DONASERT 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONASERT 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........52,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif intra-utérin (DIU).

Le dispositif est composé d’un inserteur et d’un DIU au lévonorgestrel,char­gé à l’extrémité de l’inserteur. Un tube inserteur, un poussoir, unecollerette, un corps et une glissière constituent les composants del’inserteur. Le dispositif est composé d’un noyau élastomère/hor­moneblanc ou presque blanc, placé sur un corps en T et recouvert d’un tube ensulfate de baryum qui le rend radio opaque, qui régule la libération dulévonorgestrel. Le corps en T comporte un anneau à l’extrémité de la tigeverticale et deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Des fils de retraitsont fixés à l’anneau.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraceptif intra-utérin

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causesorganiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration

DONASERT doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficacependant 6 ans.

Il est recommandé que l’insertion de DONASERT soit réaliséeexclu­sivement par un professionnel de santé familiarisé avec la techniqued’in­sertion de DONASERT et/ou ayant été suffisamment formé à la techniqued’in­sertion de DONASERT.

· L’insertion du DIU est plus facile pendant les règles. DONASERT doitêtre mis en place au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Ilpeut être remplacé par un nouveau dispositif à n'importe quelle périodedu cycle.

· La mise en place peut s'effectuer également aussitôt après unavortement du premier trimestre.

· Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en placequ'après involution complète de l'utérus et au plus tôt 6 semaines aprèsl'accouche­ment. Si l'involution est significativement retardée, il convientd'attendre jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.

· En cas d’insertion difficile et/ou de douleurs ou de saignementspar­ticuliers pendant ou après l’insertion, il faut envisager la possibilitéd’une perforation et prendre les mesures appropriées telles qu’un examenclinique et une échographie. Un examen clinique seul (avec vérification desfils de retrait) peut ne pas être suffisant pour exclure une perforationpar­tielle.

· L'étui de DONASERT contient une carte destinée à la patiente. Leprofessionnel de santé qui a inséré DONASERT pourra y inscrire son nom et sonnuméro de téléphone, le nom de la patiente, la date d'insertion de DONASERTainsi que la date limite de retrait

· Le retrait du dispositif se fera après 6 ans d'utilisation aumaximum.

· Le retrait du dispositif s'effectue en tirant doucement sur les fils àl'aide d'une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais que la présence dusystème dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-cipeut être retiré à l’aide d’une pince spécifique ; une dilatation ducanal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois êtrenécessaire.

· Si un cycle menstruel persiste, le DIU doit être retiré dans les7 jours suivant le début des règles.

· Si la femme a un cycle irrégulier, ou une absence de règles(aménorrhée), le DIU peut être retiré à n’importe quel moment du cycle.Cependant, il existe un risque de grossesse si la femme a eu un rapport sexueldans la semaine qui précède le retrait.

· Si la femme n’a pas de désir de grossesse, afin de garantir unecontraception efficace, en particulier s’il y a eu un rapport non protégédans la semaine précédant le retrait :

o Un nouveau DIU doit être inséré lors de la même consultation, si lafemme désire conserver cette méthode contraceptive,

o Si la femme souhaite changer de méthode contraceptive, il faudra utiliserune contraception mécanique pendant au moins 7 jours avant la date prévue deretrait et la poursuivre jusqu’à ce que la nouvelle contraception soitefficace.

· Si la femme a un désir de grossesse, la conception d’un enfant estpossible dès le retrait de DONASERT, celui-ci n’altérant pas lafertilité.

· Après le retrait de DONASERT, il convient de s'assurer que le DIU estintact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où lecylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachantainsi à la vue du professionnel de santé. Cette situation ne nécessite pasd'autre intervention dès que l'intégrité du DIU retiré a été vérifiée.Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement lecylindre de se détacher complètement des bras.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DONASERT n’ont pas été établies chezles enfants et adolescentes de moins de 16 ans. DONASERT n’a pasd’indication avant l’apparition des premières règles (ménarches).

Personnes âgées

DONASERT n’a pas d’indication chez la femme de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

DONASERT est contre-indiqué chez la femme atteinte d’affection hépatiqueaiguë ou de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

DONASERT n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’une insuffisancerénale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Grossesse suspectée ou avérée ;

· Maladie inflammatoire pelvienne, en cours ou récurrente ;

· Infection génitale basse (cervicite, vaginite…) ;

· Endométrite du post-partum ;

· Dysplasie cervicale ;

· Antécédent d'avortement septique au cours des 3 derniers mois ;

· Etat médical associé à une sensibilité accrue aux infections ;

· Hémorragie génitale anormale sans diagnostic ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus y compris les fibromess'ils déforment la cavité utérine ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple cancer du sein ;

· Affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DONASERT est conditionné stérilement et le sachet stérile ne doit pasavoir été ouvert ou endommagé avant l'insertion. Il est recommandé quel’insertion de DONASERT soit réalisée exclusivement par un professionnel desanté familiarisé avec la technique d'insertion de DONASERT et/ou ayant étésuffisamment formé à la technique d’insertion de DONASERT. L'insertion doitêtre réalisée dans des conditions d'asepsie. Se reporter à la notice de poseprésente dans l'emballage et respecter strictement les recommandation­sd'insertion.

L'indication de DONASERT devra être discutée, éventuellement aprèsconsultation spécialisée dans les circonstances suivantes : migraine,hyper­tension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère(accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé :

· En cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avecperte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémiecérébrale transitoire.

· En cas de survenue ou de récidive :

o De céphalée exceptionnellement sévère,

o D'ictère,

o D’augmentation importante de la pression artérielle,

o De suspicion ou de diagnostic d'une tumeur sensible aux progestatifs, ycompris cancer du sein,

o De pathologie artérielle sévère telle qu'un accident vasculairecérébral ou un infarctus du myocarde,

o D’une infection génitale haute,

o D'évènement thromboembolique veineux aigu.

Des données épidémiologiques récentes ont montré qu'il pouvait existerune augmentation peu importante, statistiquement non significative du risquethrombo­embolique veineux chez des utilisatrices de progestatifs àfaible dose.

DONASERT n'est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathiecon­génitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à un risqued’endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes depolypes ou de cancer endométrial ; se reporter à la section Examen médical /consultation, en rubrique 4.4.

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose etla glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de DONASERT atteintesde diabète.

DONASERT n'est pas une méthode contraceptive de première intention desjeunes femmes nullipares.

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelleanémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s'avérer nécessaire afinde compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de DONASERT, un examen gynécologique et uneexploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afind'éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait êtremasquée par les saignements irréguliers survenant durant lespremiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales dutraitement des ménorragies : autres traitements médicaux, résectionendo­métriale ou hystérectomie.

Avant l'insertion, la patiente doit être informée de l'efficacité, desrisques (y compris les signes et symptômes de ces risques tels que décritsdans la notice) et des effets indésirables de DONASERT. Un examengynécologique complet comportant au minimum un examen pelvien et un examen desseins doit être réalisé. Un frottis cervical peut être réalisé, si besoin,selon l’évaluation du professionnel de santé. Toute éventualité degrossesse doit être éliminé (notamment par un test de grossesse), ainsi quetoute éventualité d'IST (infection sexuellement transmissible). Les infectionsgénitales devront être correctement traitées.

La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine devront êtredéterminées. Le positionnement fundique de DONASERT est particulièremen­timportant afin d'assurer une exposition uniforme de l'endomètre au progestatif,d'é­viter l'expulsion du DIU et d'assurer son efficacité maximale. De ce faitles instructions d’insertion devront être suivies soigneusement.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements ;l’insertion peut également entraîner une syncope (réaction vasovagale) ouune crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré : examen clinique pourinspection des fils et, si nécessaire, échographie pelvienne, 4 à6 semaines après l'insertion, puis une fois par an, voire plus souvent sinécessaire.

DONASERT ne doit pas être utilisé en tant que contraception­post‑coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d’un traitement prolongé,des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

DONASERT ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du fluxmenstruel peut être le signe d’une expulsion.

DONASERT entraîne habituellement une réduction importante de perte de sangmenstruel au bout de 3 à 6 mois de traitement. Une augmentation du fluxmenstruel ou des saignements inattendus peuvent être le signe d’uneexpulsion. Si la ménorragie persiste alors la femme doit être examinée. Unexamen de la cavité utérine doit être réalisé en utilisant un scanner àultrasons. Une biopsie endométriale doit également être envisagée.

Risque chez la femme pré-ménopausée : Puisque des saignements irrégulierset des spottings peuvent se produire au cours des premiers mois de thérapiechez la femme pré-ménopausée, il est recommandé d’exclure toute pathologieendo­métriale avant l’insertion de DONASERT.

Quand faire le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer :l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée et écarté si lamenstruation ne se produit pas dans les 6 semaines à compter du début de lamenstruation précédente, et l’expulsion doit être exclue. Un nouveau testde grossesse n’est pas nécessaire chez la femme aménorrhéique sauf si elleprésente d’autres symptômes. Chez la femme en âge de procréer, uneoligoménorrhée et/ou une aménorrhée se développe progressivement chezenviron 20 % des utilisatrices

Le tube inserteur permet d’éviter la contamination bactérienne deDONASERT lors de l’insertion et l’inserteur a été conçu afin de minimiserle risque d’infections. Chez les utilisatrices de DIU au cuivre, la fréquencedes infections pelviennes est maximale le premier mois suivant l’insertion etdiminue ensuite.

L’un des facteurs de risques connu d’infection pelvienne est lamultiplicité des partenaires sexuels. L’infection pelvienne peut avoir desconséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter lerisque de grossesses ectopiques.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie àstreptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme celapeut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ouchirurgicales. Ce type d’évènement est extrêmement rare.

DONASERT doit être retiré si la femme présente une endométrite ou unemaladie inflammatoire pelvienne évolutive ou récidivante, ou en casd’infection aiguë sévère ne répondant pas au traitement enquelques jours.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance estrecommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’uneinfection.

L'expulsion partielle ou complète du DIU peut se manifester par dessaignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalementinaperçue et conduire à une perte de l'effet contraceptif. En cas d'expulsionpar­tielle l'efficacité du dispositif peut être diminuée.

Un dispositif déplacé doit être retiré et remplacé lors de la mêmeconsultation.

Il convient d'expliquer à la patiente comment contrôler la présence desfils du DIU DONASERT.

Dans certains cas, le DIU peut pénétrer ou perforer l’utérus ; ceci peutparfois aboutir à une localisation intra-abdominale ou intra-péritonéale dudispositif. Dans ces cas, l’efficacité de DONASERT peut alors êtrediminuée. Cet incident survient le plus souvent lors de l’insertion, mais ilse peut qu’il ne soit décelé que plus tard.

Si l’insertion a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou quedes douleurs persistent après 30 minutes de repos ou apparaissent à distancede l’insertion, il faudra s’assurer du bon positionnement de DONASERT dansla cavité utérine, notamment par échographie, un examen clinique seul (avecvérification des fils de retrait) pouvant ne pas être suffisant pour exclureune perforation partielle.

En cas de perforation, le DIU doit être retiré. Une interventionchi­rurgicale peut s’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle etcomparative chez des utilisatrices de DIU (N = 61 448 femmes) avec unepériode d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de 1,3(IC à 95 % : 1,1 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale del’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 – 1,8) pour1000 insertions dans la cohorte DIU au lévonorgestrel et de 1,1 (IC à 95 % :0,7 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et uneinsertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deuxassociés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces deux facteursde risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

L'étude a été menée avec un autre DIU au lévonorgestrel, cependant, ellepeut être prise en considération en ce qui concerne Donasert. Tableau 1 :Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorte globale del’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence/absen­ced’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entrel’accouchement et l’insertion (femmes pares)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe decette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices de DIU au lévonorgestrel oud’un DIU au cuivre, des informations étaient disponibles pour 73% de cesfemmes sur les 5 années complètes de suivi), l’incidence des perforationsdé­tectées à tout moment pendant toute la période de 5 ans était de 2,0 (ICà 95% : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitement au moment del’insertion et l’insertion dans les 36 semaines après l’accouchement ontété confirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe suivipendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant unutérus rétroversé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandation­sfournies ci-dessus au paragraphe « Examen médical/consul­tation » et ellespeuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmesprésentant des facteurs de risque de perforation.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise enévidence d’une grossesse ou lors d’un accouchement.

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, dechirurgie tubaire ou d’infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU(grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l’éventualité d’une GEU, en présence d’une douleurabdominale basse et plus particulièrement lorsqu’elle est associée àl’absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patienteaméno­rrhéique.

Le risque absolu de grossesse ectopique chez les utilisatrices de DONASERTest faible car la probabilité d’une grossesse est réduite par rapport auxfemmes n’utilisant aucune contraception.

Cependant si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, lerisque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté. Letaux de grossesses extra-utérines chez les utilisatrices de DONASERT est de0,12 pour 100 années-femmes.

Le taux est plus faible que le taux de 0,3–0,5 pour 100 années-femmesestimé pour les femmes qui n’utilisent aucune contraception. Le chiffrecorres­pondant pour le dispositif intra-utérin est 0,12 pour100 années-femmes. Les femmes ayant des antécédents de grossesse ectopiqueont un risque plus élevé d’avoir une nouvelle grossesse ectopique.

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant lesexamens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, les fils peuventremonter dans l'utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des règlessuivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les fils peuventgénéralement être localisés en explorant délicatement à l’aide d’uninstrument approprié. S’ils restent introuvables, il faut envisagerl’éven­tualité d’une expulsion ou d’une perforation.

On peut recourir à l'échographie pour préciser la position exacte dudispositif. En cas d'échec de l'échographie ou en cas d'impossibilité d'yrecourir, DONASERT peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas oùDONASERT devrait être retiré, il peut être ôté à l'aide d'une pince fineou d’une pince de retrait de stérilet. Une dilatation du canal cervical ouune intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

L'effet contraceptif du dispositif est principalement dû à son effet local,des cycles ovulatoires avec rupture des follicules sont généralement observéschez les femmes en âge de procréer. L'atrésie du follicule est quelquefoisretardée et la folliculogénèse peut se poursuivre.

Les follicules de grande taille ne peuvent être distingués cliniquement deskystes ovariens. Des cas de kystes ovariens ont été rapportés comme étant uneffet indésirable chez environ 7 % des femmes utilisatrices. La plupart de cesfollicules sont asymptomatiques mais certains peuvent s'accompagner de douleurspelviennes ou de dyspareunie.

Dans la majorité des cas, les kystes ovariens disparaissent spontanément aubout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique­continue ainsi que d'autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sontrecommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légèreaugmentation du risque (risque relatif = 1,24) de diagnostic d’un cancer dusein chez les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (COC).L’augmen­tation de ce risque disparait dans les 10 ans qui suivent l’arrêtde l’utilisation du COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancers dusein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Le risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisantun contraceptif uniquement progestatif est potentiellement similaire à celuiassocié aux COCs.

Cependant, pour les contraceptifs uniquement progestatifs, les preuves sontbasées sur des populations plus petites et sont donc moins concluantesqu’avec les COCs.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation­concomitante de médicaments inducteurs d’enzymes métaboliques, comme lesenzymes du cytochromes P450. Il s’agit notamment des anticonvulsivants (parexemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et lesanti-infectieux (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,l’é­favirenz). L’influence de ces médicaments sur l’efficacitécon­traceptive de DONASERT n’est pas connue mais on peut penser qu’elle n’apas d’impact majeur étant donné le mécanisme d’action local dusystème.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de DONASERT est contre-indiquée lorsqu’une grossesse estsuspectée ou avérée.

Risque lié au DIU :

En cas de grossesse sous DONASERT et comme pour tout DIU, une grossesseextra-utérine doit être exclue.

En cas de grossesse intra-utérine débutant sous DONASERT, il estrecommandé de retirer le système car le maintien en place de tout contraceptifintra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré.Le retrait de DONASERT ou l’exploration de l’utérus peuvent provoqueravor­tement. Si le dispositif ne peut pas être retiré délicatement, uneinterruption de grossesse peut être envisagée. Si la patiente souhaitepoursuivre la grossesse, et si le système ne peut pas être retiré, elle devraêtre informée du risque de naissance prématurée du bébé et sesconséquences pour l’enfant.

Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objetd’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instructions designaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, telsque des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

Risque lié au lévonorgestrel :

Des risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (enparticulier féminin), ont été décrits avec des progestatifs.

En raison de l'administration intra-utérine et de l'exposition locale aulévonorgestrel, le risque possible d’un effet virilisant du fœtus féminindoit être pris en considération. Deux cas de fusion des grandes lèvres ontété observés chez des enfants pour lesquels un DIU au lévonorgestrel a étéposé après le début de la grossesse, sans qu’aucun lien de causalitén’ait pu être établi.

Étant donnée la forte efficacité contraceptive du système,l’expé­rience clinique concernant l’issue de grossesses sous traitement parDIU au lévonorgestrel est limitée. Les femmes doivent être informées qu’àce jour, il n’a pas été mis en évidence de lien de causalité entre desanomalies congénitales et l’utilisation de DONASERT lorsqu’une grossesse aété menée à terme avec le maintien en place de DONASERT.

La dose et les concentrations sanguines quotidiennes de lévonorgestrel sontplus faibles avec DONASERT qu’avec n’importe quel autre contraceptifhor­monal, bien que la présence de lévonorgestrel ait été mise en évidencedans le lait maternel.

Une dose de lévonorgestrel d’environ 0,1 %) passe dans le laitmaternel.

Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrissonn'a été rapporté après l’insertion de DONASERT 6 semaines aprèsl'accouche­ment.

Les méthodes uniquement progestatives ne semblent pas avoir d’impact surla quantité ni sur la qualité du lait maternel. Par conséquent, DONASERT peutêtre utilisé en cas d'allaitement.

L’utilisation de DONASERT n’altère pas le retour à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DONASERT n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés pour DONASERT sontreprises dans le tableau ci-dessous. Les fréquences y sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence nondéterminée. Les effets indésirables les plus fréquents (chez plus de 10 %des utilisatrices) sont des saignements génitaux à type de spottings, uneoligoménorrhée, une aménorrhée (voir la rubrique 5.1), ou des kystesovariens fonctionnels bénins.

La fréquence des saignements prolongés et des spottings diminue au coursdes premiers mois de traitement.

La fréquence des kystes ovariens fonctionnels bénins dépend de la méthodede diagnostic utilisée. Dans les essais cliniques des follicules de grandetaille ont été diagnostiqués chez 12% des femmes qui utilisent un DIU aulévonorgestrel. La plupart des follicules sont asymptomatiques et disparaissentdans les 3 mois.

Le tableau 2 ci-dessous décrit les effets indésirables classés par classede système d’organe selon la classification MedDRA.

Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certaintype de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Tableau 2 : effets indésirables

· Si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, le risquerelatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

· Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire de la femmelors des rapports sexuels.

· Les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien avecl’insertion ou le retrait de DONASERT : douleurs, saignements, réactionvasovagale avec vertiges ou syncope. La pose ou le retrait de DONASERT peutprovoquer également une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CONTRACEPTIFS HORMONAUX – PROGESTATIFS.Dis­positif intra-utérin (G : Système combiné génito-urinaire et hormonessexuelles), code ATC : G02BA03.

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes : enassociation dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifsmi­nidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou lesimplants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dansla cavité utérine, à partir d'un DIU. Ceci entraîne la libération d'unefaible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau del'endomètre.

Le mécanisme d'action de DONASERT est différent de celui des DIU classiquesau cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes :

· Epaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical desspermatozoïdes,

· Effet local du DIU sur l'endomètre et prévention de la prolifération del'endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreux phénomènes quiinterviennent dans le mécanisme de reproduction.

· L'ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

Lorsque DONASERT est inséré conformément aux instructions d’insertion,DO­NASERT exerce son activité contraceptive. L’efficacité contraceptive deDONASERT a été évaluée dans de larges études cliniques. Le taux degrossesses cumulées calculées au moyen de l’indice de PEARL (IP), chez lesfemmes âgées de 16 à 35 ans était de 0,15 (IC à 95% : 0,02 – 0,55) àla fin de la première année et de 0,18 (IC à 95% : 0,08 – 0,33) à la finde la sixième année.

19% des utilisatrices de DONASERT étaient en aménorrhée à la fin de lapremière année d'utilisation, 27% à la fin de la deuxième annéed'utilisation, 37% à la fin de la troisième année, 37% à la fin de laquatrième année, 40% la fin de la cinquième année et 40% à la fin de lasixième année d’utilisation.

Le taux d’échec peut augmenter en cas d’expulsion ou de perforation duDONASERT.

L'utilisation de DONASERT n'altère pas le retour à la fertilité. Environ80 % des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 moisqui suivent le retrait du DIU.

DONASERT peut entraîner une diminution du volume des règles.

Au bout de trois mois d'utilisation, les saignements menstruels diminuent de88 % chez les femmes ayant des ménorragies. Chez ces patientes, suite à laréduction des saignements, on note une augmentation du taux d'hémoglobine­sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquenceidentique à celle des contraceptifs o­raux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

DONASERT libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavitéutérine à un taux initial de 20,1 µg/24h. Le taux de libération in vivo estalors estimé en moyenne à 17,5 μg/24 h pendant la première année,15,2 μg/24 h pendant la deuxième année, 13,2 μg/24 h pendant la troisièmeannée, 11.4 μg/24 h pendant la quatrième année, 9.9 μg/24 h pendant lacinquième année et 8.6 μg/24 h pendant la sixième année, sur la base del’analyse du taux de médicaments résiduels des DIU retirés.

Le lévonorgestrel est détectable dans le plasma une heure aprèsl’insertion. Dans une étude menée avec DONASERT en contraception, uneconcentration plasmatique moyenne de lévonorgestrel (± écart type) de 252±123 pg/ml a été déterminée à sept jours après l’insertion : lesconcentrations plasmatiques moyennes à 12 mois, 24 mois, 36 mois, 48 moiset 60 mois étaient respectivement de 168 ± 51 pg/ml, 150 ± 47 pg/ml,132 ± 54 pg/mL, 114 ± 52 pg/mL et de 101 ± 43 pg/ml.

Le lévonorgestrel dans le plasma est fortement lié aux protéinescircu­lantes (principalement la globuline porteuse des hormones sexuelles [SHBG],mais également l'albumine). Le volume de distribution apparent est estimé à1,8 L/kg.

Le lévonorgestrel est fortement métabolisé en un grand nombre demétabolites inactifs qui sont excrétés dans l’urine et les fèces. Lademi-vie d’élimination du lévonorgestrel est estimée à environ 20 heuresmême s’il y a des différences importantes de taux de clairance desmétabolites entre les personnes, c’est pourquoi certaines études présententdes valeurs de demi-vie entre 9 et 80 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de pharmacologie, de pharmacocinétique, detoxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité,can­cérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduitesavec le lévonorgestrel n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite àl'administration intra‑utérine de lévonorgestrel. L’évaluation de lasécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matérielen polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et delévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou depotentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition du manchon : polydiméthylsi­loxane (élastomère)

Composition du corps en T : polyéthylène basse densité (PEBD), sulfatede baryum

Fil de retrait : polypropylène, bleu de phtalocyanine

6.2. Incompati­bilités

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour avec DONASERT.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le DIU DONASERT avec dispositif d’insertion est conditionnéin­dividuellement dans une plaquette thermoformée (polyester) avec un operculedétachable (TYVEK-polyéthylène). Les sachets pelables stériles sontconditionnés individuellement dans une boîte pliable. Chaque boîte contientun DONASERT avec dispositif d’insertion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des instructions particulières concernant l’insertion se trouvent dansl’emballage.

DONASERT est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvertavant l’insertion. Chaque système doit être manipulé en respectant lesconditions d’asepsie.

Si le sceau de l’enveloppe stérile est brisé, le système présent àl’intérieur doit être éliminé conformément aux directives localesrelatives à la manipulation des déchets biologiques dangereux. De même,DONASERT et l’inserteur retirés doivent être éliminés de cette manière.L’emballage extérieur en carton et le conditionnement en plaquette internepeuvent être manipulés comme des déchets ménagers.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMRŐI ÚT 19–21.

1103 BUDAPEST

HONGRIE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 487 5 4 : 1 dispositif intra-utérin conditionné dans unepoche (polyester)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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