DORZOLAMIDE BIOGARAN 2 %, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE BIOGARAN 2 %, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Equivalent à 22,3 mg de chlorhydrate de dorzolamide

Pour 1 ml de collyre en solution.

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse, isotonique, tamponnée, légèrement visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE BIOGARAN est indiqué :

· en association avec un traitement anti-glaucomateux par collyrebêta-bloquant ;

· en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquantsou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sontcontre-indiqués ;

· dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée chez lespatients présentant :

o une hypertonie oculaire ;

o un glaucome à angle ouvert ;

o un glaucome pseudo-exfoliatif.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sacconjonctival de l'œil (les yeux) atteint(s), trois fois par jour.

En association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la dose est d'unegoutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (les yeux)atteint(s), deux fois par jour.

En cas de remplacement d'un autre traitement antiglaucomateux par ledorzolamide, interrompre l'autre médicament après la dernière prise de lajournée à la dose appropriée puis commencer le dorzolamide le joursuivant.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les médicamentsdoivent être administrés à au moins 10 minutes d'intervalle.

Les patients doivent être avertis qu’il faut se laver les mains avantutilisation et éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l’œil et par la suite uneperte de la vision.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte desflacons.

1. Se laver les mains avant utilisation.

2. Visser le bouchon à fond pour percer le flacon.

3. Le patient doit incliner la tête vers l'arrière et sa paupièreinférieure doit être légèrement tirée vers le bas pour pouvoir former unepetite poche et instiller les gouttes entre la paupière et l'œil.

4. Renverser le flacon en le tenant entre le pouce et l'index. Presserdoucement jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. L'OEIL OU LAPAUPIERE NE DOIT PAS ETRE TOUCHE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.

5. Répéter les étapes 3 et 4 pour l'autre œil si nécessaire.

6. Revisser le bouchon en tournant jusqu'à ce qu'il soit fermement encontact avec le flacon. Ne pas serrer trop fort le bouchon.

7. L'embout est conçu pour délivrer une goutte pré-calibrée ; parconséquent, ne pas élargir le trou de l'embout.

Population pédiatrique

Dans la population pédiatrique, des données cliniques limitées sontdisponibles après administration du dorzolamide trois fois par jour (pour plusd'informations sur la posologie chez l'enfant voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.) ouune acidose hyperchlorémique.

Le dorzolamide et ses métabolites étant excrétés principalement par lerein, le dorzolamide est, en conséquence, contre-indiqué chez de telspatients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Le traitement des patients présentant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agentshypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patientsprésentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez lessulfamides, et bien qu'administré par voie locale, celui-ci passe dans lacirculation générale. Par conséquent, les mêmes types d’effetsindési­rables que ceux observés avec les sulfamides peuvent survenir par voielocale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves oud'hypersensi­bilité, ce médicament doit être arrêté.

Le traitement par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, a étéassocié à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques,parti­culièrement chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux.Bien qu'il n'ait pas été observé de troubles acido-basiques avec ledorzolamide, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Parce quele dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, est absorbé parvoie générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuventavoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu'ils sont traités parle dorzolamide.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivites et réactionspalpé­brales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus de àl'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanémentun inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide.L'ad­ministration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été rapportés chez des patients ayant des anomalies chroniques de lacornée pré-existantes et/ou des antécédents de chirurgie intra-oculaire,alors qu'ils étaient traités par DORZOLAMIDE BIOGARAN. Le dorzolamide par voielocale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.

Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire ontété rapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration detraitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peutprovoquer une irritation des yeux.

Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer leslentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant deles remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contactsouples.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients avec un âgegestationnel de moins de 36 semaines et âgés de moins d'une semaine. Enraison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice risque doit êtresoigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patientsprésentant une immaturité tubulaire rénale significative.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a étéréalisée avec le dorzolamide.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé de façonconcomitante sans interaction indésirable patente avec les médicamentssuivants : solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétacololet médicaments systémiques comprenant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple œstrogènes,in­suline, thyroxine).

L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistesadré­nergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le traitement duglaucome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur l'utilisation de ce médicament chez la femmeenceinte. Chez des lapins, le dorzolamide administré à des dosesmaterno-toxiques a produit des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chezdes rates allaitantes, on a observé une diminution du poids chez lesdescendants. Si le traitement par dorzolamide est nécessaire, l'allaitementn'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à conduire desmachines n'ont pas été étudiés. Des effets indésirables telsqu'étourdis­sements et troubles de la vision peuvent altérer l'aptitude àconduire une automobile et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

DORZOLAMIDE BIOGARAN a été évalué dans des études cliniques contrôléeset non contrôlées chez plus de 1400 sujets. Dans des études au long coursportant sur 1108 patients traités par le dorzolamide en monothérapie ou enassociation à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plusfréquente d'arrêts de traitement avec le dorzolamide a été des effetsindésirables oculaires imputés au médicament (environ 3 % des patients),essen­tiellement des conjonctivites et réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours desétudes cliniques, soit depuis la mise sur le marché du dorzolamide.

Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 et <1/10), Peu fréquent(≥1/1000 et<1/100), Rare (≥1/10 000 et <1/1000).

Fréquent : céphalées.

Rare : étourdissements, paresthésies.

Très fréquent : brûlures et picotements.

Fréquent : kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite,in­flammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale,vision trouble.

Peu fréquent : iridocyclite.

Rare : irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteusespal­pébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement),œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde aprèschirurgie filtrante.

Indéterminé : sensation de corps étranger dans l’œil.

Rare : épistaxis.

Indéterminé : dyspnée.

Fréquent : nausées, goût amer.

Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche.

Rare : dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique.

Rare : lithiase urinaire.

Fréquent : asthénie/fatigue.

Rare : hypersensibilité signes et symptômes de réactions locales(réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques incluantangio-œdème, urticaire et prurit, rash, essoufflements, rarementbronchos­pasme.

Aucun trouble hydroélectroly­tique, cliniquement significatif, n'a étéassocié au dorzolamide.

Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydratede dorzolamide.

Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion oralesomnolence; en application locale nausées, étourdissements, céphalées,fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement devra être symptomatique et de soutien. Un déséquilibrehy­droélectrolyti­que, l’apparition d’une acidose et d'éventuels effetssur le système nerveux central peuvent survenir. Les taux d'électrolytes­sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparations antiglaucomateuses etmyotiques, Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, dorzolamide, code ATC :S01EC03.

L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissusy compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme denombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique Il (AC Il),présente principalement dans les globules rouges (GR) mais également dansd'autres tissus.

L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œildiminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de lapression intraoculaire (PlO).

DORZOLAMIDE BIOGARAN contient du chlorhydrate de dorzolamide, puissantinhibiteur de l'anhydrase carbonique Il chez l'homme. Après administration­locale, le dorzolamide diminue la pression intraoculaire élevée, associée ounon à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risquemajeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte duchamp visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire etréduit la pression intraoculaire sans effets secondaires tels que la céciténocturne et les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet surla fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Les bêta-bloquants à usage ophtalmique diminuent également la PlO enréduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'actiondifférent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté àun bêta-bloquant à usage ophtalmique, une réduction supplémentaire de la PlOest observée; cette constatation est cohérente avec les effets additifs connusdes bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administréspar voie orale.

Effets cliniques

Chez l'adulte

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire,l'ef­ficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie(PlO de base ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en addition des bêta-bloquantsà usage ophtalmique (PlO de base ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans desétudes cliniques à grande échelle jusqu'à un an.

L'effet de diminution de la PlO par le dorzolamide en monothérapie ou enassociation a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effetpersiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapieau long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrementinfé­rieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants àusage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire dela PlO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre foispar jour.

Population pédiatrique Une étude clinique, d'une durée de 3 mois,multicen­trique, en double insu, contrôlée par un traitement actif, a étémenée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'une semaine àmoins de 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pressionintra-oculaire élevée (PlO de base ≥ à 22 mmHg) pour évaluer lasécurité d'emploi du dorzolamide (formulation avec conservateur) administréloca­lement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié despatients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologiesles plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésieirido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et partraitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :

Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitementpendant au moins 61 Jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et100 jours de traitement.

Si la PlO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamideou Timolol LP en monothérapie, une modification du traitement avec levée del'insu était effectuée de la façon suivante 30 patients de moins de 2 anssont passés à une bithérapie Timolol LP 0,25 % une fois par jour etdorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patients de plus de 2 ans sontpassés à une association fixe de dorzolamide 2 % / Timolol 0,5 % deux foispar jour.

Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire desécurité d'emploi chez l'enfant environ 26 % des patients (20 % chez lespatients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liésau traitement dont la majorité était des effets oculaires locaux et non gravescomme une sensation de brûlure et de picotement oculaire, une sensation depiqûre et de douleur oculaire. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu unœdème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblentaussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché,des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients trèsjeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance­rénale.

Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne dela PlO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baissemoyenne de la PlO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numériquelégèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'estdisponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directede la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses etdonc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PlO sans les déséquilibresacido-basiques ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, on a mesuré les concentrations de la substanceactive et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi quel'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations trèsfaibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma.La substance active initiale est transformée en métabolite N-desethyl quiinhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moinsactive (I'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rougesoù il se lie surtout avec I'AC-I. Le dorzolamide se fixe assez peu auxprotéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrétéinchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines.En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façonnon linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentrationi­nitiale de la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lenteavec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous formelibre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globulesrouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire àl'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou larespiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observésaprès administration locale prolongée du dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine estimée à 30 – 60 ml/min.) avaient desconcentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, maisaucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique etaucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont étéimputés directement à ces données.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats obtenus chez l'animal après administration oralede chlorhydrate de dorzolamide ont été en rapport avec les effetspharmaco­logiques de l'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certainsde ces résultats étaient spécifiques de l'espèce, et/ou une conséquence del'acidose métabolique. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiquesassociées à une acidose métabolique, on a observé des malformations descorps vertébraux.

Dans les études cliniques, les patients n'ont présenté aucun signed'acidose métabolique ou troubles hydroélectroly­tiques sériques qui sontles témoins de l'inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effetsobservés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patientsrecevant des doses thérapeutiques de dorzolamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium(pour ajuster à un pH approximatif de 5,65), chlorure de benzalkonium et eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture 28 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon compte-gouttes en polyéthylène basse densité blanc muni d'unbouchon percuteur en polypropylène. Le flacon à usage ophtalmique contient5 ml de solution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Voir rubrique 4.2 pour les instructions pour le patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 421 6 3 : 1 flacon compte-gouttes polyéthylène bassedensité (PEBD) de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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