DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’apomorphinehémihydraté..................................................................................5 mg

20 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 1 mg demétabisulfite de sodium (E223) et 8 mg de chlorure de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

Solution translucide et incolore ou tirant légèrement vers le jaune,exempte de particules visibles pH de 3,3 – 4,0.

Osmolalité : 290 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson : traitement desfluctuations motrices invalidantes (phénomène ‘on-off’) persistant malgréun traitement avec des doses adaptées d’un traitement antiparkinsonien parvoie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sélection des patients candidats au traitement par DOPACEPTIN

Les patients chez qui le traitement par DOPACEPTIN est indiqué doiventpouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase « off » et êtrecapables de se faire leurs injections ou disposer d’un aide-soignant capablede faire les injections à leur place si nécessaire.

Chez les patients traités par l’apomorphine, l’administration dedompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début dutraitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimaleefficace et le traitement arrêté dès que possible. Avant la décisiond’instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT doivent être évaluéssoigneusement chez chaque patient afin de s’assurer que le bénéfice estsupérieur au risque (voir rubrique 4.4).

Le traitement par l’apomorphine doit être instauré dans un servicespécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimentédans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Letraitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d’autresagonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement parDOPACEPTIN.

Adultes Mode d’administration

DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion se présente sous la formed’une solution pré-diluée destinée à être utilisée par voiesous-cutanée sans dilution préalable et est administré par perfusion continuesous-cutanée par mini-pompe et/ou pousse-seringue (cf. rubrique6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation). Le produitn’est pas destiné à être utilisé pour des injections intermittentes.

L’apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

Ne pas utiliser la solution si elle est devenue verte. La solution doit êtreinspectée visuellement avant usage. N’utiliser que les solutionstranslucides, incolores ou légèrement jaune et exemptes de particules.

Posologie

Perfusion continue

Les patients ayant montré une bonne réponse en période « on » en débutde traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par lesinjections intermittentes, ou bien ayant besoin d’injections fréquentes etnombreuses (plus de 10 par jour), peuvent démarrer ou passer à une perfusionsous-cutanée continue par mini-pompe ou par pousse-seringue comme décritci-dessous :

Le choix d’utiliser soit une mini-pompe soit un pousse-seringue ainsi queles réglages des dosages doivent être déterminés par le médecin en accordavec les besoins particuliers du patient.

Détermination de la dose optimale

La dose optimale pour les perfusions continues doit être déterminée de lafaçon suivante : commencer la perfusion continue au rythme de 1 mgd'apomorphine (0,2 ml) par heure, augmenter tous les jours selon la réponse dupatient. Les augmentations de vitesse de perfusion ne doivent pas dépasser0,5 mg par heure par intervalle de 4 heures minimum. Les vitesses de perfusionpeuvent être comprises entre 1 mg et 4 mg par heure (0,2 ml et 0,8 ml)équivalent à 0,015 à 0.06 mg/kg/heure. Les perfusions ne doivent êtreadministrées que pendant les heures de veille. Des perfusions 24 heures sur24 ne sont pas recommandées à moins que le patient ne rencontre de gravesdifficultés pendant la nuit. Il ne semble pas y avoir de tolérance autraitement tant qu’il est interrompu au minimum 4 heures pendant la nuit.Dans tous les cas, il convient de changer de site d’injection toutes les12 heures.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue pardes bolus intermittents avec la pompe, selon les directives du médecin.

Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peutêtre envisagée pendant la perfusion continue.

Mise en place du traitement

La dose appropriée est établie individuellement par titration en fonctionde la réponse du patient.

La posologie optimale d'apomorphine varie d’un patient à l’autre, maisune fois établie, elle reste relativement constante pour unpatient donné.

Précautions pour la poursuite du traitement

La dose quotidienne de DOPACEPTIN est très variable d’un patient àl’autre, généralement entre 3 et 30 mg.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de100 mg par jour.

Dans les études cliniques il a été possible de réduire dans une certainemesure la dose de lévodopa ; cette diminution varie considérablement selon lespatients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d’unmédecin expérimenté.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduireprogressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement,sans vomissements ni hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Enfants et adolescents

DOPACEPTIN est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moinsde 18 ans (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteintsde la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dansles études cliniques d’apomorphine. La prise en charge des patients âgéstraités par apomorphine ne diffère de celle des patients plus jeunes. Uneattention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors del’instauration du traitement en raison des risques d’hypotensionorthostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et lessujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisancerénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’apomorphine ou aux autres excipients du produitlistés dans la rubrique 6.1.

Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.

Un traitement à l'apomorphine n’est pas indiqué pour les patients ayantune réaction « on » à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystoniessévères.

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

En association avec l’ondansetron (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'apomorphine devra être administrée avec précaution aux patientsatteints de maladie rénale, pulmonaire ou cardiovasculaire et aux personnessujettes aux nausées et aux vomissements.

Une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez lessujets âgés et/ou les patients en mauvais état général.

Comme l’apomorphine risque de provoquer une hypotension, même en cas detraitement préalable par dompéridone, il faut être prudent chez les patientsatteints de maladie cardio-vasculaire ou les patients prenant des médicamentsvaso-actifs tels les antihypertenseurs, et plus particulièrement chez lespatients souffrant déjà d’hypotension orthostatique.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter lerisque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors dutraitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades depointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs derisque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doitêtre fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteursde risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes tellesque l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévèreou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitementayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme parle CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effetsur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· Avant le traitement par la dompéridone ;

· Pendant la phase d’instauration du traitement ;

· Lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômescardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doiventégalement signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner unehypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitementdiurétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent êtreréévalués.

L’injection d’apomorphine est associée à l’apparition de lésionssous-cutanées. Ces effets sous-cutanés locaux peuvent parfois être atténuéspar la rotation des sites d’injection ou, éventuellement, par l’utilisationd’ultrasons (le cas échéant) dans les zones présentant des nodules et desindurations.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patientstraités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront êtreréalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa àl’apomorphine.

La plus grande prudence est recommandée avant d’associer l’apomorphineà d’autres médicaments, en particulier ceux avec une marge thérapeutiqueétroite (voir rubrique 4.5).

Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stadeavancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients,l’apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques. Ilconvient de faire très attention avant d’utiliser l’apomorphine chez cespatients.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et descas d’accès de sommeil d’apparition soudaine lors du traitement paragonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints demaladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité desurvenue de ces effets et ils doivent être avertis d’être prudents lors dela conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avecapomorphine.

Les patients ayant présenté une somnolence ne doivent pas conduire desvéhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt dutraitement peut être envisagé.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas dedéveloppement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lespersonnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes ducomportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeupathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenseset achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaîtrechez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autrestraitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’associationlévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en casd’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des casde syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome dedysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultanten une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration dutraitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risquepotentiel de survenue de ce type de syndrome.

DOPACEPTIN contient du métabisulfite de sodium rarement susceptible deprovoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et desbronchospasmes.

DOPACEPTIN contient aussi 3,4 mg/ml de sodium. A prendre en considérationpar les patients ayant une alimentation réduite en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sontpratiquement tous traités par d’autres médicaments pour leur maladie deParkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveillerl’apparition d’effets indésirables inhabituels ou de potentialisation del’effet thérapeutique.

Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l’apomorphine Ilexiste une interaction potentielle entre la clozapine et l’apomorphine,cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes decomplications neuropsychiatriques.

Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints demaladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisagerune réduction progressive de la dose d’apomorphine en cas d’administrationpar mini-pompe et/ou par pousse-seringue (des symptômes suggérant un syndromemalin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l’arrêt brutal desdopaminergiques).

Les effets possibles de l’apomorphine sur les concentrations plasmatiquesd’autres médicaments n’ont pas été étudiés. Par conséquent, uneattention particulière est nécessaire lorsque l’apomorphine est associée àd’autres médicaments, et notamment ceux dont le spectre thérapeutique estproche.

Antihypertenseurs et médicaments agissant sur le système cardiaque

Même si le traitement est associé à un traitement par domperidone,l’apomorphine peut potentialiser les effets antihypertenseurs de cesmédicaments (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d’éviter l’administration d’apomorphine avecd’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT.

Pour faire suite à des notifications de cas d’hypotension profonde et deperte de conscience lorsque l'apomorphine était administrée avec del'ondansétron, l'utilisation concomitante d'apomorphine et d'ondansétron estcontre-indiquée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’apomorphine chez lafemme enceinte.

Les données des études effectuées sur la reproduction animale n’ont pasmontré d’effets tératogènes, mais des doses materno-toxiques chez le ratpeuvent induire des troubles respiratoires chez le nouveau-né. Le risque dansl’espèce humaine n’a pas été établi (voir rubrique 5.3).

DOPACEPTIN ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas denécessité clairement définie.

Allaitement

On ne sait pas si l’apomorphine est excrétée ou non dans le laitmaternel. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou decontinuer ou d’interrompre le traitement avec DOPACEPTIN doit être prise enfonction du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice dutraitement par DOPACEPTIN pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'apomorphine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude despatients à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités à l’apomorphine présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu’ils nedoivent pas conduire de véhicules ni d’exercer une activité (par exemplel’utilisation de machines) où une altération de la vigilance pourrait lesexposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou dedécès, jusqu’à sa disparition (voir également rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquents : Des cas d’anémie hémolytique et de thrombocytopénie ont été signaléschez les patients traités à l’apomorphine. Rares : Des cas d’éosinophilie sont apparus dans certains cas rares pendant letraitement par apomorphine.
Affections du système immunitaire	Rares : En raison de la présence de métabisulfite de sodium, des réactionsallergiques (comprenant l’anaphylaxie et le bronchospasme) peuventsurvenir.
Affections psychiatriques	Très fréquents : Hallucinations Fréquents : Des affections neuropsychiatriques (comprenant des épisodes de confusionlégère et passagère et des hallucinations visuelles) ont été observéesdurant le traitement par apomorphine. Fréquence indéterminée : Agressivité, agitation Troubles du contrôle des impulsions : Des problèmes de jeu pathologique, de libido augmentée,d’hypersexualité, de dépenses ou d’achats compulsifs, des orgiesalimentaires et un appétit compulsif peuvent parfois être observés chez lespatients traités aux agonistes dopaminergiques comme l’apomorphine (voirrubrique 4.4).
Affections du système nerveux	Fréquents : Au début du traitement, une sédation transitoire avec chaque dosed'apomorphine peut être rapportée ; elle disparaît habituellement aprèsquelques semaines de traitement. L’apomorphine peut entraîner somnolence. Vertiges / étourdissements ont été aussi rapportés. Peu fréquents : L’apomorphine peut induire une dyskinésie pendant les périodes « on »qui, dans certains cas, peut être sévère, et dans certains cas rares, mêmedéboucher sur l’arrêt du traitement. L’apomorphine est associée à des épisodes d’endormissement soudain.Voir rubrique 4.4 Indéterminée : Syncope Maux de tête
Affections vasculaires	Peu fréquents : Des cas d’hypotension orthostatique sont rarement observés et sontgénéralement passagers (voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquents : Des cas de bâillements ont été rapportés pendant le traitement àl’apomorphine Peu fréquents : Des cas de difficultés respiratoires ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales	Fréquents : Nausées et vomissements, en particulier lors de la première initiation dutraitement à l’apomorphine, résultant généralement de l’omission de ladompéridone (voir rubrique 4.2).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquents : Des cas d’éruptions locales et généralisées ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquents : La plupart des patients présentent des réactions au sited’administration, en particulier lorsque le produit est administré encontinu. Ces réactions peuvent comprendre des nodules sous-cutanés, des casd’induration, des érythèmes, une sensibilité et le panniculitis.Différentes autres réactions locales (comme des irritations, desdémangeaisons, des ecchymoses et des douleurs) peuvent également êtrerencontrées. Peu fréquents : Des cas de nécrose et d’ulcération du site d’administration ont étérapportés. Fréquence indéterminée : Des cas d’œdèmes périphériques ont été rapportés.
Investigations	Fréquence indéterminée : Des tests de Coombs positifs ont été rapportés chez les patients recevantun traitement à l’apomorphine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe que peu d’expérience clinique de surdosage àl’apomorphine lorsque le produit est administré par cette voied’administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traitésempiriquement comme cela est suggéré ci-dessous :

Des vomissements excessifs peuvent être traités par la domperidone.

La détresse respiratoire peut être traitée par la naloxone.

Hypotension : prendre des mesures appropriées, par exemple relever les piedsdu lit.

La bradycardie peut être traitée par l’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments Antiparkinsoniens, Agonistesdopaminergiques, code ATC : N04B C07.

Mécanisme d’action

L’apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine etmême si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2,elle ne partage les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.

Même si chez les animaux de laboratoire, l’administration d’apomorphinesupprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si àfaibles doses, elle produit une réduction de l’activité locomotrice (censéereprésenter l’inhibition pré-synaptique de la libération de dopamineendogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée àune action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasiques’observe également chez l’homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection sous-cutanée d’apomorphine, la pharmacocinétiquecorrespond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie dedistribution de 5 (±1,1) minutes et une demi-vie d’élimination de 33 (±3,9)minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrationsd’apomorphine dans le liquide céphalo-rachidien ; la distribution de lasubstance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments.L’apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissusous-cutané, ce qui explique l’apparition rapide des effets cliniques (4 à12 minutes) et la durée d’action brève (environ 1 heure) s’explique parsa disparition rapide. Le métabolisme de l’apomorphine fait appel à laglucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix pour cent dutotal ; aucune autre voie n’a été décrite.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité par voie sous-cutanée à doses répétées ne fontétat d’aucun risque additionnel particulier pour l’homme, outre lesinformations incluses dans les rubriques du RCP.

Des études de génotoxicité menées in vitro ont démontré un effetmutagène et clastogène, dû la plupart du temps à des dérivés formés paroxydation de l’apomorphine. Cependant, l’apomorphine n’était pasgénotoxique dans les études réalisées in vivo.

Les effets de l’apomorphine sur la reproduction ont été investigués chezle rat. Dans cette espèce, l’apomorphine n’est pas tératogène, mais il aété noté que des doses materno-toxiques peuvent produire une carence de soinsmaternels et des troubles respiratoires chez le nouveau-né.

Des études de carcinogénèse n’ont pas été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Métabisulfite de sodium (E223), chlorure de sodium, acide chlorhydrique(pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 30 mois

Après avoir ouvert et transféré le médicament dans les seringues reliéesaux kits de perfusion : la stabilité chimique et physique est démontréependant 7 jours à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouvertureet la manipulation ultérieure n’excluent tout risque de contaminationmicrobiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas oùle produit n’est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions destockage appliquées sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Usage unique seulement.

Eliminer tout contenu non utilisé (voir rubrique 6.6).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml de solution pour perfusion en flacons en verre transparent, de typeI munies d'un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et d’une capsule,présentées par boites de 1, 5 ou 30 flacons : 5 boites de 1 flacon,10 boites de 1 flacon, 30 boites de 1 flacon, 2 boites de 5 flacons,6 boites de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser si la solution a viré au vert.

La solution doit être inspectée visuellement avant usage. Seules lessolutions translucides et incolores ou tirant légèrement vers le jaune etexemptes de particules visibles, dans des emballages intacts, doivent êtreutilisées.

Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doitêtre éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Perfusion continue et utilisation d’une mini-pompe et/ou d’unpousse-seringue

Il appartient au médecin de choisir d’utiliser soit une mini-pompe soit unpousse-seringue ainsi que les réglages des dosages en accord avec les besoinsparticuliers du patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVER NEURO PHARMA GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 186 9 1 : 20 ml en flacon (verre), boite de 1

· 34009 278 187 5 2 : 20 ml en flacon (verre), boite de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE