période de suivi chez 49 patientes(9,2 %) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7 %) dans le bras FAC. Desalopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravéespendant la période de suivi chez 42 patientes (7,9 %) dans le bras TAC etchez 30 patientes (5,8 %) dans le bras FAC.

A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de10 ans et 5 mois), l’alopécie persistait chez 3 patientes (0,6%) dans lebras TAC et chez 1 patiente (0,2%) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX 316, des aménorrhées survenant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, ont été rapportées chez 202 des 744 patientes TAC(27.2 %) et 125 des 736 patientes FAC (17,0 %). L’aménorrhée persistaità la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivi de 8 ans)chez 121 des 744 patientes TAC (16,3 %) et 86 patientes FAC (11,7 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des aménorrhées survenant pendant la périodede traitement et persistant pendant la période de suivi, ont perduré chez18 patientes (3,4 %) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0 %) dans lebras FAC. A la fin de la période de suivi (temps médian de période de suivide 10 ans et 5 mois), une aménorrhée persistait chez 7 patientes (1,3 %)dans le bras TAC, et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX 316, un œdème périphérique survenant pendant lapériode de traitement et persistant pendant la période de suivi après la finde la chimiothérapie, a été observé chez 119 patientes TAC sur 744(16,0 %) et chez 23 patientes FAC sur 736 (3,1 %). A la fin de la périodede suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), un œdèmepériphérique persistait chez 19 patientes TAC (2,6 %) et 4 patientes FAC(0,5 %).

Dans l’étude TAX 316, des lymphœdèmes qui se sont développés pendantla période de traitement et qui persistaient pendant la période de suiviaprès la fin de la chimiothérapie, ont été rapportés chez 11 des744 patientes TAC (1,5 %) et 1 des 736 patientes FAC (0,1 %). A la fin dela période de suivi (temps médian réel de période de suivi de 8 ans), unlymphœdème persistait chez 6 patientes TAC (0,8 %) et 1 patiente FAC(0,1 %).

Dans l’étude TAX 316, une asthénie débutant pendant la période detraitement et persistant pendant la période de suivi après la fin de lachimiothérapie, a été rapporté chez 236 des 744 patientes du bras TAC(31,7 %) et chez 180 des 736 patientes du bras FAC (24,5 %). A la fin de lapériode de suivi (temps médian réel de suivi de 8 ans), l’asthénieper­sistait chez 29 patientes TAC (3,9 %) et 16 patientes FAC (2,2 %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des œdèmes périphériques qui se sontdéveloppés pendant la période de traitement, ont persisté pendant lapériode de suivi chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC et chez2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi (tempsmédian de période de suivi de 10 ans et 5 mois), aucune patiente (0%) dansle bras TAC n’avait développé d’œdème périphérique et un œdèmepériphérique avait persisté chez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC. Unlymphœdème étant apparu pendant la période de traitement a persisté pendantla période de suivi chez 5 patientes (0,9 %) dans le bras TAC, et chez2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC. A la fin de la période de suivi, unlymphœdème avait persisté chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras TAC, etchez 1 patiente (0,2 %) dans le bras FAC.

Une asthénie ayant débuté pendant la période de traitement et ayantpersisté pendant la période de suivi a perduré chez 12 patientes (2,3 %)dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8 %) dans le bras FAC. A la fin de lapériode de suivi, l’asthénie persistait chez 2 patientes (0,4 %) dans lebras TAC, et chez 2 patientes (0,4 %) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë /Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX 316, une leucémie aiguë aété rapportée chez 3 des 744 patientes TAC (0,4 %) et chez 1 des736 patientes FAC (0,1 %). Une patiente TAC (0,1 %) et 1 patiente FAC(0,1 %) sont décédées suite à une leucémie myéloïde aiguë pendant lapériode de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndromemyélo­dysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 (0,3 %) et1 patiente FAC sur 736 (0,1 %).

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur532 présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2 %). Aucun cas n’aété rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasiquen’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4,des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques a diminué chezles patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G‑CSF après amendementdu protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC –Etude GEICAM.

Complications neutropéniques chez les patientes recevant le protocole TACavec ou sans prophylaxie primaire par G‑CSF (GEICAM 9805)

Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour ledocétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le5‑fluorouracile

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcino­megastrique pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le5‑fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique sont survenuesrespec­tivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte del’utilisation du G‑CSF. Le G‑CSF a été utilisé en prophylaxiese­condaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). Laneutropénie fébrile et l’infection neutropénique sont survenuesrespec­tivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G‑CSF enprophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’ayant pas reçu deG‑CSF (voir rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestivessupé­rieures pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine etle 5‑fluorouracile

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothé­rapie(TAX 324)

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Des cancers secondaires (fréquence indéterminée), incluant le lymphome nonhodgkinien, ont été rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé enassociation avec d’autres traitements anticancéreux connus pour êtreassociés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et lesyndrome myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les étudescliniques pivotales dans le cancer du sein avec le schéma posologique TAC.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ontété rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques, parfois fatals, ont étérapportés.

Des réactions d’hypersensibilité (fréquence indéterminée) ont étérapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développédes réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont étéobservés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactionsappa­raissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements,sco­tomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du médicament eten association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés.Ces effets ont été réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas delarmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymalavec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculairecystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités pardocétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perteauditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardiesven­triculaires (fréquence indéterminée), parfois d’issue fatale, ont étérapportées chez des patients traités par le docétaxel en association avec destraitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou lecyclophosphamide.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, depneumonie/pne­umopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfoisfatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont étérapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colitesischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avecune potentielle issue fatale (fréquence indéterminée).

De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à desévènements gastro-intestinaux incluant des entérocolites et des perforationsin­testinales. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont étérapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés,essen­tiellement chez les patients avec des atteintes hépatiquespré­existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'unérythème polymorphe et des effets indésirables cutanés sévères telsqu’un un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermiquetoxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ontété rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de typesclérodermie généralement précédées par un lymphœdème périphérique ontété rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente(fré­quence indéterminée) ont été rapportés.

Affections des reins et des voies urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Dans environ 20 % deces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguëtel qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou destroubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarementrapportés.

Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgencede réactions cutanées au niveau d’un précédent site d’extravasation dedocétaxel ont été observés au décours d’une administration de docétaxelsur un site différent (fréquence indéterminée).

Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodesaigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdèmepulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des casd’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à unedéshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralementas­sociées à des troubles gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Descas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement fatals, ont été rapportés(fréquence indéterminée).

Troubles musculosquelet­tiques

Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquenceindé­terminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pasd’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage,le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveillerétro­itement les fonctions vitales. En cas de surdosage, une majoration deseffets indésirables pourra être observée. Les principales complicationspré­visibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, uneneurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir duG‑CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte dusurdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises,si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Taxanes, code ATC : L01CD02.

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisantl’as­semblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leurdépolyméri­sation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre.La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre deprotofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire desmicrotubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et del'interphase.

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignéescellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumoraleshumaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont étéeffectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentration­sélevées et y persiste pendant une durée prolongée.

Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas surtoutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par legène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel estindépendante des modalités d’administration et les expérimentations ontrévélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs grefféesavancées, d’origine murine ou humaine.

Cancer du sein

Le docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide :traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissementgan­glionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientesprésentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et unindice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte.Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis(1‑3,4+), 1 491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit75 mg/m² de docétaxel m² administré une heure après 50 mg/m² dedoxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² dedoxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² decyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutesles 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré enperfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés enbolus intraveineux le premier jour. Du G‑CSF a été administré enprophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropéniecom­pliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou uneinfection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours,en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deuxbras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes positives pourles récepteurs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg parjour de tamoxifène pendant une durée maximale de 5 ans. Une radiothérapie­adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans lescentres participants et a été administré à 69 % des patientes du bras TACet 72 % des patientes du bras FAC. Deux analyses intermédiaires et une analysefinale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a étéplanifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions étaitréalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite aprèsenregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis unsuivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutesles patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparitiond’évène­ments de SSM ou patientes perdues de vue). La survie sans maladie(SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG)était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TACpar rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39 % versus45 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6 % (p =0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dansle bras TAC par rapport au bras FAC (76 % versus 69 % respectivement), soitune réduction du risque absolu de décès de 7 % (p = 0,002). Comme lebénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahisn’était pas statistiquement significatif en matière de SSM et de SG, lerapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec aumoins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré lors del’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapportbénéfi­ce/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostiques majeurs définis prospectivement, ont été analysés.

<em>Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé àune survie sans rechute et une survie globale plus longueque FAC.</em>

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire éligibles à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientesatteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire­éligibles à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étudemulticentrique ouverte randomisée. 1 060 patientes ont été randomiséespour recevoir soit 75 mg/m² de docétaxel administrés une heure après50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientesdans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² defluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le brasFAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissementgan­glionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de1998 (taille tumorale > 2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un gradehistologi­que/nucléaire élevé [grade 2 à 3] et/ou âge < 35 ans). Lesdeux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, lesautres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premierjour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G‑CSF a étérendue obligatoire dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes­.L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et desinfections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu uneprophylaxie primaire par G‑CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras,après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant une duréemaximale de 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon lesrecommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et aété donnée chez 57,3 % des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez51,2 % des patientes ayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées.L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée aété réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite desuivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moinsqu’elles aient eu un évènement de SSM ou qu’elles aient étéprécédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critèreprincipal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critèresecondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladiesignifi­cativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapportau bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque derechute de 32 % comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio =0,68, IC à 95 % : 0,49‑0,93, p = 0,01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5 % comparativement àcelles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95 % IC, (0,65–1,08), p=0,1646).Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives maisétaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était pluslongue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chezles patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio = 0,76,IC à 95 % : 0,46‑1,26, p = 0,29). Cependant la distribution de la survieglobale n’a pas montré de différence significative entre les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées parTAC avaient une réduction du risque de décès de 9 % comparativement àcelles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95 % IC, (0,63–1,32)).

Le taux de survie était de 93,7 % dans le bras TAC et de 91,4 % dans lebras FAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3 % dans le bras TAC et de 89 %dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC resteinchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon desfacteurs pronostiques majeurs définis prospectivement, ont été analysés dansl’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableauci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientesprésentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse enintention de traiter)

<em>un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC estassocié à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.</em>

Des analyses exploratoires en sous-groupe de la survie sans maladie despatientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de StGallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été réalisées etprésentées ci-dessous.

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5‑fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance

RE = récepteurs aux œstrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

a RE/RP négatif ou Grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle des risques proportionnelsde Cox avec le groupe de traitement comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chezdes patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont étéréalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant etchez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques,le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agentalkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutesles 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versusdoxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou le délai avant progression (docétaxel27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel aaugmenté le taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit ledélai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).Trois patientes sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison derétention hydrique tandis que 15 patientes sous doxorubicine (9 %) ontarrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisan­cescardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, ledocétaxel a été comparé à l’association mitomycine C et vinblastine(12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Ledocétaxel a augmenté le taux de réponse (33 % versus 12 %, p < 0,0001),le délai avant progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et lasurvie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01)

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de sécurité dudocétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II(voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réaliséepour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement ducancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes ayantreçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de449 patientes ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² dedocétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² depaclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont étéadministrés toutes les trois semaines.

Sans modifier le critère d’évaluation primaire (taux de réponse global :32 % vs 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le délai médian avantprogression (24,6 vs 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie médiane(15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),

Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le brasdocétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel(23,0 %).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitéesauparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine(50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus ladoxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC).Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les troissemaines.

· Le délai avant progression (time to progression, TTP) étaitsignifica­tivement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138. LeTTP médian était de 37,3 semaines (IC à 95 % : 33,4–42,1) dans le bras ATversus 31,9 semaines (IC à 95 % : 27,4–36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans lebras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3 % (IC à 95 % : 52,8–65,9)dans le bras AT versus 46,5 % (IC à 95 % : 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT quedans le bras AC une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), uneneutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus2,4 %) et une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis enévidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT une anémiesévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicitécardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %),baisse absolue de FEVG ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez1 patiente dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez4 patientes dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisancecar­diaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaireEORTC était comparable et stable pendant le traitement et la périodede suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez despatientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression­tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladiemétasta­tique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pourrecevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % despatientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline.Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientesqu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitementadjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pourdéterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour uneminorité de patientes, c’est l’hybridation in situ en fluorescence (FISH)qui a été utilisée. Dans cette étude 87 % des patientes étaient IHC 3+, et95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultatsde l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pasencore été atteint.

1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)

2 Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pourle traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie cytotoxique, y compris à base d’anthracycli­ne.Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m² dedocétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et1 250 mg/m² deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivid'une période sans traitement d'une semaine.

256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul(100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). Lasurvie était supérieure dans le bras avec l’association­docétaxel/capé­citabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours(asso­ciation) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse globaldans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de41,6 % (association) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le délaiavant progression était supérieur dans l’association­docétaxel/capé­citabine (p < 0,0001). Le délai médian avant progressionétait de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sansradiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablementtra­ités, le temps jusqu’à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) etla survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel àla dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survieà 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel(40 %) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16 %). L'utilisation­d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p< 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et deradiothérapie (p < 0,01) était moindre chez les patients traités pardocétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurstrai­tements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, etla durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1 218 patients présentant uncancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV,avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n’ayant pasreçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclussoit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heureimmédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30‑60 minutestoutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² enperfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (ASC 6 mg/ml•min)en 30‑60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V)25 mg/m² administrée en 6‑10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi pardu cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les4 semaines (VCis).

Les données de survie, de délai médian avant progression et de taux deréponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableauci-dessous :

<em>Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour lesfacteurs de stratification (stade de la maladie et zone géographique dutraitement), basé sur la population de patients évaluables.</em>

Les critères d’évaluation secondaires ont inclus l’évolution de ladouleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D,l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les évolutions del’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenuspour les critères d’évaluation primaires.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ninon-infériorité en matière d’efficacité, comparée au traitement deréférence Vcis.

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La tolérance et l’efficacité du docétaxel en association avec laprednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de laprostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lorsd’une étude de phase III randomisée multicentrique (TAX 327). Un total de1 006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dansles groupes de traitements suivants :

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines,suivi d’une semaine de repos, pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone étaitadministrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chezles patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaisondes patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. L’augmentationde la survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas étéstatistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critèresd’effi­cacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

† test du log rank stratifié

<em>Seuil de signification statistique = 0,0175</em>

PSA : antigène prostatique spécifique

Étant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présentéun profil de sécurité légèrement meilleur que le docétaxel toutes les troissemaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ceschéma.

En termes de qualité de vie globale, il n’y a pas eu de différencesta­tistiquement significative entre les groupes de traitement.

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

Etude STAMPEDE

L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitementstandard (ADT) chez les patients avec un cancer de la prostate localementavancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatiquehormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée,mul­ticentrique, multi-bras, multi stades, avec un design homogène de phaseII/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients masculins ont étérandomisés dans les bras de traitements suivants :

· Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les3 semaines pendant 6 cycles

· Traitement standard seul

Le docétaxel était administré en association à la prednisone ou laprednisolone en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour.

Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61 %) avaient une maladiemétasta­tique, dont 362 ont été randomisés dans le bras docétaxel enassociation au traitement standard et 724 ont reçu le traitement standard.

Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, lasurvie globale médiane était significativement plus longue dans le groupetraité avec docétaxel que dans le groupe recevant le traitement standard avecune survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel autraitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62–0.92, p=0.005).

Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de laprostate métastatique dans le bras docétaxel versus bras standard sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone,et du traitement standard chez les patients atteints de cancer de la prostatemétas­tatique hormono-sensible (STAMPEDE)

a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous lesfacteurs de stratification (à l’exception du centre et du traitement hormonalprévu) et stratifié par phase de l’essai.

b Survie sans progression: temps entre la randomisation et lacaractérisation biochimique d’une progression (définie par une augmentationdu PSA de 50 % par rapport au nadir dans les 24 semaines et au-dessus de4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ; progressionlocale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décèslié au cancer de la prostate.

Etude CHAARTED

L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’untraitement antiandrogénique (ADT) ont été évaluées chez des patientsatteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible dans uneétude de phase III multicentrique (CHAARTED). Au total, 790 patients masculinsont été randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous :

· ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT,administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles

· ADT seul

La survie médiane globale était significativement plus longue dans legroupe traité par docétaxel que dans le groupe traité par ADT seul, avec unemédiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en ajoutant docétaxel àl’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) =0.47–0.80, p=0.0003).

Les résultats d’efficacité du bras docétaxel versus bras contrôle sontrésumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patientsatteints d’un cancer de la prostate métastatique hormone-sensible(CHAARTED)

a Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rankstratifié.

Variable du taux de réponse : test exact de Fisher

* p à valeur descriptive

** Réponse du PSA: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate :PSA <0,2 ng/mL mesuré sur 2 dosage distants d’au moins 4 semaines

b Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de laprostate = temps depuis la randomisation jusqu’à la progression du PSA ouprogression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastasesosseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugementde l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier.

c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à laprogression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastasesosseuses, progressIon selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugementde l’investigateur)

Adénocarcinome gastrique

Une étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pourévaluer la sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement del’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de lajonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapiepour leur maladie métastatique. Au total, 445 patients avec un indice deperformance de Karnofsky > 70 ont reçu soit 75 mg/m² de docétaxel (T)m² à J1 en association avec 75 mg/m² deu cisplatine © m² à J1 et750 mg/m² de 5‑fluorouracile (F) m² par jour pendant 5 jours, soit100 mg/m² de cisplatine © m² à J1 et 1 000 mg/m² de 5‑fluorouracile(F) m² par jour pendant 5 jours.

La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCFet 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés parpatient était de 6 (intervalle : 1‑16) pour le bras TCF comparé à 4(intervalle : 1‑12) pour le bras CF. Le critère d’évaluation principal decette étude était le délai avant progression. La réduction du risque deprogression était de 32,1 % et était associée à un délai avant progressionsig­nificativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF. La survieglobale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveurdu bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Lesrésultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’unadénocarcinome gastrique

test du log rank stratifié

Des analyses en sous-groupe en fonction de l’âge, du sexe et del’origine ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de41,6 mois a montré que la différence n’est alors plus statistiquemen­tsignificative, bien que toujours en faveur du bras TCF, et que le bénéfice dubras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18eme et le 30eme moisde suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveurd’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’àdétéri­oration définitive de 5 % de l’état de santé global déterminépar le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que letemps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice deperformance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus longs dans le bras TCF parrapport bras CF.

Cancers des voies aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L’efficacité et la sécurité du docétaxel en traitement d’inductiondes patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestivessupé­rieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase IIImulticentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude,358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS localement avancéet inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaientrandomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du brasdocétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P)75 mg/m² suivi de 5‑fluorouracile (F) 750 mg/m²/jour en perfusion continuependant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raisonde 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % deréduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observéeaprès 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin dela chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci uneradiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément auxrecommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patientsdu bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour pendant 5 jours. Ce schéma étaitadministré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’uneréponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnellede la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeurn’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centresparticipants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale a été réalisée soitpar radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy‑2,0 Gy par jour, 5 jours parsemaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie­accélérée/hyper­fractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heuresentre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandépour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie­hyperfraction­née. Une résection chirurgicale était autorisée après lachimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le brasTPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voieorale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaquecycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation principal de cetteétude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport aubras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avecun suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a étéégalement significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF(18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction du risque demortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patientsprésentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, desvoies aéro-digestives supérieures (Analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l’association­docétaxel+cis­platine+5‑FU

Modèle de Cox (ajustement en fonction de l’indice de performance définipar l’OMS, de la localisation de la tumeur primitive et des stades cliniques Tet N)

Test du Log rank

Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins dedétérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traitéspar PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ‑C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques déterminés à l’aide del’échelle d’évaluation de l’état physique PSS‑HN spécifique descancers des voies aéro-digestives supérieures, mesurant l’intelligibilitéde la voix et la capacité à manger en public et à s’alimenter normalement,étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS)était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Lescore d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce quimontre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L’efficacité et la sécurité du docétaxel en traitement d’inductiondes patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voiesaérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étudede phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude,501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADSet un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dansl’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait despatients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avecune faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients visant unepréservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la sécurités’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’unepréservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients dubras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusionintra­veineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusionintra­veineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue deJ1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de lamaladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément auprotocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine(P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures,suivi de 5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse­continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines àraison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progressionde la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément auprotocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRTà l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (ASC 1,5)était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’uneheure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyend’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement quotidien (2 Gypar jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale70‑72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvaitêtre envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients dubras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survieglobale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, étaitsignifica­tivement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le brascontenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalitécomparé au bras PF (risque relatif [RR] = 0,70, intervalle de confiance à 95%[IC à 95 %] = 0,54‑0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La surviesans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré uneréduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une améliorationde 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). Lasignificativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; IC à 95 %0,56‑0,90 ; test du log-rank, p = 0,004. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patientsprésentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (analyse enintention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l’association­docétaxel +cisplatine+5‑flu­orouracile

test du log-rank non ajusté

** test du log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisonsmul­tiples

test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ledocétaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lecancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de laprostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestivessupé­rieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moinsdifférenciés (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chezdes patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m²,dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de ladose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, β et γ, respectivement. Laphase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxeldu compartiment périphérique.

Après administration d'une dose de 100 mg/m², sous forme d'une perfusiond'une heure, la concentration plasmatique maximale moyenne a atteint3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (ASC) de 4,6 h•µg/ml. Les valeursmoyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibreétaient respectivement égales à 21 l/h/m² et 113 l. Les variationsinte­rindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %.Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez troissujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urineet les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochromeP‑450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécalecorrespondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée.Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée aucours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (unmétabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faiblesquantités de produit inchangé.

Âge et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèleétaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I.Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonctionde l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) dont les analyses évoquaient une altérationlégère à modérée de la fonction hépatique (taux d'ALAT et/ou d'ASAT ≥1,5 fois la LSN et taux de phosphatases alcalines ≥ 2,5 fois la LSN), laclairance totale était diminuée de 27 % (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentantune rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnéedisponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de ladoxorubicine, ni la concentration plasmatique du doxorubicinol (un métabolitede la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de ladoxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leurco-administration.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effetde la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC), niaucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’‑DFUR, unmétabolite significatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celleobservée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatineadmi­nistré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celuiobservé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5‑fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile chez12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence surle profil pharmacocinétique de chacun des médicaments.

Prednisone et dexaméthasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxeladministré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudiéchez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’aété observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau etd’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans letest du micronoyau in vivo chez la souris. Néanmoins, ni le test d’Ames, nil’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effetmutagène du produit. Ces résultats concordent avec l’activitéphar­macologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans lesétudes de toxicologie chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxelpourrait altérer la fertilité chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, éthanol anhydre, acide citrique anhydre (E330).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

· Flacon de 1 ml (20 mg/1 ml) : 18 mois

· Flacon de 4 ml (80 mg/4 ml) : 2 ans

· Flacon de 8 ml (160 mg/8 ml) : 2 ans.

Après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréependant 4 semaines à une température comprise entre 2 et 8°C.Toutefois, dupoint de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Encas d’utilisation non immédiate, les durées de conservation avantutilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraientpas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Après addition dans la poche de perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution dedextrose à 5 % et une solution de chlorure de sodium à 0.9 % a étédémontrée dans des poches en polyoléfine pendant 72 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de préparation du mélange en conditionsd’asepsie dûment validées et contrôlées.

La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut parconséquent cristalliser dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, lasolution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle,une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 1 ml desolution à diluer.

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle,une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 4 ml desolution à diluer.

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle,une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 8 ml desolution à diluer.

Chaque boite contient un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme tous les autrescomposés potentiellement toxiques, il doit être manipulé et préparé avecprécaution. L’usage de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pourperfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eauet au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou lasolution pour perfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement larégion contaminée à l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

Préparation de la solution pour perfusion

NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel seprésentant sous 2 flacons (solution à diluer et solvant) avec cemédicament

· DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable /pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 1 ml (20 mg/1 ml).

· DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable /pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 4 ml (80 mg/4 ml).

· DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable /pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 8 ml (160 mg/8 ml).

DOCETAXEL NORDIC 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable / pourperfusion ne requiert PAS de dilution préalable avec un solvant et est prêt àêtre ajouté à la solution pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.

Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombrerequis de boîtes de solution à diluer pour perfusion de docétaxel à unetempérature comprise entre 20 et 25°C pendant 5 minutes avantutilisation.

Plus d’un flacon de solution à diluer pour perfusion de docétaxel peuventêtre nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient. Extraire defaçon aseptique la quantité requise de solution à diluer pour perfusion dedocétaxel à l’aide d’une seringue graduée munie d’une aiguillede 21G.

Chaque ml de médicament contient 20 mg de docétaxel.

Le volume requis de docétaxel solution à diluer pour perfusion doit êtreinjecté en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flaconde perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5 % soit unesolution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser unvolume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration endocétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par un mouvement debalancement.

La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 8 heuresà 25°C incluant l’heure de perfusion au patient.

Bien que le temps de contact soit très court, il est recommandéd’u­tiliser uniquement des tubulures et des dispositifs de perfusion necontenant pas de PVC par mesure de précaution.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, lasolution pour perfusion DOCETAXEL NORDIC doit être contrôlée visuellementavant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent êtreéliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORDIC GROUP B.V.

SIRIUSDREEF 41

2132 WT HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 548 1 8 : 1 ml en flacon verre, boîte de 1.

· 34009 279 549 8 6 : 4 ml en flacon verre, boîte de 1.

· 34009 279 551 2 9 : 8 ml en flacon verre, boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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