DONEPEZIL TEVA 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL TEVA 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedonépézil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10 mg

Equivalant à 9,12 mg de donépézil

Pour un comprimé orodispersible.

Excipients à effet notoire : un comprimé orodispersible de 10 mg contient183,82 mg de lactose (monohydraté) et 0,14 mg d'aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune, rond et plat aux bords biseautés, comportant la mention «L 10 » gravée sur une face, l'autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate de donépézil est indiqué dans le traitement symptomatiquede la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérémentsévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour des doses non réalisables/fa­isables avec ce dosage, d'autres dosagessont disponibles pour ce médicament.

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique).

Le comprimé orodispersible doit être administré par voie orale, le soir,avant le coucher. Le comprimé doit être placé sur la langue pour permettre sadésintégration avant de l'avaler, avec ou sans eau, selon la préférence dupatient.

La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, duréenécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement età l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Enfonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à ladose de 5 mg/jour, la dose pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prisepar jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Lesposologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans lesétudes cliniques.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le chlorhydrate de donépézilne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitementd'en­tretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient.En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façonrégulière. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque l'effetthérape­utique n'est plus démontré. La réponse individuelle au traitementn'est pas prévisible.

A l'arrêt du traitement, il a été observé une réduction progressive deseffets bénéfiques produits par le chlorhydrate de donépézil.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'unepossible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l'augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère.

L'utilisation de chlorhydrate de donépézil chez l'enfant et l'adolescentn'est pas recommandée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés de la pipéridine ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de chlorhydrate de donépézil chez des patients au stadesévère de la maladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence oud'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif liéà l'âge) n'a pas été étudiée.

Le chlorhydrate de donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase,peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du typesuccinylcholine lors d'anesthésies.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examende ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques 4.5 et 4.8). Laprudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux oupréexistants d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traitéspar des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque préexistante pertinente (par exemple,insuf­fisance cardiaque non compensée, infarctus récent du myocarde,brady­arythmies) ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire.

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent fairel'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec le chlorhydrate de donépézil n'ont pas montréd'augmen­tation de l'incidence des ulcères gastroduodénaux ou des saignementsgastro-intestinaux comparativement au placebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec le chlorhydrate dedonépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions :

Les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables decrises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussiêtre une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induiredes symptômes extra-pyramidaux.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L'administration concomitante de chlorhydrate de donépézil et d'autresinhibiteurs de l'acétylcholi­nestérase, d'agonistes ou d'antagonistes dusystème cholinergique est à éviter.

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance­hépatique sévère.

Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) souschlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo.

Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %)sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %) sous placebo.

Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %)sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sous placebo.

Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevédans le groupe chlorhydrate de donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo(1,1 %) ; cette différence n'était toutefois pas statistiquemen­tsignificative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patientsrecevant soit le chlorhydrate de donépézil soit le placebo résultaient decauses vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette populationâgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tousles événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n'a pasmontré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe chlorhydrate dedonépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladied'Alzheimer d'une part (n = 4 146) et dans l'ensemble des démences, y comprisles démences vasculaires d'autre part (n total = 6 888), le taux de mortalitédans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupes chlorhydratede donépézil.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), un syndrome potentiellemen­tmortel caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, uneinstabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience etune élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, a été trèsrarement rapporté en association avec le donépézil, en particulier chez despatients traités également par des antipsychotiques. Des signes cliniquessupplé­mentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes cliniques de SMN, le traitement doit être interrompu.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au fructose ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Aspartam

L’aspartam est hydrolysé dans le tube gastro-digestif lorsqu’il estingéré par voie orale. L’un des principaux produits de l’hydrolyse est laphénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes dephénylcétonu­rie (PCU)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas lemétabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de ladigoxine chez l'Homme. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n'est pasmodifié par l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine.

Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450(isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans lemétabolisme du chlorhydrate de donépézil. Les études d'interaction­smédicamenteu­ses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine,inhi­biteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme duchlorhydrate de donépézil. En conséquence, ceux-ci et les autres inhibiteursdu CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et les inhibiteurs duCYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du chlorhydratede donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentration­smoyennes en chlorhydrate de donépézil ont été augmentées de 30 % environpar le kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrationsde chlorhydrate de donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude deces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteusessont à utiliser avec précaution.

Le chlorhydrate de donépézil peut modifier l'activité d'autres traitementsan­ticholinergiqu­es. Il peut également se produire une potentialisation del'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire oud'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés pour le donépézil. La prudence est recommandée lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d’autres médicaments connus pourallonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Exemples :

Antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine)

Antiarythmiques de classe III (par exemple, l’amiodarone, le sotalol)

Certains antidépresseurs (par exemple, le citalopram, l’escitalopram,l’a­mitriptyline)

D’autres antipsychotiques (par exemple, les dérivés de la phénothiazine,le sertindole, le pimozide, la ziprasidone)

Certains antibiotiques (par exemple, la clarithromycine, l’érythromycine,la lévofloxacine, la moxifloxacine)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données sur l’utilisation du chlorhydrate dedonépézil chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogènemais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Le chlorhydrate de donépézil ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans le lait maternel chez lerat. Le passage du chlorhydrate de donépézil dans le lait maternel n'est pasdocumenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence,les femmes qui reçoivent du chlorhydrate de donépézil ne doivent pasallaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de donépézil a une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La maladie d'Alzheimer peut être à l'origine d'une altération del'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus lechlorhydrate de donépézil peut induire une fatigue, des sensationsver­tigineuses et des crampes musculaires, notamment lors de l'instauration ou del'augmentation posologique. L'aptitude à poursuivre la conduite automobile oul'utilisation de machines complexes des patients atteints de la maladied'Alzheimer traités par chlorhydrate de donépézil doit être régulièrementé­valuée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents ont été : diarrhées, crampesmusculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sontrépertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence.Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsions, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

** Les cas rapportés d'hallucinations, de rêves anormaux et cauchemars,d'a­gitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose oude l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt du chlorhydrate dedonépézil doit être envisagé.

**** Il a été établi qu'une rhabdomyolyse se produit indépendamment dusyndrome malin des neuroleptiques, et en étroite association temporelle avec ledébut du traitement par donépézil ou une augmentation de la dose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'Homme (10 mg/jour). Des signes dose-dépendants destimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réductionde la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, unlarmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, unesalivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la températurecor­porelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible et peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels que l'atropine peuvent être utilisés commeantidote lors d'un surdosage par le chlorhydrate de donépézil.L'ad­ministration intraveineuse de sulfate d'atropine est recommandée à la doseinitiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la doseen fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de lapression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avecd'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec desanticholiner­giques quaternaires comme le glycopyrrolate. L'élimination pardialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du chlorhydratede donépézil et/ou de ses métabolites n'est pas documentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments contre la démence,Anticho­linestérasiqu­es, code ATC : N06DA02.

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversiblede l'acétylcholi­nestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Ilprésente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholi­nestérase1 000 fo­is supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholines­térase,cholines­térase prédominante hors du système nerveux central.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg de chlorhydrate de donépézil a produit une inhibition del'activité de l'acétylcholi­nestérase (mesurée dans les membranes deshématies) respectivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l'étatd'équilibre juste après la prise. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le chlorhydratede donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible demesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que lechlorhydrate de donépézil modifie le cours de l'affection neuropathologi­quesous-jacente n'a pas été étudiée. En conséquence, le chlorhydrate dedonépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression dela maladie.

L'efficacité du traitement par chlorhydrate de donépézil a été étudiéelors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une duréede 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le chlorhydrate de donépézil sur une combinaison de troiscritères d'efficacité : l’ADAS-Cog (échelle de mesure de la performancecog­nitive), l'impression clinique globale de changement évalué par unclinicien et l'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale)et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle demesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activitésdomes­tiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement :

Répondeurs :

· Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

· Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

· Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la CDR.

* p < 0,05, **p < 0,01

Le chlorhydrate de donépézil conduit à une augmentation dose-dépendanteet statistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale (t1/2) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibreest donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de chlorhydrate de donépézil et l'activité pharmacologique quilui est associée présentent une faible variabilité au cours de lajournée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil.

Le chlorhydrate de donépézil est lié aux protéines plasmatiques humainesà environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du chlorhydrate dedonépézil dans les différents tissus de l'organisme n'est pas complètementdo­cumentée. Cependant, au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexemasculin, environ 28 % d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate dedonépézil marqué au 14C, n'est pas retrouvé 240 heures aprèsadministration unique, ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, duchlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolites dans l'organisme.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans les urines, à la fois sousforme inchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochromeP450 qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une doseunique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, la radioactivité­plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a étéprincipalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil inchangé(30 %), de 6-O-déméthyldonépézil (11 %, seul métabolite présentant uneactivité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), de dérivéoxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) etde forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %).Environ 57 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines(17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que lavoie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'excrétionuri­naire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycleentéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou d'un de sesmétabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significativesur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de donépézil. Lapharmacocinétique du chlorhydrate de donépézil n'a pas été formellementétudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de lamaladie d'Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois les taux plasmatiquesmoyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observés chez levolontaire sain jeune.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'aire sous la courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que cecomposant provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiques attendus,compa­tibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9).

Le chlorhydrate de donépézil n'est pas mutagène sur les tests surbactérie et sur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont étéobservés in vitro à des concentrations très fortement toxiques pour lacellule elle-même et plus de 3 000 fois supérieures à la concentration­plasmatique à l'état d'équilibre. Le chlorhydrate de donépézil n'a pasmontré d'effet clastogène ou d'autres effets génotoxiques dans le test dumicronoyau in vivo chez la souris. Les études de carcinogenèse à long termen'ont pas révélé de potentiel carcinogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n'a pas d'effet sur la fertilité chez le ratet ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a unléger effet sur le nombre d'embryons mort-nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'Homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hypromellose, silice colloïdale anhydre, crospovidone,lac­tose monohydraté, amidon de maïs, aspartam (E951), stéarate de magnésium,oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes ordinaires ou plaquettes calendrier (en OPA/Alu/PVC – Aluminium(avec feuillet détachable))

Boîtes de 1, 7, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 ou 120 compriméso­rodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 859 2 8 : 1 comprimé sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 381 860 0 0 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 381 861 7 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 381 922 6 1 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 381 923 2 2 : 1 comprimé sous plaquette calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 381 969 2 4 : 7 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 382 000 5 8 : 28 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 382 057 7 0 : 30 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 577 186 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 187 7 0 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 188 3 1 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 190 8 1 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 191 4 2 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 192 0 3 : 120 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 193 7 1 : 50 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 577 194 3 2 : 56 comprimés sous plaquettes calendrier(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 196 6 1 : 60 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 577 197 2 2 : 98 comprimés sous plaquettes calendrier(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 577 198 9 0 : 100 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 577 199 5 1 : 120 comprimés sous plaquettes calendrier (OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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