DORZOLAMIDE CRISTERS 20 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE CRISTERS 20 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20 mg

Sous forme de chlorhydrate dedorzolamide­.............­.............­.............­.............­.............­......22,26 mg

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : 1 ml contient 0,075 mg de chlorure debenzalkonium (conservateur).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution incolore à presque incolore, légèrement visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE CRISTERS est indiqué :

· En association avec un traitement antiglaucomateux par collyrebêta-bloquant,

· En monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquantsou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sontcontre-indiqués.

· Dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée chez lespatients présentant :

o une hypertonie oculaire,

o un glaucome à angle ouvert,

o un glaucome pseudo-exfoliatif.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sacconjonctival de l'œil (des yeux) atteint(s), trois fois par jour.

En association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la dose est d'unegoutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (des yeux)atteint(s), deux fois par jour.

En cas de remplacement d'un autre traitement antiglaucomateux par ledorzolamide, interrompre l'autre médicament après la dernière prise de lajournée à la dose appropriée puis commencer le dorzolamide le joursuivant.

Dans la population pédiatrique, des données cliniques limitées sontdisponibles après administration du dorzolamide trois fois par jour (pour plusd'informations sur la posologie chez l'enfant voir rubrique 5.1).

1. Lavez-vous les mains, asseyez-vous ou installez-vous confortablement.

2. Dévissez le capuchon.

3. Inclinez la tête vers l’arrière et regardez le plafond.

4. Avec votre index, tirez légèrement la paupière inférieure de l’œilatteint vers le bas pour former une poche entre votre paupière etvotre œil.

5. Tenez le flacon tête en bas,

6. Rapprochez l’embout du flacon de l’œil atteint, mais sans letoucher. Ne touchez pas votre œil, vos doigts ou d’autres surfaces avec lecompte-gouttes.

7. Pressez légèrement le flacon afin de ne déposer qu’une seule gouttedans l’œil.

8. Relâcher la paupière inférieure et fermez les yeux.

9. Appuyez légèrement avec votre doigt sur le coin interne de l'œilatteint (près du nez) pendant une minute pour favoriser le passage deDORZOLAMIDE CRISTERS dans l'œil et afin de réduire au minimum la réabsorptionde la substance active dans le sang.

10. Répétez ces étapes pour l’autre œil si votre médecin vous l’aprescrit.

11. Replacez le capuchon sur le flacon.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les médicamentsdoivent être administrés à au moins 10 minutes d’intervalle.

Les patients doivent être avertis qu’il faut se laver les mains avantutilisation et éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l’œil et par la suite uneperte de la vision.

Les patients doivent être informés sur la manipulation correcte desflacons.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ouune acidose hyperchlorémique. Le dorzolamide et ses métabolites étantexcrétés principalement par le rein, le dorzolamide est, en conséquence,contre-indiqué chez de tels patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Le traitement des patients présentant un glaucome aigu par fermeture del’angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agentshypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patientsprésentant un glaucome aigu par fermeture de l’angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez lessulfamides, et bien qu'administré par voie locale, celui-ci passe dans lacirculation générale. Par conséquent, les mêmes types d’effetsindési­rables que ceux observés avec les sulfamides peuvent survenir par voielocale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves oud'hypersensi­bilité, ce médicament doit être arrêté.

Le traitement par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique oraux, a étéassocié à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques,parti­culièrement chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux.Bien qu’il n’ait pas été observé de troubles acido-basiques avec ledorzolamide, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Parce quele dorzolamide est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique qui est absorbépar voie générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénauxpeuvent avoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu’ils sonttraités par le dorzolamide.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivites et réactionspalpé­brales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus del'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanémentun inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide.L'ad­ministration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été rapportés chez des patients ayant des anomalies chroniques de lacornée pré-existantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire,alors qu’ils étaient traités par du dorzolamide. Le dorzolamide par voielocale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.

Des décollements de la choroïde contemporains d’hypotonie oculaire ontété rapportés après chirurgie filtrante lors de l’administration detraitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse.

DORZOLAMIDE CRISTERS contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium,qui peut provoquer une irritation oculaire. Les lentilles de contact doiventêtre retirées avant l’instillation du collyre et il est nécessaired’at­tendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure debenzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients avec un âgegestationnel de moins de 36 semaines et âgés de moins d'une semaine. Enraison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice risque doit êtresoigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patientsprésentant une immaturité tubulaire rénale significative.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réaliséeavec le dorzolamide.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé de façonconcomitante sans interaction indésirable patente avec les médicamentssuivants : solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxololet médicaments systémiques comprenant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple œstrogènes,in­suline, thyroxine).

L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistesadré­nergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le traitement duglaucome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existeaucune donnée ou des données limitées sur l’utilisation du dorzolamide chezla femme enceinte. Chez des lapins, le dorzolamide administré à des dosesmaterno-toxiques a produit des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si le dorzolamide ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du dorzolamide et sesmétabolites dans le lait. La décision d’arrêter l’allaitement oud’interrompre le traitement par dorzolamide doit être prise en considérantles bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices dutraitement pour la femme allaitante. Un risque pour le nouveau-né ou l’enfantne peut être exclu.

Les données chez l’animal suggèrent un effet du traitement au dorzolamidesur la fertilité des mâles et des femelles. Les données chez l’Homme sontinsuffisantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à conduire desmachines n'ont pas été étudiés.

Des effets indésirables tels qu'étourdissements et troubles de la visionpeuvent altérer l’aptitude à conduire une automobile et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Le dorzolamide a été évalué dans des études cliniques contrôlées etnon contrôlées chez plus de 1 400 sujets. Dans des études au long coursportant sur 1 108 patients traités par dorzolamide en monothérapie ou enassociation à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plusfréquente d’arrêts de traitement avec dorzolamide a été des effetsindésirables oculaires imputés au médicament (environ 3 % des patients),essen­tiellement des conjonctivites et réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours desétudes cliniques, soit depuis la mise sur le marché du dorzolamide :

[Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée au vu des données disponibles)]

Fréquent : céphalées.

Rare : étourdissements, paresthésies.

Très fréquent : brûlures et picotements.

Fréquent : kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite,in­flammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale,vision trouble.

Peu fréquent : iridocyclite.

Rare : irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteusespal­pébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l’arrêt du traitement),œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde aprèschirurgie filtrante.

Indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil.

Rare : épistaxis.

Indéterminée : dyspnée.

Fréquent : nausées, goût amer.

Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche.

Rare : dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique.

Rare : lithiase urinaire.

Fréquent : asthénie/fatigue.

Rare : hypersensibilité : signes et symptômes de réactions locales(réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques, incluantangio-œdème, urticaire et prurit, rash, essoufflements, rarementbronchos­pasme.

Aucun trouble hydroélectroly­tique, cliniquement significatif, n'a étéassocié au dorzolamide.

Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe qu’un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydratede dorzolamide.

Symptômes

Les effets suivants ont été rapportés à la suite d’une ingestion orale: somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées,fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement devra être symptomatique et de soutien. Un déséquilibrehy­droélectrolyti­que, l’apparition d’une acidose et d'éventuels effetssur le système nerveux central peuvent survenir. Les taux d'électrolytes­sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparations antiglaucomateuses etmyotiques, Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, dorzolamide, code ATC :S01EC03.

L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreuxtissus, y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sousforme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II(AC II), présente principalement dans les globules rouges (GR) mais égalementdans d'autres tissus.

L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œildiminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de lapression intraoculaire (PI­O).

DORZOLAMIDE CRISTERS contient du chlorhydrate de dorzolamide, puissantinhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration­locale, le dorzolamide diminue la pression intraoculaire élevée, associée ounon à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risquemajeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte duchamp visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire etréduit la pression intraoculaire sans effets secondaires tels que la céciténocturne et les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet surla fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Les bêta-bloquants à usage ophtalmique diminuent également la PIO enréduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'actiondifférent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté àun bêta-bloquant à usage ophtalmique, une réduction supplémentaire de la PIOest observée ; cette constatation est cohérente avec les effets additifsconnus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carboniqueadmi­nistrés par voie orale.

Chez l'adulte

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire,l'ef­ficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie(PIO de base ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en addition des bêtabloquantsà usage ophtalmique (PIO de base ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans desétudes cliniques à grande échelle jusqu'à un an.

L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou enassociation a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effetpersiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapieau long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrementinfé­rieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants àusage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire dela PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre foispar jour.

Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu,contrôlée par un traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont122 sous dorzolamide) âgés d'une semaine à moins de 6 ans, atteints d'unglaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO de base ≥22 mmHg) pour évaluer la sécurité d'emploi du dorzolamide administréloca­lement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié despatients avaient un diagnostic de glaucome congénital ; les autres étiologiesles plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésieiri­docornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et partraitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :

Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitementpendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamideou Timolol LP en monothérapie, une modification du traitement avec levée del'insu était effectuée de la façon suivante : 30 patients de moins de 2 anssont passés à une bithérapie Timolol LP 0,25 % une fois par jour etdorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patients de plus de 2 ans sontpassés à une association fixe de dorzolamide 2 % /Timolol 0,5 % deux foispar jour.

Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire desécurité d'emploi chez l'enfant : environ 26 % des patients (20 % chez lespatients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liésau traitement dont la majorité était des effets oculaires locaux et non gravescomme une sensation de brûlure et de picotement oculaire, une sensation depiqûre et de douleur oculaire. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu unœdème de la cornée ou une vue brouillée.

Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit decomparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ontété rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceuxatteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.

Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne dela PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baissemoyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numériquelégèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'estdisponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directede la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses etdonc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans les déséquilibresacido-basiques ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, on a mesuré les concentrations de la substanceactive et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi quel'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations trèsfaibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma.La substance active initiale est transformée en métabolite N-desethyl quiinhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moinsactive (l'AC-I).

Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se liesurtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe assez peu aux protéinesplas­matiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangédans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin detraitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon nonlinéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initialede la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lente avec unedemi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous formelibre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globulesrouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire àl'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou larespiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observésaprès administration locale prolongée du dorzolamide. Néanmoins, quelquespatients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine estimée à 30–60 ml/min) avaient des concentrations dumétabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différencesig­nificative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effetsecondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputésdirectement à ces données.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats obtenus chez l'animal après administration oralede chlorhydrate de dorzolamide ont été en rapport avec les effetspharmaco­logiques de l'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certainsde ces résultats étaient spécifiques de l'espèce, et/ou une conséquence del'acidose métabolique. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiquesassociées à une acidose métabolique, on a observé des malformations descorps vertébraux.

Chez des rates allaitantes, on a observé une diminution du poids chez lesdescendants. Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observéchez les mâles et les femelles auxquels du dorzolamide a été administréavant et pendant l’accouplement.

Dans les études cliniques, les patients n'ont présenté aucun signed'acidose métabolique ou troubles hydroélectroly­tiques sériques qui sontles témoins de l'inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effetsobservés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patientsrecevant des doses thérapeutiques de dorzolamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, acide citrique monohydraté, hydroxyde desodium, chlorure de benzalkonium et eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

Conserver le flacon dans l’emballage d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml de collyre en solution en flacon transparent (LDPE) muni d'un emboutcompte-gouttes scellé (LDPE) et d’un capuchon à vis (LDPE/HDPE).

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

cristers

22 QUAI GALLIENI

92150 suresnes

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 677 9 3 : 5 ml en flacon (LDPE), boîte de 1.

· 34009 301 693 0 8 : 5 ml en flacon (LDPE), boîte de 3.

· 34009 550 613 9 7 : 5 ml en flacon (LDPE), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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