DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ 20 mg/5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 millilitre de solution contient 20 mg de dorzolamide (sous forme dechlorhydrate) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate).

Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium (0,075 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est une solution incolore à légèrementjaunâtre, légèrement visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est indiqué dans le traitement de la pressionintra-oculaire (PIO) élevée chez les patients présentant un glaucome à angleouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ dans le cul de sacconjonctival de(s) l'œil (yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TI­MOLOLSANDOZ et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalleau­ moins.

Voir rubrique 6.6 « Précautions particulières d'élimination et demanipulation ».

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenterl'ef­ficacité loca­le

Population pédiatrique

L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.

La tolérance chez l'enfant de moins de deux ans n'est pas établie (Pour lesinformations concernant la tolérance chez les enfants entre ≥ 2 ans et <6 ans, voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est contre-indiqué chez les patients ayant :

· une hypersensibilité aux principes actifs, aux sulfamides ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère,

· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, unbloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisièmedegré non contrôlé par pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée, unchoc cardiogénique,

· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidosehyperchlo­rémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions cardio-vasculaires/res­piratoires

Comme pour d'autres médicaments ophtalmiques administrés par voie locale,le timolol passe dans la circulation générale. Du fait de la présence d’uncomposant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirablescar­diovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques àceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés parvoie systémique peuvent se produire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par exemplemaladie coronarienne, angor de Prinzmetal, insuffisance cardiaque) etd’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement par d'autres substances actives doit êtreconsidéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin derechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou d’effetsindési­rables.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patientsatteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Affections vasculaires

Les patients présentant des troubles/affections circulatoires­périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Raynaud ou syndromede Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêtabloquants ophtalmiques

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ doit être administré avec prudence chez lespatients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risquepotentiel.

Insuffisance hépatique

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ n'a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avecprécaution chez ces patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ peut passer dans la circulationgé­nérale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide. Par conséquent, lesmêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides parvoie générale peuvent survenir avec une utilisation locale, incluant desréactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, cemédicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec uncollyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avecl’association fixe dorzolamide/ti­molol. Si de telles réactions surviennent,l'arrêt de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ doit être envisagé.

Réactions anaphylactiques

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocationaller­génique par contacts répétés avec ces allergènes et peuvent ne pasrépondre à la dose habituelle d'adrénaline utilisée pour traiter de tellesréactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand letimolol est utilisé chez des patients recevant déjà un bêta-bloquant parvoie systémique. La réponse au traitement chez ces patients doit êtreétroitement surveillée. L’utilisation de deux agents bêta-bloquants locauxn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l’anhydrase carboniqueoraux n'est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayantune maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants

Hypoglycémie/Di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez des patients atteintsd'un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes etsymptômes d'hypoglycémi­e aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquant peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire.Les patients ayant des affections de la cornée doivent être traités avecprudence.

Anesthésie chirurgicale

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effetsgénéraux des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. Les anesthésistes­doivent être informés lorsque le patient est traité par le timolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthéni­e grave.

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale aété associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques,parti­culièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux.Même si l'on n'a pas observé de troubles acido-basiques avecDORZOLAMI­DE/TIMOLOL SANDOZ, des lithiases urinaires ont été rarementrapportées. DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ contient un inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant unantécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru delithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ.

Autres

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite, en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique,d'au­tres mesures thérapeutiques. L’association fixe dorzolamide/timolol n'apas été étudiée chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeturede l'angle.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été décrits chez des patients présentant une altération chroniqueprée­xistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Lespatients ayant un faible nombre de cellules endothéliales ont un risque accrude développer un œdème cornéen. La prescription de DORZOLAMIDE/TI­MOLOLSANDOZ chez ce type de patient doit s'effectuer avec précaution.

Un décollement de la choroïde a été rapporté au cours del'administration de traitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse(par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au coursdesquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucunedifférence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a étéobservée après stabilisation initiale.

Utilisation de lentilles de contact

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ contient un conservateur, le chlorure debenzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Retirer les lentillesde contact avant l'instillation du collyre et attendre au moins 15 minutesavant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer leslentilles de contact souples.

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec l’association fixe dorzolamide/ti­molol.

Dans les études cliniques, l’association fixe dorzolamide/timolol a étéutilisée de façon concomitante avec les médicaments suivants sans mise enévidence d’effets indésirables : inhibiteurs de l'enzyme de conversion,in­hibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dontl'acide acétylsalicylique, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline,thyro­xine).

Cependant, il y a un risque d'effets additifs conduisant à une hypotensionet/ou une bradycardie marquée lorsqu'un collyre contenant du timolol estadministré de façon concomitante avec des inhibiteurs calciques par voieorale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, desbêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques,des parasympathomi­métiques, de la guanéthidine, des stupéfiants et desinhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple,diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple la quinidine, lafluoxétine, la paroxétine) et le timolol.

Le dorzolamide, l'un des principes actifs de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ, estun inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voielocale, passe dans la circulation générale.

Dans les études cliniques, le chlorhydrate de dorzolamide en collyre n'a pasprovoqué de déséquilibre acido-basique. Néanmoins, des déséquilibresacido-basiques ont été rapportés sous inhibiteurs de l'anhydrase carboniquepar voie orale entraînant dans certains cas des interactions médicamenteuses(par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylés). Enconséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit êtreenvisagée chez les patients traités avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ.

Bien que DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ seul ait peu ou pas d'effet sur lediamètre pupillaire, des cas de mydriase résultant de l'utilisation­concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine)ont parfois été rapportés.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensifqui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation chez lafemme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez lelapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du timolol chez lafemme enceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossessesauf en cas de nécessité absolue.

Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas révélé d’effets malformatifsmais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque desbêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et lessymptômes des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple bradycardie,hy­potension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chezle nouveau-né lorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’àl’accou­chement. Si DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est administrée jusqu'àl'accou­chement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant lespremiers jours de la vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, il estpeu probable, aux doses thérapeutiques, que le timolol en collyre, soitprésent en quantité suffisante dans le lait pour produire les symptômescliniques d’un effet bêta-bloquant chez l’enfant. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Si le traitement avec ce médicament est nécessaire, alors l'allaitementn'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée. Des effets indésirables possibles, tels quesensations vertigineuses et troubles visuels, peuvent altérer l'aptitude decertains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, les effets indésirables observés avecDORZOLAMI­DE/TIMOLOL SANDOZ ont été cohérents avec ceux précédemmentrap­portés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1035 patients ont été traités parl'association fixe de dorzolamide et de timolol. Approximativement 2,4 %d'entre eux ont arrêté le traitement par l'association fixe de dorzolamide etde timolol en raison d'événements indésirables oculaires ; approximative­ment1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événementsin­désirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels queinflammation de la paupière et conjonctivite).

Comme les autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timololpeut avoir un passage systémique.

Ceci peut causer des effets indésirables similaires à ceux observés avecles bêta-bloquants administrés par voie générale. L’incidence des effetsindésirables systémiques après administration ophtalmique locale est plusfaible qu’après administration systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'associationfixe de dorzolamide et de timolol ou l'un de ses composants soit au cours desétudes cliniques soit depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Ces effets indésirables ont également été observés avecDORZOLAMI­DE/TIMOLOL SANDOZ depuis sa mise sur le marché.

D'autres effets indésirables ont également été observés avec desbêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avecDORZOLAMI­DE/TIMOLOL SANDOZ.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de l'association fixedorzolami­de/timolol.

Symptômes

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol ensolution ophtalmique se traduisant par des effets systémiques identiques àceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que sensationsver­tigineuses, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêtcardiaque. Les symptômes les plus fréquemment observés avec un surdosage endorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidoseet des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. A la suite d'une ingestion orale, une somnolence a étérapportée. Après application locale, les effets suivants ont été rapportés: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux etdysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. L'ionogramme sanguin(en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, associations – Code ATC : S01ED51.

DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est une association de deux constituants : lechlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deuxconstituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant lasécrétion d'humeur aqueuse par des mécanismes d'action différents.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocessus ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonate avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unbêta-bloquant non cardiosélectif. Le mécanisme d'action précis du maléatede timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques étudesune augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a égalementété observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur laréduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun desconstituants administrés séparément.

Après administration locale, DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ diminuel'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome.Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans lapathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel dueau glaucome. DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ réduit la pression intra-oculaire sansavoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, lesspasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de l'association fixe dedorzolamide et de timolol, administrée deux fois par jour (le matin et le soirau coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 %seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou unehypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a étéconsidéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et despatients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont étéinclus.

La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant enmonothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupéedes études, l'effet de l'association fixe de dorzolamide et de timololadministrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur àcelui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jourou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de l'associationfixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur laréduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant dedorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet del'association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par joursur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré àdifférents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendantl'admi­nistration au long cours.

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide outimolol en monothérapie ont reçu l'association fixe de dorzolamide et detimolol pendant une phase ouverte. Dans cette population, l'efficacité n'a pasété établie. Dans ce petit effectif de patients, l'association fixe dedorzolamide et de timolol, administrée deux fois par jour, a généralementété bien tolérée : 19 enfants ont poursuivi le traitement pendant toute ladurée prévue et 11 l'ont arrêté à cause d'une intervention chirurgicale,d'un changement de traitement ou pour d'autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chlorhydrate de dorzolamide

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreacido-basique ni troubles hydro-électrolytiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du médicament et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl quiinhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une iso-enzyme moinsactive (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rougesoù il se lie principalement avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérémentaux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalemen­texcrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dansles urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rougesde façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de laconcentration initiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination pluslente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait pratiquement pas de principe actif sous forme libreni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rougesa été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effetpharmaco­logique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique ont été observés après administration­locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patientsâgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinineestimée à 30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plusélevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative surl'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémiquecli­niquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes étaient en moyenne de0,46 ng/ml après l'instillation du matin et de 0,35 ng/ml aprèsl'instillation de l'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Dorzolamide

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Timolol

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voielocale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timololadministrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro etin vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérancen'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de DORZOLAMIDE/TI­MOLOLSANDOZ.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxyéthylce­llulose, mannitol (E421), citratede sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pourajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé plusde 28 jours après la première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d'un embout compte-gouttes (PELD) et d'un bouchon(PEHD) ;

Présentations : 1 × 5 ml, 3 × 5 ml, 6 × 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter de mettre en contactl'extrémité du flacon et l'œil ou les parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions importantes graves, voire une perte dela vision.

Les patients doivent être informés sur la manipulation exacte deDorzolamide/Ti­molol collyre en solution.

Instructions d'emploi

Suivez attentivement ces instructions lors de l'utilisation deDorzolamide/Ti­molol, collyre en solution. Il est recommandé de vous laver lesmains avant d'utiliser votre collyre.

1. Si vous constatez que le dispositif de sécurité du col du flacon estcassé avant la première utilisation, n'utilisez pas ce flacon.

2. Pour ouvrir le flacon, dévissez le bouchon jusqu'à la rupture dudispositif de sécurité.

3. Penchez la tête en arrière et tirez légèrement la paupièreinférieure vers le bas pour former une poche entre votre paupière etvotre œil.

4. Renversez le flacon et pressez doucement comme indiqué jusqu'à cequ'une seule goutte tombe dans l'œil comme indiqué par votre médecin. NETOUCHEZ PAS L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.

5. Répétez les étapes 4 et 5 pour l'autre œil si votre médecin vousl'a prescrit.

6. Immédiatement après l'utilisation, refermez le flacon en tournant lebouchon fermement et rangez le flacon dans sa boîte.

7. L'embout est conçu pour délivrer une goutte pré-calibrée ; parconséquent, n'élargissez pas le trou de l'embout.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 435 9 5 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE),boîte de 1.

· 34009 396 436 5 6 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE),boîte de 3.

· 34009 396 437 1 7 : 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE),boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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