DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (correspondant à duchlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (correspondant à du maléatede timolol).

Excipient à effet notoire : chaque millilitre du collyre en solutioncontient 0.075 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution claire, légèrement visqueuse, incolore, aqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA est indiqué dans le traitement de la pressionintra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angleouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie parbêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA dans le cul de sacconjonctival de(s) l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, l'autre collyre doitêtre administré à 10 minutes d'intervalle au moins.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation dece collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil oules parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être avertis que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutionsconta­minées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite uneperte de la vision.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte deDORZOLAMIDE/TI­MOLOL ZENTIVA.

Population pédiatrique

L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.

La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (voirrubrique 5.1. pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de2 ans ou plus et de moins de 6 ans).

1. La capsule inviolable sur le col du flacon doit être intacte avent quele produit ait été utilisé pour la première fois. Un espace entre le flaconet le capuchon est normal que lorsque le flacon n’a jamais été ouvert.

2. Le capuchon du flacon doit être retiré.

3. Le patient doit pencher la tête vers l’arrière et tirer doucement lapaupière inférieure vers le bas afin de former une petite poche entre l’œilet la paupière.

4. Le flacon doit être retourné puis pressé jusqu’à ce qu’une goutteunique soit délivré dans l’œil. L’ŒIL OU LA PAUPIERE NE DOIVENT PASENTRER EN CONTACT AVEC L’EXTREMITE DU FLACON.

5. Après l’utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA, appuyez un doigtsur l’angle de l’œil, du côté du nez pendant deux minutes. Cela contribueà empêcher les substances actives de diffuser dans le reste du corps.

6. Si vous avez besoin d’utiliser le collyre dans les deux yeux, répétezles étapes pour l’autre œil.

7. Remettez le capuchon et fermez le flacon immédiatement après sonutilisation.

4.3. Contre-indications

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les patientsayant :

· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un desexcipients (listés en rubrique 6.1).

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère,

· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, unbloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisièmedegré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, unchoc cardiogénique,

· une insuffisance rénale sévère (CrCl < 30 ml/mn) ou une acidosehyperchlo­rémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions cardio-vasculaires/res­piratoires

Comme les autres agents ophtalmiques administrés par voie topique, letimolol est absorbé par voie systémique. Le composant bêta-adrénergique duproduit, le timolol, entraîne les mêmes types d’effets indésirables,no­tamment cardio-vasculaires et pulmonaires, que ceux provoqués par lesbêtabloquants systémiques. L’incidence des événements indésirablessys­témiques après une administration ophtalmologique topique est moindrequ’avec une administration systémique. Pour réduire l’absorptionsys­témique, veuillez-vous reporter à la rubrique 4.2.

Réactions cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par exemple,corona­ropathie, syndrome de Prinzmetal, insuffisance cardiaque) etd’hypotension, un traitement par les bêtabloquants doit être soigneusementé­valué, et l’utilisation d’autres substances actives doit êtreenvisagée. En cas de maladies cardio-vasculaires, les signes de détériorationde ces pathologies et l’apparition d’événements indésirables doiventêtre surveillés.

Compte tenu de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêtabloquants ne doivent être administrés qu’avec précaution chez lespatients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Réactions vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(notamment, forme sévère de la maladie et du syndrome de Raynaud) doiventêtre traités avec précaution.

Réactions respiratoires

Des réactions respiratoires notamment le décès par bronchospasme chez despatients asthmatiques, ont été rapportées après administration de certainsbêta-bloquants ophtalmiques. DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA doit être utiliséavec précaution chez les patients atteints de bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO) légère à modérée et uniquement si le bénéficeéventuel prévaut sur le risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Ledorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Parconséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec lessulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, y compris desréactions sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyseépider­mique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, cemédicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec lecollyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec cemédicament. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de ce médicamentdoit être envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées detels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d'adrénalineu­tilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêtabloquants systémiques peuvent être majorés lorsque le timolol estadministré à des patients recevant déjà un agent bêtabloquant systémique.La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisationde deux inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L’utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l'anhydrase carboniqueoraux n’est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladiecorona­rienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec précautions chez lespatients sujets à des épisodes d’hypoglycémie spontanés ou chez lespatients atteints de diabète labile, dans la mesure où les bêta-bloquantspeuvent masquer les signes et les symptômes d'hypoglycémi­e aiguë.

Hyperthyroïdie

Le traitement par bêta-bloquants peut aussi masquer les signesd'hyper­thyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peutprécipiter une aggravation des symptômes.

Affections cornéennes

Les collyres contenant des bêtabloquants peuvent induire une sécheresseoculaire. Les patients atteints de pathologies cornéennes doivent êtretraités avec précaution.

Anesthésie chirurgicale

Les collyres contenant des bêtabloquants peuvent bloquer les effetsbêta-agonistes systémiques, par exemple de l’adrénaline. L’anesthésistedoit être informé si le patient est traité par du timolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé àdes lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièremen­tchez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'apas observé de troubles acidobasiques avec ce médicament, des lithiasesurinaires ont été rarement rapportées. Dorzolamide/Timolol contient uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, lespatients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter unrisque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de ce médicament.

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesuresthérape­utiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patientsprésentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornéeont été décrits chez des patients présentant une altération chroniqueprée­xistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intraoculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Lespatients présentant une diminution du nombre de cellules endothéliales ontplus de risque de développer un œdème cornéen. DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVAdoit être prescrit avec prudence chez ces patients.

Un décollement choroïdien a été rapporté avec l’administration detraitements destinés à réduire l’humeur aqueuse (par exemple, timolol,acéta­zolamide) après des procédures de filtration.

Comme avec d'autres anti glaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différencesig­nificative de la pression intraoculaire moyenne n'a été observée aprèsstabilisation initiale.

Ce médicament contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium dans chaque ml.Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation­prolongée.

Utilisation de lentilles de contact

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactet changer leur couleur. Les lentilles de contact doivent être retirées avantl'instillation du collyre et peuvent être remises en place 15 minutes après(voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec Dorzolamide/Ti­molol.

Dans les études cliniques, Dorzolamide/Timolol a été utilisé sansinteraction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs del'enzyme de conversion, inhibiteurs des canaux calciques, diurétiques,anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (parexemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs entraînant une hypotension et/ou unebradycardie marquée lorsque des bêta-bloquants en collyre sont administréssi­multanément à des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicamentsdi­minuant le taux de catécholamines ou des bêta-bloquants adrénergiques, desantiarythmiques (notamment l'amiodarone), des digitaliques, desparasympat­homimétiques, la guanéthidine, des narcotiques et des inhibiteursde la monoamine oxydase (MAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxetine,pa­roxetine) et le timolol.

Bien que la DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA seul n’a pas ou peu d’effet surla taille de la pupille, des cas de mydriase résultant de l’utilisation­simultanée de béta-bloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine)ont été rapportés occasionnellement.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond del'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

Dorzolamide

Aucune donnée clinique adéquate n’est disponible sur des grossessesexposées. Chez le lapin, le dorzolamide a entraîné des effets tératogènesà des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Aucune donnée adéquate n’est disponible sur l’utilisation du timololchez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse sauf en cas de nécessité. Pour réduire l’absorption systémique,veuillez-vous reporter à la rubrique 4.2. Des études épidémiologiqu­esn’ont révélé la survenue d’aucune malformation, mais ont mis en évidenceun risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêtabloquants sontadministrés par voie orale. En outre, des signes et des symptômes de blocagedes récepteurs bêta-adrénergiques (notamment, bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque des bêtabloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement.Si Dorzolamide/Timolol est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement au cours des premiers jours dela vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol administrées par collyre, il est peu probableque des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel pourentraîner des symptômes cliniques de blocage des récepteursbêta-adrénergiques chez le nourrisson.

Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L'allaitement n'est pas recommandé si un traitement par DORZOLAMIDE/TI­MOLOLZENTIVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution est nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été menée.

Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérerl'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques réalisés sur l’association chlorhydrate dedorzolamide + maléate de timolol collyre en solution, les effets indésirablesob­servés étaient cohérents avec ceux précédemment rapportés avec lechlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités avecl’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre ensolution. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par cemédicament en raison d'événements indésirables oculaires etapproximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (tels que inflammation de la paupière etconjonctivite).

Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés par voie topique, letimolol est absorbé dans la circulation systémique. Ce phénomène peutentraîner des effets indésirables similaires à ceux observés avec lesbêtabloquants systémiques. L’incidence des effets indésirables systémiquesaprès l’administration d’un collyre par voie topique est inférieure àcelle d’une administration systémique. Les effets indésirables suivants ontété rapportés avec l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate detimolol, collyre en solution ou l'un de ses composants soit au cours des étudescliniques soit depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles) :

Ces effets indésirables ont également été observés avecl’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol depuis sa misesur le marché.

Des effets indésirables ont été observés avec des béta-bloquantsophtal­miques et peuvent potentiellement survenir avec l’association­chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de l’association chlorhydrate dedorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution.

Symptômes

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timololsolution ophtalmique se traduisant par des effets systémiques identiques àceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels queétourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêtcardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage endorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidoseet des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'uneingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées,étourdis­sements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (enparticulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Dorzolamide/Timolol Zentiva, collyre en solution est une association de deuxconstituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacunde ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée enréduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'actiondifférent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unagent non sélectif des récepteurs béta-adrénergiques. Le mécanisme d'actionprécis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculairen'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec lafluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principalepeut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dansquelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueusea également été observée.

L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de lapression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituantsad­ministrés séparément.

Après administration locale, ce médicament diminue l'élévation de lapression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pressionintra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie desaltérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.Dorzo­lamide/Timolol, collyre en solution réduit la pression intra-oculairesans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, lesspasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de l’association chlorhydrate dedorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution, administré deux foispar jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patientsprésentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels untraitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Despatients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timololen monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traitéspar collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dansl'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de l’association­chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution,administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur àcelui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jourou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de l’association­chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution,administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire àcelui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deuxfois par jour. L'effet de Dorzolamide/Ti­molol, collyre en solution,administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire aété démontré à différents moments de la journée et cet effet s'estmaintenu pendant l'administration au long cours

Population pédiatrique

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide outimolol en monothérapie ont reçu l’association chlorhydrate de dorzolamide +maléate de timolol, collyre en solution dans une phase en ouvert. L'efficacitéchez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients,l'ad­ministration biquotidienne de l’association chlorhydrate de dorzolamide +maléate de timolol, collyre en solution a généralement été bien tolérée,19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour interventionchi­rurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique, ni des troubles électrolytiques, caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du principe actif et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma.

La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibel'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active(l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où ilse lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéinesplas­matiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; sonmétabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, ledorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce quientraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicamentsuivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environquatre mo­is.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.

A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actifsous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dansles globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'uneffet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique furent observés après administration localeprolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgésprésentant une insuffisance rénale (CrCl estimée à 30–60 ml/min.) ont eudes concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, maisaucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique etaucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont étéimputés directement à ces données.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matinétaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animauxtraités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate detimolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivoeffectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérancen'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de DORZOLAMIDE/TI­MOLOLZENTIVA

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hydroxyéthylce­llulose, citrate de sodium (E331),hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH), chlorure de benzalkonium,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Ce médicament ne doit pas être utilisé plus de 28 jours après lapremière ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc, opaque, en polyéthylène moyenne densité avec un emboutcompte-goutte scellé en PEBD et un bouchon en PEHD avec une fermetureinvi­olable. Le flacon contient 5 ml de solution ophtalmique.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 096 3 3 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes(PEBD), boîte de 1.

· 34009 218 099 2 3 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes(PEBD), boîte de 3.

· 34009 218 100 0 4 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes(PEBD), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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