DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20 mg

Sous forme Chlorhydrate de dorzolamide

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Sous forme de maléate de timolol

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,075 mg de chlorure debenzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution incolore, claire, visqueuse, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN est indiqué dans le traitement de la pressionintra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angleouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN dans le cul de sacconjonctival de l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TI­MOLOLBIOGARAN et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutesd'in­tervalle au moins.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation dece collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite uneperte de la vision.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'a pas étéétablie. (Voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la tolérance chezl'enfant de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).

1. Avant d'utiliser ce collyre pour la première fois, assurez-vous que lalanguette de sécurité n'est pas déchirée.

2. Lavez-vous les mains avant utilisation.

3. Pour ouvrir le flacon, dévissez le bouchon.

4. Inclinez la tête vers l'arrière et tirez légèrement la paupièreinférieure vers le bas pour former une poche entre votre paupière etvotre œil.

5. Renversez le flacon et exercez une légère pression sur les côtés duflacon jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil comme indiqué parvotre médecin.

NE TOUCHEZ PAS L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.

6. Une compression du canal lacrymal ou une fermeture des paupières pendant2 minutes réduit l'absorption systémique. Cela peut entraîner une diminutiondes effets secondaires systémiques et une augmentation de l'activitélocale.

7. Répétez les étapes 4 et 5 pour l'autre œil si votre médecin vousl'a prescrit.

8. Revissez le bouchon en tournant jusqu'à ce qu'il soit fermement encontact avec le flacon.

9. L'embout est conçu pour délivrer une seule goutte; par conséquent,n'é­largissez PAS le trou de l'embout.

4.3. Contre-indications

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN est contre-indiqué chez lespatients ayant:

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère,

· une bradycardie sinusale, une maladie sinusale, un bloc sino-auriculaire,un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé parun pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique,

· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou une acidosehyperchlo­rémique,

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. A cause du composébêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovascula­ires,pulmonai­res et autres effets secondaires que ceux observés avec lesbêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. L'incidence deseffets indésirables systémiques après instillation ophtalmique estinférieure à celle survenant après l'administration par voie générale. Pourla réduction de l’absorption systémique: voir rubrique 4.2.

Les patients ayant des maladies cardiovasculaires (par exemple,corona­ropathie, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et soustraitement hypotenseur par bêta-bloquants doivent être évalués de manièrecritique et un traitement utilisant d'autres substances actives doit êtreenvisagé. Chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires, les signes dedétérioration de leur maladie ou la survenue d'effets secondaires doiventêtre surveillés.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence chez lespatients ayant un bloc cardiaque du premier degré.

Les patients ayant des troubles/désordres circulatoires sévèrespériphé­riques (par exemple formes sévères de la maladie ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez despatients asthmatiques, ont été rapportées après administration debêta-bloquants ophtalmiques.

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez lespatients ayant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère àmodérée, et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risquepotentiel.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez lessulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceuxobservés avec les sulfamides par voie générale peuvent survenir par voielocale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves oud'hypersensi­bilité, ce médicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec uncollyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec cemédicament. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de ce médicamentdoit être envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocationaller­génique par contacts répétés avec ces allergènes et peuvent ne pasrépondre à la dose habituelle d’adrénaline utilisée pour traiter de tellesréactions anaphylactiques.

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol estadministré à des patients déjà traités par un bêta-bloquant systémique.La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisationde 2 agents bêta-bloquants administrés par voie locale n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

L’utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l'anhydrase carboniqueoraux n’est pas recommandée.

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayantune maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez des patients atteintsd'un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes etsymptômes d'hypoglycémi­e aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Lespatients ayant des affections de la cornée doivent être traités avecprudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquerles effets généraux des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. Lesanesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par letimolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale aété associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques,par­ticulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux.Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec ce médicament,des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. DORZOLAMIDE/TI­MOLOLBIOGARAN contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé parvoie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuventdonc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation dece médicament.

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique d'autresmesures thérapeutiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patientsporteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Un œdème cornéen et une décompensation irréversible de la cornée ontété décrits chez des patients présentant une altération chroniquepré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Lespatients ayant un faible nombre de cellules endothéliales ont un risque accrude développer un œdème cornéen. La prescription de DORZOLAMIDE/TI­MOLOLBIOGARAN chez ce type de patient doit s'effectuer avec précaution.

Un décollement de la choroïde a été rapporté au cours del'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse(par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différencesig­nificative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée aprèsstabilisation initiale.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peutprovoquer une irritation des yeux.

Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer leslentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant deles remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contactsouples.

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN.

Dans les études cliniques, ce médicament a été utilisé de façonconcomitante sans interaction indésirable patente avec les médicamentssu­ivants: inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques,diu­rétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et deshormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs de survenue d'hypotension et/ou debradycardie marquée lorsqu’un collyre bêta-bloquant est administré defaçon concomitante avec des inhibiteurs calciques par voie orale, desmédicaments entraînant une diminution des catécholamines, desbêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques,des parasympathomi­métiques, de la guanéthidine, des narcotiques et desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et le timolol.

Bien que dorzolamide/timolol seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètrepupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant del'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant et d'adrénaline(é­pinéphrine).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond del'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femmeenceinte.

Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à desdoses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n'y a pas de données suffisantes d'utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf encas de nécessité absolue. Pour la réduction de l'absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effettératogène, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérinelorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, dessignes et symptômes d'un effet bêta-bloquant (ex. bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez desnouveau-nés, après administration de bêta-bloquants jusqu'à l'accouchement.Si ce médicament est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-nédoit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable qu'unequantité suffisante soit présente dans le lait pour produire les symptômescliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction del'absorption systémique, voir rubrique 4.2. Si le traitement avec cemédicament est nécessaire, alors l'allaitement n'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée.

Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérerl'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, les effets indésirables observés avecdorzolami­de/timolol ont été cohérents avec ceux précédemment rapportésavec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités pardorzolamide/ti­molol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté letraitement par ce médicament en raison d'événements indésirables oculaireset approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (tels que inflammation de la paupière etconjonctivite).

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut induire lesmêmes types d'effets indésirables que ceux survenant après administration parvoie générale de bêta-bloquants. L'incidence des effets indésirablessys­témiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après uneadministration par voie systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avecdorzolami­de/timolol ou l'un de ses composants soit au cours des étudescliniques ou depuis la mise sur le marché:

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) et rare (≥1/10 000, <1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Ces effets indésirables ont également été observés avecdorzolami­de/timolol depuis sa mise sur le marché.

D'autres effets indésirables ont également été observés avec desbêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avecdorzolami­de/timolol.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de Dorzolamide/ti­molol.

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observésavec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissemen­ts,céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Lessymptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sontun déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effetspossibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'uneingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissemen­ts,céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (enparticulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

DORZOLAMIDE/TIMOLOL BIOGARAN est une association de deux constituants: lechlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deuxconstituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant lasécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est unbêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléatede timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques étudesune augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a égalementété observée.

L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de lapression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituantsad­ministrés séparément.

Après administration locale, dorzolamide/timolol diminue l'élévation de lapression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pressionintra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie desaltérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.Dorzo­lamide/timolol réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effetssecondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmesd'accom­modation et la contraction pupillaire.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de dorzolamide/ti­molol,adminis­tré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport àcelui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chezdes patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pourlesquels un traitement associé a été considéré dans les essais commeadapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôléspar le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patientsétaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'êtreenrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet dedorzolamide/ti­molol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIOétait supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administrétrois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet dedorzolamide/ti­molol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIOétait similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et detimolol administré deux fois par jour.

L'effet de dorzolamide/timolol administré deux fois par jour sur laréduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différentsmoments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration aulong cours.

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide outimolol en monothérapie ont reçu dorzolamide/timolol dans une phase en ouvert.L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe depatients, l'administration biquotidienne de dorzolamide/timolol a généralementété bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ontarrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ouautres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du principe actif et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma.

La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibel'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active(l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où ilse lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéinesplas­matiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; sonmétabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, ledorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce quientraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicamentsuivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environquatre mo­is.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.

A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actifsous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans lesglobules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'uneffet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique furent observés après administration localeprolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgésprésentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dansles globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition del'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquementsig­nificatif n'ont été imputés directement à ces données.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matinétaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animauxtraités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate detimolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivoeffectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérancen'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques dedorzolamide/ti­molol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium(pour l’ajustement du pH), chlorure de benzalkonium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : 28 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Collyre en solution en flacon blanc (PEBD) muni d’un embout compte-goutteblanc (PEBD) et d’une languette de sécurité jaune (PEHD).

Boîte de 1, 2, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 912 9 7 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PEBD),Boîte de 1.

· 34009 220 913 5 8 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PEBD),Boîte de 2.

· 34009 220 914 1 9 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PEBD),Boîte de 3.

· 34009 220 915 8 7 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PEBD),Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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