DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydratede dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipient à effet notoire : chaque ml de collyre en solution contient0,15 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution (collyre).

Solution claire, incolore, légèrement visqueuse avec un pH compris entre5,4 et 5,8 et une osmolarité comprise entre 242 à 323 mOsmol / kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dorzolamide/Timolol Mylan est indiqué dans le traitement de la pressionintra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angleouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de Dorzolamide/Timolol Mylan dans le cul-de-sacconjonctival de(s) l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, Dorzolamide/Ti­mololMylan et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalleau­ moins.

L’absorption systémique est diminuée par la compression naso-lacrymale oupar la fermeture des paupières pendant deux minutes. Il peut en résulter unediminution des effets indésirables systémiques et une augmentation del’activité locale.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (pourplus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et demoins de 6 ans, voir rubrique 5.1).

Voie ophtalmique.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation dece collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Pour garantir la délivrance d'une dose conforme, l'embout ne doit pas êtreélargi.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l'œil et, par la suite, uneperte de la vision.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte des flaconsde Dorzolamide/Ti­molol Mylan.

1. La bague d'inviolabilité au niveau du col du flacon ne doit pas êtrerompue avant la première utilisation du collyre. Un espace entre le flacon etle bouchon est normal sur un flacon non ouvert.

2. Le bouchon du flacon doit être enlevé.

3. Le patient doit incliner la tête en arrière et sa paupière inférieuredoit être légèrement tirée vers le bas pour former une petite poche entre lapaupière et l'œil.

4. Renverser le flacon et le presser jusqu'à ce qu'une seule goutte tombedans l'œil. NI L'ŒIL NI LA PAUPIERE NE DOIVENT ETRE TOUCHES AVEC L'EMBOUT DUCOMPTE-GOUTTES.

5. Répéter les étapes 3 & 4 pour l'autre œil si nécessaire.

6. Remettre le bouchon en place et fermer le flacon immédiatement aprèsson utilisation.

4.3. Contre-indications

Dorzolamide/Timolol Mylan est contre-indiqué chez les patients ayant :

· une hypersensibilité à l’un ou aux deux principes actifs, ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère ;

· une bradycardie sinusale, un syndrome sinusal du bloc atrio-venticulairede second ou troisième degré, non contrôlé par un stimulateur cardiaque, uneinsuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique ;

· une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/mn) ou une acidosehyperchlo­rémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques à l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme d’autres agents ophtalmiques utilisés localement, ledorzolamide/ti­molol passe dans la circulation systémique. Du fait de sacomposante bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d’effetsindési­rables cardio-vasculaires, pulmonaires et autres, observés avec lesbêta-bloquants systémiques, peuvent se produire. Après applicationop­htalmique locale, la fréquence des effets indésirables systémiques estmoindre qu’après administration systémique. Pour diminuer l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints de cardiopathie (par exemple, maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) ou d’hypotensionar­térielle, l’administration d’un traitement bêta-bloquant doit êtresoigneusement pesée et un traitement par d’autres substances envisagé. Chezles patients souffrant de maladies cardio-vasculaires, il convient de rechercherdes signes de dégradation de ces maladies et d’effets indésirables. Enraison de leur effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêta-bloquantsne doivent être administrés qu’avec précaution aux patients présentant unbloc cardiaque du premier degré.

Des précautions doivent être prises en cas de traitement de patientsatteints de troubles ou de maladies circulatoires périphériques sévères(formes sévères de maladie de Raynaud ou syndrome de Raynaud).

Des réactions respiratoires pouvant aller jusqu’au décès parbronchospasme chez des patients asthmatiques ont été décrites aprèsl’adminis­tration de certains bêta-bloquants à usage ophtalmique.Dor­zolamide/Timo­lol Mylan doit être utilisé avec précautions en cas debroncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée etuniquement si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.

Dorzolamide/Timolol n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Ledorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Parconséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec lessulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, incluant desréactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, cemédicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec lecollyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avecDorzolami­de/timolol. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt deDorzolamide/Ti­molol Mylan doit être envisagé.

Pendant la prise d’un bêta-bloquant, les patients qui ont desantécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à un certainnombre d’allergènes peuvent être plus sensibles à l’exposition répétéeà ces allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénalineu­tilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Il n'est pas recommandé d'associer Dorzolamide/Timolol Mylan avec :

· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux ;

· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus du blocagebêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés quand du timololest administré à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voiegénérale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation de deux bêtabloquants topiques est déconseillée (voirrubrique 4.5)

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladiecorona­rienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Hypoglycémie/Di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec précautions aux patientssujets aux hypoglycémies spontanées ou aux patients souffrant d’un diabètelabile, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômesd’une hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’unehyperthy­roïdie. L’arrêt brutal du traitement bêta-bloquant peut provoquerune aggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Lespatients ayant des affections de la cornée doivent être traités avecprudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquerles effets généraux des bêta-agonistes, par exemple l’adrénaline. Lesanesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par letimolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé àdes lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièremen­tchez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'apas observé de troubles acido-basiques avec Dorzolamide/Ti­molol, deslithiases urinaires ont été rarement rapportées. Dorzolamide/Timolol Mylancontient un inhibiteur topique de l'anhydrase carbonique qui est absorbé parvoie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuventdonc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation deDORZOLAMIDE/TI­MOLOL MYLAN.

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesuresthérape­utiques. Dorzolamide/Timolol n'a pas été étudié chez les patientsporteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été décrits chez des patients présentant une altération chroniquepré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Lespatients ayant un faible nombre de cellules endothéliales ont un risque accrude développer un œdème cornéen. Le dorzolamide par voie locale doit êtreutilisé avec prudence chez de tels patients.

Décollement de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été rapportés avecl’adminis­tration d’un traitement suppresseur de la sécrétion de l’humeuraqueuse (par exemple, le timolol ou l’acétazolamide) après des interventionsde filtration.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différencesig­nificative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée aprèsstabilisation initiale.

Voir rubrique 5.1.

DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN contient du chlorure de benzalkonium

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée.

Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec Dorzolamide/ti­molol.

Dans les études cliniques, Dorzolamide/Timolol a été utilisé sansinteraction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs del'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoiresnon stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple, estrogènes,in­suline, thyroxine).

Il existe un risque d’additivité des effets aboutissant à une hypotensionar­térielle et/ou une bradycardie importante lorsqu’un collyre bêta-bloquantest administré en même temps que des inhibiteurs calciques, des médicamentsen­traînant une diminution des catécholamines ou des bêta-bloquants, desanti-arythmiques (y compris l’amiodarone), des digitaliques, desparasympat­homimétiques ou de la guanéthidine pris par voie orale.

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple,diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., quinidine, fluoxetine,pa­roxetine) et le timolol.

Le dorzolamide, principe actif de Dorzolamide/Timolol Mylan, est uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré localement, estabsorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, aucun déséquilibreacido-basique n'a été rapporté avec ce médicament. Néanmoins, un traitementpar inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale a été associé à detels troubles et, dans certains cas, a entraîné des interactionsmé­dicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses desalicylates). En conséquence, la possibilité de telles interactionsmé­dicamenteuses doit être prise en compte chez les patients utilisantDorzo­lamide/Timolol My­lan.

Bien que Dorzolamide/Timomol seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètrepupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant del'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant et d'épinéphrine(a­drénaline).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond del'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dorzolamide/Timolol Mylan ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation chez lafemme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez lelapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du timolol chezla femme enceinte. Le timolol est contre-indiqué pendant la grossesse, saufs’il s’avère absolument nécessaire. Pour diminuer l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas mis de malformations en évidence,mais elles montrent qu’il existe un risque de retard de croissanceintra-utérin lorsque des bêta-bloquants sont administrés par voie orale. Deplus, des signes et symptômes de blocage bêta-adrénergique (bradycardie,hy­potension artérielle, insuffisance respiratoire et hypoglycémie) ont étéobservés chez le nouveau-né lorsque des bêtabloquants ont été administrésjusqu’au moment de l’accouchement. Si Dorzolamide/Timolol Mylan estadministré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveilléatten­tivement au cours des premiers jours de sa vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sontexcrétés dans le lait maternel. Avec les doses thérapeutiques de timolol encollyre, il est cependant peu probable d’en observer une quantité suffisantedans le lait maternel pour induire des symptômes cliniques de blocagebêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour diminuer l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Si le traitement avec Dorzolamide/Timolol Mylan est nécessaire, alorsl'allaitement n'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée. Des effets indésirables possibles tels que visiontrouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique deDorzolamide/Ti­molol n'a été observé; les effets indésirables ont étélimités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamideet/ou le maléate de timolol. En règle générale, les effets indésirablesfré­quents sont modérés et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités parDorzolamide/Ti­molol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté letraitement par Dorzolamide/Timolol en raison d'événements indésirableso­culaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement enraison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (tels qu’inflammation de la paupière etconjonctivite).

Comme d’autres médicaments ophtalmiques à usage topique,Dorzo­lamide/Timolol passe dans la circulation systémique. Il peut en résulterles mêmes effets indésirables qu’avec les bêta-bloquants systémiques.Après administration ophtalmique topique, la fréquence des effetsindésirables est moindre qu’après administration systémique. Les effetsindésirables mentionnés incluent les réactions indésirables observées ausein de la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avecDorzolami­de/Timolol ou l'un de ses composants soit au cours des étudescliniques soit depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥1/10).

Fréquent (≥1/100 et <1/10).

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100).

Rare (≥1/10 000 et <1/1 000).

Très rare (≤10 000).

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Données tirées d’études cliniques, y compris les fréquences (le caséchéant).

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angioœdème,ur­ticaire, prurit, rash, anaphylaxie.

Maléate de timolol collyre en solution :

Rare : signes et symptômes de réactions allergiques systémiques incluantangioœdème, urticaire, éruption cutanée localisée ou généralisée,ré­actions anaphylactiques, lupus érythémateux disséminé.

Fréquence indéterminée** : prurit.

Maléate de timolol collyre en solution :

Fréquence indéterminée** : hypoglycémie.

Maléate de timolol collyre en solution :

Peu fréquent : dépression*.

Rare : insomnie*, cauchemars, pertes de mémoire.

Fréquence indéterminée : hallucinations

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Très fréquent : dysgueusie.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : céphalées*.

Rare : étourdissements*, paresthésies*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Fréquent : céphalées*.

Peu fréquent : étourdissements*, syncope*.

Rare : paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie,di­minution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*, accidentischémique.

Fréquence indéterminée** : dysgueusie

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Très fréquent : brûlures et picotements.

Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de lacornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.

Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.

Peu fréquent : iridocyclite*.

Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteusespal­pébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement),œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (aprèstraitement chirurgical)<em>­.</em>

Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil

Maléate de timolol, collyre en solution :

Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple,brûlure, picotements, démangeaisons, déchirure, empressement) comprenantblép­harites, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.

Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de laréfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par lesmyotiques)<em>­.</em>

Rare : ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après traitementchi­rurgical (voir rubrique 4.4)<em>. Fréquence indéterminée** :démangeaisons, larmoiement, rougeur, vision trouble, érosion de lacornée.</em>

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : acouphènes.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : bradycardie*.

Rare : douleur thoracique*, palpitations*, œdème*, arythmie*, insuffisancecar­diaque congestive*, arrêt cardiaque*, bloc cardiaque*.

Fréquence indéterminée** : bloc auriculo-ventriculaire, insuffisancecar­diaque.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquence indéterminée : palpitations

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : hypotension*, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur desextrémités*.

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Fréquent : sinusite.

Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarementbronchos­pasme.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Rare : épistaxis*.

Fréquence indéterminée : dyspnée

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : dyspnée*.

Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladiebronchos­pastique pré-existante)<em>, insuffisance respiratoire,tou­x</em>.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : nausées*.

Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.

Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.

Fréquence indéterminée** : douleurs abdominales, vomissements.

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Rare : dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Rare : rash*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'unpsoriasis*

Fréquence indéterminée** : éruption cutanée.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Fréquence indéterminée** : myalgie.

Dorzolamide/Timolol collyre en solution :

Peu fréquent : lithiase urinaire.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Rare : maladie de La Peyronie*, diminution de la libido

Fréquence indéterminée** : dysfonctionnement sexuel.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :

Fréquent : asthénie/fatigue*.

Maléate de timolol, collyre en solution :

Peu fréquent : asthénie/fatigue.

Ces effets indésirables ont également été observés avecDorzolami­de/Timolol depuis sa mise sur le marché.

**D’autres effets indésirables ont été observés avec desbêta-bloquants ophtalmiques et sont susceptibles de se produire avecDorzolami­de/Timolol My­lan.

Dorzolamide/Timolol n'a pas été associé à des troubles électrolytiquesdans les études cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de Dorzolamide/Ti­molol.

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observésavec les bêta-bloquants par voie générale tels qu’étourdisse­ments,céphalé­es, dyspnée, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Lessymptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sontun déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effetspossibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'Hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'uneingestion orale : somnolence; en application locale : nausées,étourdis­sements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et adapté. L'ionogramme sanguin (enparticulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, Timolol, associations

Code ATC : S01ED51

Dorzolamide/Timolol Mylan est une association de deux constituants : lechlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deuxconstituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant lasécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocessus ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est unbêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléatede timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques étudesune augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a égalementété observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur laréduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun desconstituants administrés séparément.

Après administration locale, Dorzolamide/Timolol diminue l'élévation de lapression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pressionintra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie desaltérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.

Dorzolamide/Timolol réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effetssecondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmesd'accom­modation et la contraction pupillaire.

Effets cliniques

Patients adultes :

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de Dorzolamide/Ti­molol,adminis­tré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport àcelui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chezdes patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pourlesquels un traitement associé a été considéré dans les essais commeadapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôléspar le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patientsétaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'êtreenrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet deDorzolamide/Ti­molol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIOétait supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administrétrois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet deDorzolamide/Ti­molol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIOétait similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et detimolol administré deux fois par jour.

L'effet de Dorzolamide/Timolol administré deux fois par jour sur laréduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différentsmoments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration aulong cours.

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide outimolol en monothérapie, ont reçu Dorzolamide/Timolol dans une phase enouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petitgroupe de patients, l'administration biquotidienne de Dorzolamide/Timolol agénéralement été bien tolérée : 19 patients ont terminé le traitement et11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitementmédical, ou autres raisons

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreacido-basique ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du principe actif et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl quiinhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moinsactive (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rougesoù il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément auxprotéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrétéinchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines.Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façonnon linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentrationi­nitiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec unedemi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libreni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rougesa été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effetpharmaco­logique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique furent observés après administration localeprolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgésprésentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dansles globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition del'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquementsig­nificatif n'ont été imputés directement à ces données.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matinétaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animauxtraités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate detimolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivoeffectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérancen'est attendu chez l'Homme aux doses thérapeutiques deDorzolamide/Ti­molol Mylan.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyéthyl cellulose, citrate de sodium, hydroxyde de sodium,chlorure de benzalkonium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : 28 jours après la première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation. A conserver dansl’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon à usage ophtalmique blanc opaque (PE de densité intermédiaire),muni d'un embout compte-gouttes scellé (PEBD) et avec un bouchon à vis (PEHD)et une bague d'inviolabilité au niveau du col.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 606 9 7 : 1 flacon (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes(PEBD).

· 34009 419 607 5 8 : 3 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes(PEBD).

· 34009 419 608 1 9 : 6 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes(PEBD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page