DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,85 mg de mésilate dedoxazosine équivalent à 4 mg de doxazosine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé, blanc, rond et biconvexe, portant la mention „DL“sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée estutilisé dans le traitement des symptômes cliniques de l'hyperplasie bénignede la prostate (HBP) et dans le traitement de la réduction du volume urinaireassociée à une HBP. DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libérationprolongée peut être utilisé chez des patients atteints d'une HBP qu'ilssoient hypertendus ou normotendus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 4 mg de doxazosine une fois par jour. Sinécessaire, la posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. Ledélai pour obtenir un effet optimal peut aller jusqu'à 4 semaines.

La dose maximale recommandée est de 8 mg de doxazosine une foispar jour.

Sujets âgés:

La même dose que chez l'adulte est recommandée.

Insuffisance rénale:

Puisque la pharmacocinétique de la doxazosine n'est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance rénale et qu’il n’existe pas designes indiquant que DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libérationprolongée aggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituellepeut être utilisée chez ces patients.

Insuffisance hépatique:

Voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la doxazosine dans la populationpédi­atrique n'ont pas été établies.

Voie orale.

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée peutêtre pris avec ou sans nourriture.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante deliquide. Ils ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée estcontre-indiqué chez :

· les patients ayant une hypersensibilité à la substance active, auxquinazolines (par exemple, prazosine, térazosine, doxazosine) ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique,

· les patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate associée àune rétention au niveau du haut appareil urinaire, une infection urinairechronique ou une lithiase vésicale,

· les patients ayant des antécédents d'occlusion gastro-intestinale ouœsophagienne, ou de réduction de tout degré du diamètre de la lumière dutube digestif,

· les patients présentant une hypotension.

La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patientsprésentant une incontinence par regorgement ou une anurie avec ou sansinsuffisance rénale évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Instauration du traitement

Du fait des propriétés alpha-bloquantes de la doxazosine, certains patientspeuvent présenter une hypotension orthostatique se manifestant par desétourdissements et une faiblesse, ou, rarement, par une perte de conscience(syn­cope), en particulier en début de traitement. Il est donc prudent desurveiller médicalement la pression artérielle en début de traitement pourminimiser les potentiels effets orthostatiques. Les patients doivent êtreavertis qu'ils doivent éviter les situations susceptibles d'entraîner uneblessure en cas de survenue d'étourdissements ou de faiblesse lors del’initiation du traitement avec DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé àlibération prolongée.

Association avec les inhibiteurs de la PDE-5

Il convient d’être prudent lors de l'administration concomitante desinhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil,var­dénafil) avec la doxazosine car ces deux médicaments possèdent des effetsvasodila­tateurs et peuvent entraîner une hypotension symptomatique chezcertains patients. Pour réduire le risque d‘hypotension orthostatique, lepatient devra être stable sous traitement alpha-bloquant avant d’instaurer letraitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. En outre, il estrecommandé de débuter le traitement par un inhibiteur de la PDE-5 à la dosela plus faible possible et de respecter un intervalle de 6 heures après laprise de la doxazosine. Aucune étude n'a été menée avec les formulations àlibération prolongée de doxazosine.

Utilisation chez des patients présentant une insuffisance hépatique

Comme toute substance active métabolisée totalement par voie hépatique, ladoxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez lespatients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique (voirrubrique 5.2). En l’absence d'expérience clinique chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, l'utilisation chez ces patients estdéconseillée.

Utilisation chez les patients présentant des cardiopathies a­iguës

Comme avec tout agent antihypertenseur ayant un effet vasodilatateur, lapratique médicale prudente consiste à administrer la doxazosine avecprécaution chez les patients présentant les pathologies cardiaques aiguëssuivantes :

· œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale,

· insuffisance cardiaque à haut débit,

· insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à unépanchement péricardique,

· insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.

Utilisation chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte

Le « syndrome de l'iris flasque peropératoire » (SIFP, une variante dusyndrome de la pupille étroite) a été observé pendant l’intervention­chirurgicale de la cataracte chez certains patients traités ou ayant ététraités récemment par la tamsulosine. Des cas isolés ont également étérapportés avec d'autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet declasse ne peut être exclue. Le SIFP pouvant majorer les complications pendantune chirurgie de la cataracte, le traitement en cours ou antérieur par desalpha-1 bloquants doit être signalée au chirurgien ophtalmologiste avantl'interven­tion.

Priapisme

Des cas d'érections prolongées et de priapisme ont été rapportés avecdes médicaments alpha1-bloquants, dont la doxazosine, après leur mise sur lemarché. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut conduire àdes lésions du tissu pénien et à une impuissance définitive. Parconséquent, le patient doit immédiatement consulter un médecin.

Dépistage du cancer de la prostate

Le cancer de la prostate provoque de nombreux symptômes associés à l'HBP,et ces deux troubles peuvent coexister ensemble. Avant de commencer de prendrela doxazosine pour le traitement des symptômes de l'HBP, la présence du cancerde la prostate doit d'abord être exclue.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés que les comprimés de DOXAZOSINESUB­STIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée doivent être avalésentiers et ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés.

Les comprimés à libération prolongée de DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg,comprimé à libération prolongée sont entourés d’un enrobage inerte et nonabsorbable, conçu pour contrôler la libération du médicament sur unepériode prolongée. Après le transit dans l'appareil digestif, l’enveloppevide du comprimé est excrétée. Les patients doivent être informés qu’ilsne doivent pas s'inquiéter s'ils observent occasionnellement dans leurs sellesun reliquat ressemblant à un comprimé.

Un temps de transit anormalement court dans l’appareil digestif (parexemple, après une résection chirurgicale) peut entraîner une absorptionincom­plète. Etant donné la longue demi-vie de la doxazosine, la pertinenceclinique de ce phénomène n'est pas connue.

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée contientdu sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé (23 mg),c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (parexemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de la doxazosine peutentraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique4.4). Aucune étude n'a été réalisée avec des formulations à libérationprolongée de doxazosine.

La majeure partie de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines (98 %).Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que ladoxazosine n'a pas d’effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de lawarfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.

Des études in vitro suggèrent que la doxazosine est un substrat ducytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). La prudence est de rigueur lors del’administration concomitante de la doxazosine avec un inhibiteur fort ducytochrome CYP 3A4 comme la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, lekétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, latélithromycine, ou le voriconazole (voir rubrique 5.2).

En pratique clinique, la doxazosine a été administrée avec desdiurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta-bloquants, desanti-inflammatoires non-stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiqu­esoraux, des uricosuriques, ou des anticoagulants sans interactionsmé­dicamenteuses délétères. Cependant, il n’existe pas de données issuesd’études cliniques d’interactions.

La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants etdes autres agents antihypertenseurs.

Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a étéadministrée au premier jour d'un schéma d’administration de cimétidineorale (400 mg deux fois par jour) d’une durée de 4 jours. Il a étéobservé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sansmodifications statistiquement significatives de la Cmax et de la demi-viemoyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10% de l'ASC moyenne de ladoxazosine lorsqu’elle est co-administrée avec la cimétidine est comprisedans la variation interindividuelle (27%) de l'ASC moyenne de la doxazosinelor­squ’elle est co-administrée avec le placebo.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

Sans objet.

Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez lesrats mâles traités par la doxazosine. Cet effet a été réversible deuxsemaines après l’arrêt du médicament (voir rubrique 5.3). Il n’existe pasde données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculinechez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La doxazosine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, en particulier en début detraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont présentées selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10 ; Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; Peu fréquent: ≥ 1/1000, < 1/100 ; Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1000 ; Très rare :<1/10 000 ; Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la basedes données disponibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité

Les données concernant l’effet d'un surdosage sont limitées. Une syncopeest survenue chez un adulte à jeun ayant pris 16 mg de doxazosine. Un enfantde 13 ans a présenté une intoxication modérée après ingestion d’une dosemaximale de 40 mg de doxazosine.

Symptômes :

Céphalées, étourdissements, inconscience, syncope, dyspnée, hypotension,pal­pitations, tachycardie, arythmies, nausées, vomissements, éventuellemen­thypoglycémie, hypokaliémie.

Traitement :

Lavage gastrique et charbon activé, si nécessaire. En cas d'hypotension :mettre la tête en position basse, administrer des liquides intraveineux et desvasopresseurs si nécessaire (noradrénaline ou éphédrine par exemple).Admi­nistrer un traitement symptomatique selon les besoins. La doxazosine étantfortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-adrénergiques à actionpériphérique, alpha-bloquants, code ATC : C02CA04.

L'administration de doxazosine à des patients atteints de symptômesd'hy­perplasie bénigne de la prostate entraîne une amélioration significativede la dynamique urinaire et des symptômes associés, probablement grâce aublocage sélectif des récepteurs adrénergiques alpha situés au niveau desmuscles de la prostate, de la capsule prostatique et du col vésical.

Il est établi que la doxazosine bloque efficacement les récepteursadré­nergiques alpha 1 de sous-type 1A qui représentent plus de 70 % dessous-types de récepteurs adrénergiques dans la prostate. Ceci explique l'effetde la doxazosine chez les patients atteins d'hyperplasie bénigne de laprostate.

La doxazosine à libération prolongée a démontré une efficacité etinnocuité persistantes dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de laprostate à long terme.

Lorsque la doxazosine à libération prolongée est utilisée aux dosesrecommandées, des effets mineurs ou aucun effet sur la pression artériellesont observés chez les patients normotendus.

Dans une étude clinique contrôlée, le traitement par la doxazosine chezdes patients avec une dysfonction érectile était associé à une fonctionsexuelle améliorée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de doses thérapeutiques, la doxazosine contenuedans les comprimés à libération prolongée est bien absorbée, laconcentration sanguine maximale étant atteinte progressivement 8 à 9 heuresaprès l’administration. La concentration plasmatique maximale représenteenviron un tiers de celle obtenue avec la même dose d’une formulation dedoxazosine à libération immédiate. Cependant, les concentrations résiduellesà 24 heures sont comparables pour les deux formulations.

Les propriétés pharmacocinétiques de la doxazosine en comprimés àlibération prolongée entraînent de plus faibles variations des tauxplasmatiques. Le rapport pic/vallée de comprimés à libération prolongée dedoxazosine correspond à moins de la moitié de celui de la doxazosine àlibération immédiate.

A l'état d'équilibre, la biodisponibilité relative de la doxazosine encomprimés à libération prolongée par rapport à la forme à libérationimmédiate était de 54 % à la dose de 4 mg et de 59 % à la dose de8 mg.

Les études pharmacocinétiques de doxazosine en comprimés à libérationprolongée chez des sujets âgés n'ont pas montré de modificationssig­nificatives par rapport aux patients plus jeunes.

L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination­terminale de 22 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique. Ladoxazosine est fortement métabolisée, moins de 5 % étant excrétés sousforme inchangée.

Les études pharmacocinétiques des comprimés de doxazosine à libérationimmédiate chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pasmontré de modifications significatives par rapport aux patients ayant unefonction rénale normale.

Il n’existe que des données limitées de l’utilisation de doxazosinechez les patients présentant une insuffisance hépatique et sur les effets desmédicaments connus pour influer sur le métabolisme hépatique (cimétidine parexemple). Dans une étude clinique menée chez 12 patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée, une augmentation de 43% de l'ASC et unediminution de 40% de la clairance orale ont été observées aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de doxazosine. Comme toute substanceactive métabolisée par voie hépatique, la doxazosine doit être administréeavec une prudence particulière chez les patients présentant des signesd'altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4.).

La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques estd'environ 98%.

La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation ethydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée par le foie. Desétudes in vitro suggèrent que le CYP 3A4 est la principale voied’élimination ; cependant, les voies métaboliques des CYP 2D6 et CYP 2C9sont aussi impliquées dans l’élimination, mais dans une moindre mesure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité :

L'administration chronique dans l’alimentation (pendant 24 mois) dedoxazosine à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée n'a pasentraîné d’augmentation de l’incidence de tumeurs chez le rat. La dose laplus élevée évaluée dans cette étude a été associée à une valeur del'ASC (une mesure de l'exposition systémique) représentant environ 8 foisl'ASC chez l'Homme. Le médicament n’a pas eu non plus d’effet cancérogènechez la souris.

Mutagénicité :

Les études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas révélé depotentiel génotoxique.

Toxicité sur la reproduction :

Les études chez le rat ont montré une réduction de la fertilité desmâles traités par la doxazosine à la dose orale de 20 mg/kg/jour (mais pasaux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), avec une valeur de l’ASC représentantenviron 4 fois l’ASC chez des sujets recevant des doses de 12 mg/jour. Ceteffet a été réversible deux semaines après l’arrêt du médicament.

Il n’existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur lafertilité masculine chez l’Homme.

La doxazosine n’a pas montré d'effet tératogène potentiel chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : oxyde de polyéthylène, cellulose microcristalli­ne,povidone, butylhydroxyto­luène, α-tocophérol, silice colloïdale anhydre,fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage : copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthylesilice colloïdale anhydre, macrogol, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 28, 30, 50 × 1, 60, 90, 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 rue Erlanger

75016 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 533 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 216 534 3 4 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 216 536 6 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 216 537 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 216 538 9 2 : 50 × 1 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 216 540 3 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 580 627 4 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

· 34009 580 628 0 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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