DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un millilitre contient 20 mg de dorzolamide sous forme de chlorhydrate dedorzolamide (22,26 mg) et 5 mg de timolol sous forme de maléate de timolol(6,83 mg)

Excipient à effet notoire :

Chaque millilitre contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution incolore, claire, visqueuse, exempte de particules visibles avec unpH compris entre 5,2 et 5,7 et une osmolalité de 242 à 323 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’association dorzolamide/timolol est indiquée dans le traitement de lapression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucomeà angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA dans le cul de sacconjonctival de(s) l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TI­MOLOLTEVA et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalleau­ moins.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation dece collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite uneperte de la vision.

Mode d'administration

1. Avant d'utiliser ce collyre pour la première fois, assurez-vous que labague d'inviolabilité située au niveau du col du flacon n'est pas rompue.

2. Pour ouvrir le flacon, dévissez le bouchon.

3. Inclinez la tête vers l'arrière et tirez légèrement la paupièreinférieure vers le bas pour former une poche entre votre paupière etvotre œil.

4. Renversez le flacon et exercez une légère pression sur les côtés duflacon jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil comme indiqué parvotre médecin. NE TOUCHEZ PAS L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DUFLACON.

5. Répétez les étapes 3 et 4 pour l'autre œil si votre médecin vousl'a prescrit.

6. Revissez le bouchon en tournant jusqu'à ce qu'il soit fermement encontact avec le flacon.

7. L'embout est conçu pour délivrer une goutte pré-calibrée ; parconséquent, n'élargissez pas le trou de l'embout.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion naso-lacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenterl’ef­ficacité locale.

L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.

La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie. (voirrubrique 5.1 pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant à partirde 2 ans et de moins de 6 ans).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant :

· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· une pathologie associée à une hyperréactivité bronchique notamment unasthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chroniqueobstruc­tive sévère,

· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, unbloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisièmedegré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique,

· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou une acidosehyperchlo­rémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, les substances actives passent dans la circulation générale. Du faitde la présence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effetsindésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirablesi­dentiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiquesad­ministrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effetsindésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale estplus faible qu’après administration par voie générale. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par ex. maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension,le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et untraitement avec d’autres substances actives doit être considéré. Chez cespatients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signesd’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patientsatteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Affections vasculaires

Les patients présentant des troubles/affections circulatoires­périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Reynaud ou syndromede Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu’au décès par bronchospasme ont été rapportés aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

L’association dorzolamide/timolol doit être administrée avec prudencechez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur aurisque potentiel.

Insuffisance hépatique

L’association dorzolamide/timolol n'a pas été étudiée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avecprécaution chez de tels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfamides. Parconséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec lessulfamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, y compris desréactions graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome deLyell. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doitêtre arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec lecollyre à base de chlorhydrate de dorzolamide, ont été observés avecl'association dorzolamide/ti­molol. Si de telles réactions surviennent,l'arrêt de l’association dorzolamide/timolol doit être envisagé.

Réactions anaphylactiques

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées detels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline(é­pinéphrine) utilisées pour traiter de telles réactionsanap­hylactiques.

Il n'est pas recommandé d'associer DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA avec :

· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux,

· les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voietopique.

L’utilisation de deux inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés lorsque le timolol estadministré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique.La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée.

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol en collyre chez des patients ayant une maladiecorona­rienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patientssujets à l’hypoglycémie spontanée ou aux patients souffrant de diabèteinstable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer lessignes et les symptômes d’hypoglycémi­e aigüe.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd’hyper­thyroïdie.

Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé àdes lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièremen­tchez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'apas observé de troubles acidobasiques avec l'association dorzolamide/ti­molol,des lithiases urinaires ont été rapportées de manière peu fréquente.L’as­sociation dorzolamide/timolol contient un inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant unantécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru delithiases urinaires lors de l'utilisation de L’association­dorzolamide/ti­molol .

Maladie de la cornée

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été décrits chez des patients présentant une altération chroniquepré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Ledorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de telspatients.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire.Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avecprudence.

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesuresthérape­utiques. L'association dorzolamide/timolol n'a pas été étudiée chezles patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Il existe un risque plus élevé de développer un œdème cornéen chez lespatients présentant une faible numération des cellules endothéliales et/ouune altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne.L’as­sociation dorzolamide + timolol doit donc être prescrite avec prudencechez ce groupe de patients.

Décollement de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été rapportés après chirurgiefiltrante lors de l’administration de traitements diminuant la sécrétion del'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide).

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différencesig­nificative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée aprèsstabilisation initiale.

Anesthésie chirurgicale :

Les préparations ophtalmologiques à base de bêta-bloquants peuvent bloquerles effets systémiques des bêta-agonistes comme par exemple l’adrénaline.L’a­nesthésiste doit être informé du fait que le patient est traité pardorzolamide/ti­molol.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peutprovoquer une irritation des yeux. Éviter le contact avec les lentilles decontact souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendreau moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peutdécolorer les lentilles de contact souple.

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec le dorzolamide/ti­molol.

Dans les études cliniques, l'association dorzolamide/timolol a étéutilisée sans effet indésirable patent avec les médicaments suivants :inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques,anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'acide acétylsalicylique, et deshormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Cependant, un effet additif, entraînant une hypotension et/ou unebradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanéed’une solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canauxcalciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmi­ques(notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, deparasympatho­mimétiques, de guanéthidine, de narcotiques ou d’inhibiteursde la monoamine oxydase (IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et le timolol.

On a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant del'utilisation concomitante de bêta-bloquants en collyre et d'adrénaline(é­pinéphrine).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond del'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée adéquate n’est disponible concernant l’utilisation dudorzolamide/ti­molol chez la femme enceinte. Le dorzolamide/timolol ne doit pasêtre utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité évidente.Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Dorzolamide

Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femmeenceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin àdes doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Les études épidémiologiques n’ont pas révélé de malformations maisont montré un risque de retard de la croissance intra-utérine lors del’administration de bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et dessymptômes d’effets bêta-bloquants (par ex. bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’àl’accou­chement.

Si l’association dorzolamide/timolol est administrée jusqu'àl'accou­chement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant lespremiers jours de la vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion du dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates allaitantes recevant du dorzolamide, on a observé unediminution de la prise de poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sontexcrétés dans le lait maternel. Toutefois, à des doses thérapeutiques detimolol en collyre, il est peu probable que les quantités présentes dans lelait maternel soient suffisantes pour provoquer des symptômes cliniquesd’effets bêta-bloquants chez le nouveau-né. Pour réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Si le traitement avec l’association dorzolamide/timolol est nécessaire,alors l'allaitement n'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée.

Des effets indésirables possibles, tels que vision trouble, peuvent altérerl'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées sur l’association dorzolamide + timolol,les effets indésirables observés correspondent à ceux précédemmentrap­portés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Comme les autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timololest absorbé dans la circulation systémique, ce qui peut provoquer des effetsindésirables similaires à ceux observés avec les agents bêta-bloquantssysté­miques. L’incidence des effets indésirables systémiques aprèsadministration ophtalmique topique est inférieure à celle observée après uneadministration systémique. Les réactions indésirables mentionnées incluentdes réactions observées avec des médicaments appartenant à la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités parl'association dorzolamide/ti­molol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ontarrêté le traitement par l'association dorzolamide/timolol en raisond'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patientsont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locauxévocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels qu’inflammation de lapaupière et conjonctivite).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'association­dorzolamide/ti­molol ou l'un de ses composants soit au cours des étudescliniques soit depuis la mise sur le marché :

[Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 et 1/1 000),très rare (< 1/10 000)), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles)]

Dorzolamide/timolol

Rare : Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques incluantangiœdèmes, urticaire, prurit, éruption, anaphylaxie

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rare : Signes et symptômes de réactions allergiques incluant angiœdème,urti­caire, éruption localisée et généralisée, réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée : prurit

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Maléate de timolol, collyre en solution

Peu fréquent : Dépression*

Rare : Insomnie*, cauchemars*, perte de mémoire.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Fréquent : Céphalées*.

Rare : Étourdissements*, paresthésies*.

Maléate de timolol, collyre en solution

Fréquent : Céphalées*.

Peu fréquent : Étourdissements*, syncope*.

Rare : Paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie,di­minution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*, ischémiecérébrale.

Dorzolamide/timolol

Très fréquent : Brûlures et picotements.

Fréquent : Hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de lacornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Fréquent : Inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.

Peu fréquent : Iridocyclite*.

Rare : Irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteusespal­pébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement),œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (aprèschirurgie filtrante)<em>­.</em>

Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil.

Maléate de timolol, collyre en solution

Fréquent : Signes et symptômes d'irritation oculaire incluant blépharites,ké­ratites*, sensibilité cornéenne diminuée et sécheresse oculaire*.

Peu fréquent : Troubles visuels comprenant des modifications de laréfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par lesmyotiques)<em>­.</em>

Rare : Ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après chirurgiefiltrante (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : picotement, larmoiement, rougeur, vision trouble,érosion de la cornée.

Maléate de timolol, collyre en solution

Rare : acouphènes*.

Maléate de timolol, collyre en solution

Peu fréquent : Bradycardie*

Rare : Douleur thoracique*, palpitations*, œdème*, arythmie*, insuffisancecar­diaque congestive*, arrêt cardiaque*, bloc cardiaque

Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque, blocauriculo-ventriculaire.

Maléate de timolol, collyre en solution

Rare : hypotension*, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur desextrémités

Dorzolamide/timolol

Fréquent : Sinusite.

Rare : Essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarementbronchos­pasme.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Rare : Épistaxis*.

Fréquence indéterminée : Dyspnée.

Maléate de timolol, collyre en solution

Peu fréquent : Dyspnée*.

Rare : Bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladiebronchos­pastique pré-existante)<em>, insuffisance respiratoire,tou­x</em>.

Dorzolamide/timolol

Très fréquent : Dysgueusie.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Fréquent : Nausées*.

Rare : Irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.

Maléate de timolol, collyre en solution

Peu fréquent : Nausées*, dyspepsie*.

Rare : Diarrhée, sécheresse buccale*.

Fréquence indéterminée : dysgueusie, douleur abdominale, vomissements

Dorzolamide/timolol

Rare : Dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique.

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Rare : Rash*.

Maléate de timolol, collyre en solution

Rare : Alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'unpsoriasis*.

Fréquence indéterminée : éruption cutanée.

Maléate de timolol, collyre en solution

Rare : Lupus érythémateux systémique

Fréquence indéterminée : myalgie.

Dorzolamide/timolol

Peu fréquent : Lithiase urinaire.

Maléate de timolol, collyre en solution

Rare : Maladie de La Peyronie*, diminution de la libido

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement sexuel

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Fréquent : Asthénie/fatigue*.

Maléate de timolol, collyre en solution

Peu fréquent : Asthénie/fatigue.

Ces effets indésirables ont également été observés avec l'association­dorzolamide/ti­molol depuis sa mise sur le marché.

L'association dorzolamide/timolol n'a pas été associée à des troublesélectro­lytiques dans les études cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/ti­molol.

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre en solution se traduisant par des effets systémiques identiques à ceuxobservés avec les bêta-bloquants par voie générale tels queétourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêtcardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage endorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidoseet des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'uneingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées,étourdis­sements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. L’ionogramme sanguin(en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiglaucomateux et myotiques,Bêta-bloquants, Timolol en association, code ATC : S01ED51.

L’association dorzolamide/timolol est une association de deux constituants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deuxconstituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant lasécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unbêta-bloquant non sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate detimolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques étudesune augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a égalementété observée.

L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de lapression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituantsad­ministrés séparément.

Après administration locale, L’association dorzolamide/timolol diminuel'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome.Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans lapathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel dueau glaucome. L’association dorzolamide/timolol réduit la pressionintra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la céciténocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de l'association­dorzolamide/ti­molol, administrée deux fois par jour (le matin et le soir aucoucher), par rapport à celui du timolol 0,5 % et du dorzolamide 2,0 % seulsou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertensiono­culaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans lesessais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisammen­tcontrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité despatients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avantd'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effetde l'association dorzolamide/timolol administrée deux fois par jour sur laréduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie pardorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administrédeux fois par jour. L'effet de l'association dorzolamide/timolol administréedeux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'untraitement concomitant par dorzolamide et timolol administré deux foispar jour.

L'effet de l'association dorzolamide/timolol administrée deux fois par joursur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré àdifférents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendantl'admi­nistration au long cours.

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide outimolol en monothérapie ont reçu l'association dorzolamide/timolol dans unephase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans cepetit groupe de patients, l'administration biquotidienne de l'association­dorzolamide/ti­molol a généralement été bien tolérée, 19 patients ontterminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale,mo­dification du traitement médical, ou autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directede la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses etdonc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique ni les troubles électrolytiques caractéristiques des inhibiteursde l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations de la substance active et deses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma,ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lorsd'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globulesrouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que desconcentrations extrêmement faibles de substance active sous forme libre sontmaintenues dans le plasma.

La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibel'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active(l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où ilse lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéinesplas­matiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; sonmétabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, ledorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce quientraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicamentsuivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environquatre mo­is.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.

À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance activesous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dansles globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'uneffet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique furent observés après administration localeprolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgésprésentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dansles globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition del'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquementsig­nificatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques de substance active chezsix patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol en solution ophtalmique à 0,5 %deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise dumatin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animauxtraités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate detimolol en solution ophtalmique administrés seuls ou simultanément. Lesétudes in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pasrévélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif enmatière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques del’association dorzolamide/ti­molol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, citrate de sodium dihydraté, hydroxydede sodium (pour l'ajustement du pH), chlorure de benzalkonium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 28 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc (PEBD) muni d'un embout compte-goutte blanc (PEBD) et avec unbouchon à vis jaune (PEHD) avec une bague d’inviolabilité au niveau du col,contenant 5 ml de collyre en solution.

Boîte de 1, 2, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 389 0 6 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 1.

· 34009 491 390 9 5 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 2.

· 34009 491 391 5 6 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 3.

· 34009 491 392 1 7 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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