DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide base.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20 mg

(sous forme de de de chlorhydrate de dorzolamide)

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

(sous forme de maléate de timolol)

Pour 1 ml de collyre en solution.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque millilitre de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure debenzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse claire, incolore, légèrement visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG est indiqué dans le traitement de la pressionintra-oculaire (PIO) élevée chez les patients présentant un glaucome à angleouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG dans (le cul de sacconjonctival de) l'œil/yeux atteint(s), deux fois par jour.

L’absorption systémique est réduite en utilisant l'occlusionna­solacrymale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes. Cette techniquepeut permettre une diminution des effets secondaires systémiques et uneaugmentation de l’activité locale.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, l'autre collyredevra être administré à au moins 10 minutes d'intervalle.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation dece collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Pour assurer une posologie correcte, le trou de l'embout ne doit pas êtreélargi.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'utilisation desolutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par lasuite une perte de la vision.

Les patients doivent être informés sur la manipulation correcte des flaconsde DORZOLAMIDE/ TIMOLOL EG.

1. Avant d'utiliser le médicament pour la première fois, assurez-vous quela bague d'inviolabilité située au niveau du col du flacon n'est pas rompue.Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.

2. Dévissez le bouchon du flacon.

3. Le patient doit incliner la tête vers l'arrière et tirer légèrementla paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre la paupièreet l'œil.

4. Le flacon doit être renversé puis pressé jusqu'à ce qu'une seulegoutte tombe dans l'œil. NE PAS TOUCHER L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DUFLACON.

5. Les étapes 3 et 4 doivent être répétées pour l'autre œil le caséchéant.

6. Remettre le bouchon en tournant jusqu'à fermeture aprèsutilisation.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La sécurité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'a pasété établie. (Voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la sécuritéchez les patients pédiatriques de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).

4.3. Contre-indications

Le dorzolamide/timolol est contre-indiqué chez les patients ayant :

· une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou desantécédents d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère ;

· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, unbloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisièmedegré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, unchoc cardiogénique ;

· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidosehyperchlo­rémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Du fait de laprésence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effetsindésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirablesi­dentiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiquesad­ministrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effetsindésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale estplus faible qu’après administration par voie générale. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par ex., maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement avec d’autres substances actives doit être envisagé. Chez cespatients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être prescrits qu’avec prudence aux patientsatteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Affections vasculaires

Les patients présentant des troubles/affections circulatoires­périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Reynaud ou syndromede Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu’au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

Le dorzolamide/timolol doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère àmodérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risquepotentiel.

Insuffisance hépatique

Le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution, n'a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utiliséavec précaution chez de tels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Ledorzolamide est un sulfonamide (sulfamide). Par conséquent, les mêmes typesd'effets indésirables que ceux observés avec les sulfonamides (sulfamides) parvoie générale peuvent survenir par voie locale, notamment des réactionsgraves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleusetoxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doitêtre arrêté.

Des effets indésirables oculaires locaux, identiques à ceux observés avecle collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec ledorzolamide/ti­molol, collyre en solution. Si de telles réactions surviennent,l'arrêt de ce médicament doit être envisagé.

Réactions anaphylactiques

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées detels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline(é­pinéphrine) utilisées pour traiter de telles réactionsanap­hylactiques.

Traitement concomitant

Les traitements concomitants suivants ne sont pas recommandés :

· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux

· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladiecorona­rienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patientssujets à l’hypoglycémie spontanée ou aux patients souffrant de diabèteinstable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer lessignes et les symptômes d’hypoglycémi­e aigüe.

Le traitement par bêta-bloquants peut masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Autres agents bêta-bloquants

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets systémiques connus debêta-bloquants peuvent être potentialisés quand du timolol estco-adiministré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquantsystémique. La réponse de ces patients doit être étroitement suivie.L’utili­sation de deux agents bêta-bloquants topiques n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5)

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé àdes lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièremen­tchez des patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Même si l'on n'apas observé de troubles acido-basiques avec le dorzolamide/ti­molol, deslithiases urinaires ont été rarement rapportées. Le dorzolamide/ti­mololcontient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voiegénérale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent doncprésenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation dudorzolamide/ti­molol.

Autres

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesuresthérape­utiques. Le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution n'a pas étéétudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture del'angle.

Maladies de la cornée

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été décrits chez des patients présentant une altération chroniquepré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresseoculaire.

Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avecprudence.

Détachement de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été rapportés lors del'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse(par ex., timolol, acétazolamide).

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différencesig­nificative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée aprèsstabilisation initiale.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmologiques à base de bêta-bloquants peuvent bloquerles effets des agonistes bêta-adrénergiques systémiques, par exemple del’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé du fait que le patientreçoit du timolol.

Utilisation de lentilles de contact

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peutprovoquer une irritation des yeux. Le chlorure de benzalkonium peut êtreabsorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirerles lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutesavant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation desyeux, surtout si vous souffrez du syndrome de l’œil sec ou de troubles de lacornée (couche transparente à l’avant de l’œil). A utiliser avecprudence chez les patients aux yeux secs et chez les patients dont la cornéeest compromise. Les patients doivent être suivis en cas d’usageprolongé.

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution.

Dans les études cliniques, le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution, aété utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicamentssuivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques,diu­rétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'acideacétyl­salicylique, et hormones (par exemple, estrogènes, insuline,thyro­xine).

Cependant, un effet additif, entraînant une hypotension et/ou unebradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanéed’une solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canauxcalciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmi­ques(notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, deparasympatho­mimétiques, de guanéthidine, de narcotiques ou d’inhibiteursde la monoamine oxydase (IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., quinidine, inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine/ISRS [tels que fluoxétine,pa­roxétine]) et le timolol.

Le dorzolamide, l'un des composants du dorzolamide/ti­molol, est uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale,passe dans la circulation générale. Dans les études cliniques, lechlorhydrate de dorzolamide en collyre n'a pas provoqué de déséquilibreacido-basique. Néanmoins, des déséquilibres acido-basiques ont étérapportés sous inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale entraînantdans certains cas des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicitéassociée à de fortes doses de salicylés). En conséquence, la possibilité detelles interactions médicamenteuses doit être envisagée chez les patientstraités par dorzolamide/ti­molol.

On a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant del'utilisation concomitante de bêta-bloquants en collyre et d'adrénaline(é­pinéphrine).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensifqui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation chez lafemme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez lelapin à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité évidente. Pour réduire l’absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas révélé de malformations maisont montré un risque de retard de la croissance intra-utérine lors del’administration de bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et dessymptômes d’effets bêta-bloquants (par ex., bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement.Si le dorzolamide/timolol est administré jusqu'à l'accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours dela vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion du dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, à desdoses thérapeutiques de timolol en collyre, il est peu probable que lesquantités présentes dans le lait maternel soient suffisantes pour provoquerdes symptômes cliniques d’effets bêta-bloquants chez le nouveau-né.. Pourréduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé au cours del'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée. Des effets indésirables possibles, tels que visiontrouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique audorzolamide/ti­molol n'a été observé ; les effets indésirables ont étélimités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamideet/ou le maléate de timolol. D'une manière générale, les événementsindé­sirables fréquents ont été d'intensité légère et n'ont pas entraînéd'arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités parl'association dorzolamide/ti­molol, collyre en solution. Environ 2,4 % d'entreeux ont arrêté le traitement par dorzolamide/ti­molol, collyre en solution,en raison d’effets indésirables oculaires et environ 1,2 % des patients ontarrêté le traitement en raison d’effets indésirables locaux évocateursd'a­llergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière etconjonctivite).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ledorzolamide/ti­molol, collyre en solution ou l'un de ses composants soit aucours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare(< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : céphalées <em>.</em>

Rare : étourdissements, paresthésies*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Fréquent : céphalées*.

Peu fréquent : étourdissements*, dépression*.

Rare : insomnie*, cauchemars*, pertes de mémoire, paresthésies*,ag­gravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*,accident vasculaire cérébral*.

Fréquence indéterminée : hallucination#

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Très fréquent : brûlures et picotements.

Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de lacornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.

Peu fréquent : iridocyclite*.

Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteusespal­pébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement),œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (aprèschirurgie filtrante)<em>­.</em>

Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire comprenantblép­harites, kératites*, sensibilité cornéenne diminuée et sécheresseocu­laire*.

Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de laréfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par lesmyotiques)<em>­.</em>

Rare : ptose, diplopie, décollement de la choroïde (après chirurgiefiltran­te).

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : acouphènes*.

Dorzolamide / timolol, collyre en solution :

Rare :palpitations

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : bradycardie*, syncope*.

Rare : hypotension*, douleur thoracique*, œdème*, arythmie*, insuffisancecar­diaque congestive*, bloc cardiaque*, arrêt cardiaque*, ischémiecérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur desextrémités*.

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Fréquent : sinusite.

Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Rare : épistaxis*.

Fréquence indéterminée : dyspnée.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : dyspnée*.

Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladiebronchos­pastique pré-existante)<em>, toux</em>.

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Très fréquent : altération du goût.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : nausées*.

Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.

Rare : diarrhées, sécheresse buccale*.

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Rare : dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolysebu­lleuse toxique.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Rare : rash*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'unpsoriasis*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : lupus érythémateux disséminé.

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Peu fréquent : lithiase urinaire.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : maladie de La Peyronie*.

Dorzolamide/ti­molol, collyre en solution :

Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluantangio-œdème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : asthénie/fatigue*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : asthénie/fatigue.

Ces effets indésirables ont également été observés avec ledorzolamide/ti­molol depuis sa mise sur le marché.

# effets indésirables observés avec le timolol

Examens biologiques :

Le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution n'a pas été associé à destroubles électrolytiques dans les études cliniques.

Comme d’autres agents ophtalmiques locaux, le timolol est absorbé dans lacirculation systémique. Cela peut entraîner des effets indésirablessi­milaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques.L’in­cidence d’effets indésirables après administration ophtalmique localeest plus faible que pour une administration systémique. Les effetsindésirables listés incluent les effets observés pour la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.

Fréquence indéterminée : douleur abdominale, vomissements.

Fréquence indéterminée : myalgie.

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement sexuel.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/ti­molol, collyre ensolution.

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observésavec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissemen­ts,céphalées, essoufflements, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Lessignes et symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage endorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidoseet des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'Hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'uneingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées,étourdis­sements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. L’ionogramme sanguin(en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiglaucomateux et myotiques,béta-bloquants, timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution est une association de deuxcomposants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun deces deux composants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant lasécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unbêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléatede timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelquesétudes, une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse aégalement été observée. L'association de ces deux agents a un effet additifsur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun descomposants administrés séparément.

Après administration locale, le dorzolamide/ti­molol, collyre en solutiondiminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à unglaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeurdans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champvisuel due au glaucome.

Le dorzolamide/ti­molol, collyre en solution réduit la pressionintra-oculaire sans avoir les effets secondaires fréquents des myotiques commela cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contractionpu­pillaire.

Effets cliniques :

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO du dorzolamide/ti­molol, collyreen solution administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), parrapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou enassociation, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertensiono­culaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans lesessais comme approprié. Des patients non traités et des patientsinsuf­fisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. Lamajorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant enmonothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse desétudes poolées, l'effet du dorzolamide/ti­molol, collyre en solutionadministré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur àcelui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jourou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet du dorzolamide/ti­mololadministré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire àcelui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deuxfois par jour. L'effet du dorzolamide/ti­molol, collyre en solution administrédeux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a étédémontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenupendant l'administration au long cours.

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par du dorzolamideou du timolol en monothérapie ont reçu l'association dorzolamide/ti­molol,collyre en solution dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patientsn'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administrati­onbiquotidien­ne de dorzolamide/ti­molol, collyre en solution a généralementété bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ontarrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ouautres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chlorhydrate de dorzolamide

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directede la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses etdonc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations de la substance active et deses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma,ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lorsd'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globulesrouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que desconcentrations extrêmement faibles de la substance active sous forme libre sontmaintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métaboliteN-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi uneisoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans lesglobules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixemodérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide estsurtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminédans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globulesrouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de laconcentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination pluslente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait pratiquement pas de substance active sous forme libreni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rougesa été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effetpharmaco­logique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique ont été observés après administration­locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patientsâgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinineestimée à 30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plusélevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative surl'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémiquecli­niquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol :

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques de la substance activechez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminéeaprès administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après laprise du matin ont été en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après laprise de l'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des composants prisséparément est bien établi.

Dorzolamide

Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Timolol

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet indésirable oculaire chez des animauxtraités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate detimolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivoeffectuées avec chacun des composants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène.Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'estattendu chez l'Homme aux doses thérapeutiques de dorzolamide/ti­molol, collyreen solution.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hydroxyéthylce­llulose, citrate de sodium (E331),hydroxyde de sodium (E524) (pour ajustement du pH), chlorure de benzalkonium,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture : 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc opaque en polyéthylène de densité moyenne muni d'un emboutcompte-goutte blanc scellé en PEBD et d'un bouchon à vis en PEHD avec bagued'inviola­bilité, dans un étui en carton.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacon(s) de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 595 3 6 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densitémoyenne), boîte de 1.

· 34009 219 597 6 5 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densitémoyenne), boîte de 3.

· 34009 219 598 2 6 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densitémoyenne), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page