DORZOLAMIDE EG 20 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Équivalent à 22,3 mg de chlorhydrate de dorzolamide.

Pour un mL de collyre en solution

Excipient(s) à effet notoire : chaque millilitre de collyre en solutioncontient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse transparente, incolore, isotonique, tamponnée, légèrementvis­queuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution est indiqué:

· comme traitement d'appoint en association à un traitement parbêta-bloquant,

· en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquantsou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sontcontre-indiqués,

Dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patientsprésentant:

· une hypertonie oculaire,

· un glaucome à angle ouvert,

· un glaucome pseudo-exfoliatif.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sacconjonctival de l'œil (les yeux) atteint(s), trois fois par jour.

En traitement d'appoint en association à un bêta-bloquant à usageophtalmique, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sacconjonctival de l'œil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas de remplacement d'un autre traitement antiglaucomateux par ledorzolamide, interrompre l'autre médicament après la dernière prise de lajournée à la dose appropriée puis commencer le dorzolamide le joursuivant.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les médicamentsdoivent être administrés à au moins 10 minutes d'intervalle.

Les patients doivent être avertis de laver leurs mains avant utilisation etd'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les partiesavoisi­nantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions importantes graves et une baisse de lavision.

Les patients doivent être informés sur la manipulation exacte desflacons.

1. Avant la première utilisation, vérifiez que la bague d'inviolabili­tésituée au niveau du col du flacon n'est pas rompue. La présence d'un espaceentre le bouchon et le flacon non entamé est normale;

2. Retirez le capuchon du flacon.

3. Inclinez la tête vers l'arrière et tirez légèrement la paupièreinférieure vers le bas pour pouvoir instiller les gouttes entre la paupièreet l'œil.

4. Renversez le flacon et pressez légèrement entre le pouce et l'indexjusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil comme indiqué par votremédecin. NE TOUCHEZ PAS L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.

5. Répétez les étapes 2 et 3 pour l'autre œil si votre médecin vousl'a prescrit.

6. Remettez le capuchon en place et fermez le flacon aussitôtaprès u­sage.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.) ouune acidose hyperchlorémique. Le dorzolamide et ses métabolites étantexcrétés principalement par le rein, le dorzolamide est, en conséquence,contre-indiqué chez de tels patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Le traitement des patients présentant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agentshypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patientsprésentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide est un sulfamide, et bien qu'administré localement, celui-cipasse dans la circulation générale. Par conséquent, des effets indésirables,du même type que ceux imputables aux sulfamides pris par voie générale,peuvent se produire avec une administration locale, y compris des réactionssévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, lemédicament doit être arrêté.

Le traitement par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, a étéassocié à des lithiases urinaires secondaires, à des modifications del'équilibre acido-basique, spécialement chez les patients ayant desantécédents de calculs rénaux. Bien qu'il n'ait pas été observé deperturbation de l'équilibre acido-basique avec le dorzolamide, des lithiasesurinaires ont été rapportées rarement. Parce que le dorzolamide est uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, même administré localement, passedans la circulation générale, les patients ayant des antécédents de calculsrénaux peuvent avoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu'ilssont traités par le dorzolamide.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctives et réactionspalpé­brales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus dus àl'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanémentun inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide.L'ad­ministration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été rapportés chez des patients ayant des anomalies chroniques de lacornée préexistantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire, alorsqu'ils étaient traités par DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution. Ledorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de telspatients.

Des décollements de la choroïde concomitants d'hypotonie oculaire ont étérapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitementsdi­minuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les nourrissons nés avant la36ème semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. En raison durisque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice risque doit êtresoigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patientsprésentant une immaturité tubulaire rénale significative.

DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution, contient un conservateur, lechlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Lechlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.Le chlorurede benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout sivous souffrez du syndrôme de l’oeil sec ou de troubles de la cornée (couchetransparente à l’avant de l’oeil).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec le dorzolamide.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé simultanément,sans effets indésirables patents, avec les médicaments suivants: solutionophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicamentssys­témiques comprenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, desinhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoires nonstéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple œstrogènes,in­suline, thyroxine).

L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistesadré­nergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le traitement duglaucome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de cemédicament chez la femme enceinte. Chez des lapins, le dorzolamide administréà des doses materno-toxiques a produit des effets tératogènes (voirrubrique 5.3)

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chezdes rates allaitantes, on a observé une diminution du poids chez lesdescendants. Si le traitement par dorzolamide est nécessaire, l'allaitementn'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité d'effets indésirables tels qu'étourdissements et troubles dela vision pouvant altérer l'aptitude à conduire une automobile et à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Dorzolamide a été évalué dans des études cliniques contrôlées et noncontrôlées chez plus de 1400 sujets. Dans des études au long cours portantsur 1108 patients traités par DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution,en monothérapie ou en traitement d'appoint avec un bêta-bloquant à usageophtalmique, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement avec ledorzolamide a été des effets indésirables oculaires imputés au médicament(environ 3 % des patients), essentiellement des conjonctivites et réactionspalpé­brales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours desétudes cliniques, soit depuis la mise sur le marché.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définieselon la convention suivante:

Très fréquent: (≥1/10) (≥1/10);

Fréquent: (≥1/100 to <1/10);

Peu fréquent: (≥1/1 000 to <1/100);

Rare: (≥1/10 000 to <1/1 000).

Très rare (<1/10 000)

Non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissants de gravité.

Fréquent: céphalées

Rare: étourdissements, paresthésies

Très fréquent: brûlures et picotements

Fréquent: kératite ponctuée superficielle, conjonctivite, larmoiement,vision trouble, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritationpal­pébrale.

Peu fréquent: iridocyclite

Rare: œdème cornéen, décollement de la choroïde après chirurgiefiltrante, hypotonie oculaire, irritation incluant rougeur, douleur, lésionscroûteuses palpébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt dutraitement)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : sensation de corps étranger dans l’œil.

Fréquence indéterminée : palpitations

Rare: épistaxis

Fréquence indéterminée : dyspnée

Fréquent: nausées, goût amer

Rare: irritation de la gorge, sécheresse de la bouche

Rare: lithiase urinaire

Fréquent: asthénie/fatigue

Rare: Hypersensibilité: réactions allergiques systémiques incluantangio-œdème, urticaire et prurit, rash, difficultés à respirer, rarementbronchos­pasme et signes et symptômes de réactions locales (réactionspal­pébrales).

Aucun trouble hydroélectroly­tique, cliniquement significatif, n'a étéassocié au dorzolamide.

Chez l'enfant: voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydratede dorzolamide.

Symptômes :

Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale:somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées,fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Prise en charge :

Le traitement devra être symptomatique de soutien des fonctions vitales. Undéséquilibre hydroélectroly­tique, le développement d'une acidose etd'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. Les tauxd'électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doiventêtre surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, codeATC : S01EC03.

L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissusde l'organisme y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carboniqueexiste sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrasecar­bonique II (AC II), présente principalement dans les globules rouges (GR)mais également dans d'autres tissus.

L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œildiminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de lapression intraoculaire (PI­O).

DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution contient du chlorhydrate dedorzolamide, un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme.Après administration locale au niveau oculaire, le dorzolamide diminue lapression intraoculaire élevée, qu'elle soit associée ou non à un glaucome.Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans lapathogénie des altérations de la tête du nerf optique et de la perte du champvisuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et réduit lapression intraoculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne etles spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur lafréquence cardiaque et la pression artérielle.

Utilisés par voie locale, les bêta-bloquants diminuent également la PIO enréduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'actiondifférent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté àun bêta-bloquant à usage ophtalmique, une réduction supplémentaire de la PIOest observée; cette constatation est cohérente avec les effets additifs connusdes bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administréspar voie orale.

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire,l'ef­ficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie(PIO initiale ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en en traitement d'appoint enassociation avec des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO initiale ≥22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échellejusqu'à un an. L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide enmonothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journéeet cet effet persiste pendant l'administration au long cours. L'efficacité enmonothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol etlégèrement inférieure à celle du timolol. En association avec lesbêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminutionsup­plémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 %quatre fois par jour.

Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en doubleaveugle, contrôlée versus traitement actif, a été menée chez 184 enfants(dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à moins de 6 ans, atteintsd'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO initiale≥ 22 mmHg) pour évaluer la sécurité d'emploi de DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml,collyre en solution administré localement 3 fois par jour. Dans les deuxgroupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucomecongénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome deSturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie.La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapieétait la suivante:

Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitementpendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamideou Timolol en gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitementavec levée de l'aveugle était effectuée de la façon suivante: 30 patientsde < 2 ans sont passés à une bithérapie avec Timolol en gel ophtalmique0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour, 30 patientsde > 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 %/Timolol0,5 % deux fois par jour.

Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire desécurité d'emploi chez l'enfant: environ 26 % des patients (20 % chez lespatients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liésau traitement dont la majorité étaient observés au niveau de l'œil et nongraves comme une sensation brûlante et cuisante, une douleur et une sensationde piqûre. Un faible pourcentage (< 4 %) a eu un œdème de la cornée ouune vue brouillée. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec leproduit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidoseméta­bolique ont été rapportés chez les patients très jeunesparticu­lièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance­rénale.

Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne dela PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baissemoyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol bien qu'une baisse numériquelégèrement plus importante ait été observée dans le groupe Timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'estdisponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directede la substance active sur l'œil à des doses nettement plus basses et doncavec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans les perturbations del'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectroly­tiquescaracté­ristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés parvoie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, on a mesuré les concentrations de la substanceactive et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi quel'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, ledorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaisonsélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles de la substanceactive sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance activeinitiale est transformée en métabolite N-desethyl qui inhibe l'AC-II de façonmoins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Cemétabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtoutavec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe assez peu aux protéines plasmatiques(en­viron 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété sous forme inchangée dansles urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Une fois letraitement arrêté, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon nonlinéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initialede la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lente avec unedemi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait pratiquement pas de substance active sous forme libreni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rougesa été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'uneffet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsphar­macocinétiques semblables ont été observés après administration localeprolongée du dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine estimée à 30–60 ml/min.) avaient desconcentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, maisaucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique etaucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont étéimputés directement à ces données.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats obtenus chez l'animal après administration oralede dorzolamide étaient en rapport avec les effets pharmacologiques del'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certains de ces résultatsétaient spécifiques de l'espèce, et/ou une conséquence de l'acidoseméta­bolique. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques associéesà une acidose métabolique, on a observé des malformations des corpsvertébraux.

Dans les études cliniques, les patients n'ont présenté aucun signed'acidose métabolique ou de troubles hydroélectroly­tiques sériques qui sontles témoins de l'inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effetsobservés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patientsrecevant des doses thérapeutiques de dorzolamide

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyéthylce­llulose, chlorure de benzalkonium, citrate desodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon: 28 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc opaque en polyéthylène moyenne densité muni d'un emboutcompte-gouttes scellé et un système de capuchon à vis en 2 parties. Chaqueflacon contient 5 ml de solution.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières. Voir section 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 498 775 3 9: Boîte de 1 flacon de 5 ml (Polyéthylène).

· 34009 498 777 6 8: Boîte de 3 flacons de 5 ml (Polyéthylène).

· 34009 498 778 2 9: Boîte de 6 flacons de 5 ml (Polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page