DONEPEZIL MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de chlorhydrate de donépézil(corres­pondant à 4,56 mg de donépézil).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 87,15 mgde lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, avec sur une face l’inscription « DL »et « 5 » et « G » gravé sur l'autre face, d’un diamètre d’environ7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DONEPEZIL MYLAN est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes – Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois,durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques autraitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentration­splasmatiques de chlorhydrate de donépézil. En fonction des résultatscliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, ladose de chlorhydrate de donépézil pourra être augmentée à 10 mg/jour (enprise unique). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Lesposologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans lesétudes cliniques.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple, DSM IV, ICD 10). Le traitement par chlorhydrate de donépézil nedoit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitementd'en­tretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient.En conséquence, le bénéfice clinique du chlorhydrate de donépézil doitêtre réévalué de façon régulière. L'arrêt du traitement doit êtreenvisagé lorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique.La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.

À l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive deseffets bénéfiques produits par le chlorhydrate de donépézil.

Population pédiatrique

L'utilisation du chlorhydrate de donépézil n’est pas recommandée chezles enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'unepossible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l'augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère.

Voie orale.

DONEPEZIL MYLAN doit être pris par voie orale, le soir avant le coucher.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés de la pipéridine ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation du chlorhydrate de donépézil chez des patients au stadesévère de la maladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence oud'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif liéà l'âge) n'a pas été étudiée.

Le chlorhydrate de donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase,peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du typesuccinylcholine lors d'anesthésies.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examende ces patients, la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques 4.5 et 4.8). Laprudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux oupréexistants d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traitéspar des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque préexistante pertinente (par exemple,insuf­fisance cardiaque non compensée, infarctus récent du myocarde,brady­arythmies) ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire.

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme ceux ayantdes antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitantpar des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent faire l'objetd'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniquesconduites avec le chlorhydrate de donépézil n'ont pas montré d'augmentationde l'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinauxcom­parativement au placebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec le chlorhydrate dedonépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induiredes symptômes extrapyramidaux.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : le SMN, un état potentiellemen­tfatal caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, uneinstabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience etune élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, a été trèsrarement rapporté en association avec le donépézil, en particulier chez lespatients recevant un traitement par antipsychotiques de façon concomitante. Lesautres signes de SMN peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes de SMN, le traitement doit être interrompu.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L'administration concomitante de chlorhydrate de donépézil et d'autresinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase, d'agonistes ou d'antagonistes dusystème cholinergique est à éviter.

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance­hépatique sévère.

Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

Dans la première étude, les taux de mortalité étaient de 2/198 (1,0 %)sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, lestaux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %)sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sousplacebo. Le taux de mortalité dans les trois études DVa réunies était plusélevé dans le groupe chlorhydrate de donépézil (1,7 %) que dans le groupeplacebo (1,1 %) ; cette différence n'était toutefois pas statistiquemen­tsignificative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patientsrecevant soit le chlorhydrate de donépézil soit le placebo résultaient decauses vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette populationâgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tousles événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n'a pasmontré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe chlorhydrate dedonépézil et le groupe placebo.

Dans des études combinées menées sur la maladie d’Alzheimer (n =4 146), et lorsque ces études sur la maladie d’Alzheimer étaient combinéesavec des études portant sur d’autres démences, y compris les études sur lesdémences vasculaires (n total = 6 888), le taux de mortalité dans les groupesplacebo était plus élevé que dans les groupes chlorhydrate dedonépézil.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intoléranceau galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas lemétabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de ladigoxine chez l'Homme. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n'est pasmodifié pas l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine.

Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450(isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans lemétabolisme du donépézil. Les études d'interactions médicamenteuses invitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence,ceux-ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole etl'érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraientinhiber le métabolisme du donépézil.

Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes endonépézil ont été augmentées de 30 % environ par le kétoconazole.

Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, lacarbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrations dedonépézil.

En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effets inducteurs ouinhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avecprécaution.

Le chlorhydrate de donépézil peut modifier l'activité d'autres traitementsan­ticholinergiqu­es. Il peut également se produire une potentialisation del'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuromusculaire oud'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés pour le donépézil. La prudence est recommandée lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d’autres médicaments connus pourallonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Exemples :

· Antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine)

· Antiarythmiques de classe III (par exemple, l’amiodarone, lesotalol)

· Certains antidépresseurs (par exemple, le citalopram, l’escitalopram,l’a­mitriptyline)

· D’autres antipsychotiques (par exemple, les dérivés de laphénothiazine, le sertindole, le pimozide, la ziprasidone)

· Certains antibiotiques (par exemple, la clarithromyci­ne,l’érythromy­cine, la lévofloxacine, la moxifloxacine)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationdu chlorhydrate de donépézil chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogènemais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Le chlorhydrate de donépézil ne doit pas être prescrit pendant lagrossesse à moins d'être clairement nécessaire.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans le lait maternel chez lerat. Le passage du chlorhydrate de donépézil dans le lait maternel humainn'est pas documenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Enconséquence, les femmes qui reçoivent du chlorhydrate de donépézil nedoivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de donépézil a une influence mineure à modérée sur lacapacité à la conduite automobile et à utiliser des machines.

La démence peut être à l'origine d'une altération de l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus le chlorhydrate dedonépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires,no­tamment lors de l'instauration ou de l'augmentation posologique. L'aptitude àpoursuivre la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes despatients traités par du chlorhydrate de donépézil doit être régulièrementé­valuée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sontclassés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définiesci-après : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peufréquents (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), trèsrares (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

*Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

**Les cas rapportés d'hallucinations, rêves anormaux, cauchemars,d'a­gitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose oude l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt du chlorhydrate dedonépézil doit être envisagé.

****Il a été établi qu'une rhabdomyolyse se produit indépendamment dusyndrome malin des neuroleptiques et en étroite association temporelle avec ledébut du traitement par donépézil ou une augmentation de la dose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique réversible del'acétylcho­linestérase.

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'Homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants destimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réductionde la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, unlarmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, unesalivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la températurecor­porelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

Comme pour tout surdosage, des mesures générales de maintien des fonctionsvitales doivent être utilisées. Des anticholinergiques tertiaires tels quel'atropine peuvent être utilisés comme antidote lors d'un surdosage par lechlorhydrate de donépézil. L'administration intraveineuse de sulfated'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, àrenouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponseclinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et durythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lorsd'adminis­tration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme leglycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéaleou hémofiltration) du chlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolitesn'est pas documentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments de la démence –anti-cholinesterasique, code ATC : N06DA02.

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversiblede l'acétylcholi­nestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Lechlorhydrate de donépézil présente, in vitro, une activité inhibitrice surl'acétylcho­linestérase 1 000 fois supérieure à celle qu'il a sur labutyrylcholi­nestérase, enzyme prédominante hors du système nerveuxcentral.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg de chlorhydrate de donépézil a produit une inhibition àl’état d’équilibre de l'activité de l'acétylcholi­nestérase (mesuréedans les membranes des hématies) respectivement de 63,6 % et de 77,3 %,mesurées après la prise. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le chlorhydratede donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible demesure de certains paramètres de la cognition.

La possibilité que le chlorhydrate de donépézil modifie le cours del'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée. Enconséquence, le chlorhydrate de donépézil ne peut être considéré commeayant un effet sur la progression de la maladie.

L'efficacité du traitement de la maladie d’Alzheimer par le chlorhydratede donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contreplacebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le chlorhydrate de donépézil sur une combinaison de troiscritères d'efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performancecog­nitive), l'impression clinique globale de changement évalué par unclinicien et l'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale)et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la Clinical DementiaRating Scale (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie ensociété, aux activités domestiques, à ses passe-temps et son hygièneperson­nelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères listés ci-dessous ont étéconsidérés comme répondeurs au traitement.

Répondeurs = Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la Clinical Dementia Rating Scale.

* p <0,05

p <0,01

Le chlorhydrate de donépézil conduit à une augmentation dose-dépendanteet statistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale est d'environ 70 heures et l'état d'équilibre estdonc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. À l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de chlorhydrate de donépézil et l'activité pharmacologique quilui est associée présentent une faible variabilité au cours de lajournée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil.

Le chlorhydrate de donépézil est lié aux protéines plasmatiques humainesà environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du chlorhydrate dedonépézil dans les différents tissus de l'organisme n'est pas complètementdo­cumentée. Cependant, au cours d'une étude de bilan de masse/d’equilibre demasse chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28 % d'une dose unique de5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14 C ne sont pas retrouvés240 heures après administration, ce qui suggère la persistance, au-delà de10 jours, du chlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolites dansl'organisme.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans les urines, à la fois sousforme inchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochromeP450 qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une doseunique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, la radioactivité­plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a étéprincipalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil inchangé(30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil (11 %, seul métabolite présentant uneactivité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), de dérivéoxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) etde forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %).Environ 57 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines(17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que lavoie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'excrétionuri­naire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycleentéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou d'un de sesmétabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significativesur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de donépézil. Lapharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez levolontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimerou de démence vasculaire. Toutefois, les taux plasmatiques moyens chez cespatients concordent étroitement avec ceux observés chez le volontairesain je­une.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que cecomposé provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiques attendus,compa­tibles avec son activité de stimulation cholinergique (voir rubrique 4.9).Le donépézil n'est pas mutagène sur les tests sur bactérie et sur cellule demammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitro à desconcentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même et plus de3 000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l'étatd'équilibre. Le donépézil n'a pas montré d'effet clastogène ou d'autreseffets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Lesétudes de carcinogenèse à long terme n'ont pas révélé de potentielcarci­nogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n'a pas d'effet sur la fertilité chez le ratet ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a unléger effet sur le nombre d'embryons mort-nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'Homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hyproxypropyl­cellulose, cellulosemicro­cristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

28 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium) contenant un semainier.

50×1 comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium).

100 ou 250 comprimés pelliculés en flacon (Polypropylène) avec bouchonpolyét­hylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 294 4 7 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 295 0 8 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 296 7 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 297 3 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 299 6 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 300 4 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 389 305 6 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) contenant un semainier.

· 34009 389 307 9 5 : 50 × 1 comprimé pelliculé sous une plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 573 788 6 8 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 573 789 2 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 573 790 0 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 573 791 7 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) contenant un semainier.

· 34009 573 792 3 0 : 100 comprimés en flacon (PP) avec bouchonpolyét­hylène.

· 34009 573 794 6 9 : 250 comprimés en flacon (PP) avec bouchonpolyét­hylène.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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