DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedoxorubicine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 75 ml contient 150 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 3,54 mg/ml desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution transparente, rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Carcinomes du sein

· Sarcomes des os et des parties molles

· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens

· Tumeurs solides de l'enfant

· Cancers du poumon

· Leucémies aiguës et chroniques

· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

4.2. Posologie et mode d'administration

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. Lavoie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie.

Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocolethéra­peutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et del’indication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte estde 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patientrécupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notammentdépres­sion médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutesles 3 à 4 semaines.

L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée enassociation avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter,la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.

Adaptation posologique :

Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En casd’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions dedoses sont recommandées selon :

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentantune altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou unespacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chezles patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, lespatients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voirrubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utiliséepour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxiepour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale.L’ad­ministration intravésicale n’est pas appropriée pour le traitement destumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de lavessie.

Administration intraveineuse :

La dose de DOXORUBICINE ARROW doit être injectée en 3 à 5 minutesminimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose oud’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution dechlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %.

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risqued’extra­vasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguinadéquat à l’aspiration.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration estintraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose destissus environnants. En cas d’extravasation, l’administration serainterrompue immédiatement.

Administration intravésicale :

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sontrecommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit êtreinstillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuerà recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voirrubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenuen intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patientdoit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus decontact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution duproduit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucuneboisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit urinerà la fin de l’instillation.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la doxorubicine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres anthracyclines ouanthracèdiones,

· grossesse (voir rubrique 4.6),

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)(voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie,

Administration intraveineuse :

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance myocardique sévère,

· infarctus du myocarde récent (moins de 6 mois),

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine,i­darubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dosemaximale cumulative (voir rubrique 4.4),

Administration intravésicale:

· infections urinaires,

· inflammation de la vessie,

· hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des traitementscy­totoxiques.

Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devras’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie,throm­bopénie et infections généralisées) induites par un traitementcyto­toxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patientsobèses (c’est-à-dire les patients ayant un poids égal ou supérieur à 130%du poids idéal) (voir rubrique 4.2).

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardiesi­nusale, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et desanomalies de l'électrocardi­ogramme (modifications de l'onde T, troubles de laconduction auriculo-ventriculaire, bloc de branche). Ces effets, rarementimportants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motifd'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs dudéveloppement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours dutraitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci et plusrarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin dutraitement.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels quepéricardites/my­ocardites ont aussi été rapportés. Une insuffisancecar­diaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévèrede cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicitécumulative limitant la dose de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long dutraitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère.

Avant le traitement : évaluation clinique (cardiaque), ECG avec soit unescintigraphie ventriculaire soit une échocardiographie, tout particulièremen­tchez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaqueaccrue : affection cardio-vasculaire active ou latente, radiothérapie­antérieure ou concomitante au niveau de la régionmédiasti­nale/péricardi­que, traitement antérieur par d'autres anthracyclinesou des anthracènediones et utilisation concomitante d'autres médicamentspouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques(par exemple trastuzumab).

Au cours du traitement : suivi régulier de la FEVG évaluée parscintigraphie ventriculaire (MUGA) et/ou échocardiographie (ECHO), avec arrêtimmédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altérationfon­ctionnelle. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHOdoivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de dosesélevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pourl'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive,estimée à environ 1 à 2 % pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmentelentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450–550 mg/m².Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestiveaugmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulativemaximale de 550 mg/m².

Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés enassociation avec d’autres médicaments cardiotoxiques que sous l’étroitesurve­illance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5). Lespatients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’un traitement pard’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant unelongue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accrude cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Letrastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois. Parconséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible lestraitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suiventl’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaquedu patient doit être surveillée attentivement.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, quedes facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite del’administration de doxorubicine est plus important chez l’enfant etl’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chezl’homme. Il convient donc d’effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènediones soit additive.

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer unemyélosuppres­sion. Les paramètres hématologiques, dont la numération desglobules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle detraitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est uneleucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante etréversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitantela plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralementle nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs deleucocytes/ne­utrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21èmejour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Lesconséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre,infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaireou décès.

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique aété rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont ladoxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sontadministrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissantsur l’ADN,

· en association avec une radiothérapie,

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques,

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivemen­taugmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à3 ans.

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaîtgénéra­lement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évolueren quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patientsguérissent vers la 3ème semaine de traitement.

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux debilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant etpendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASATélevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de ladoxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. Enconséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique 4.2). Encas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas êtreadministrée (voir rubrique 4.3).

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalitésd’ad­ministration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite /thrombophlébite au site d’injection.

L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication,ce­llulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômesd’ex­travasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse de ladoxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’uncatabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellulescancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lysetumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium,ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation dutraitement.

L’hydratation, une alcalinisation des urines très prudente et untraitement prophylactique par allopurinol (1ère intention) ou par un autreagent hypouricémiant pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser lescomplications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitementsan­ticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorragique induite par lecyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le6-mercaptopurine ont été rapportées.

Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et lefoie) ont aussi été rapportées.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains casfatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Effets immunosuppresseurs – sensibilité accrue aux infections :

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par leur traitement par la doxorubicine, peut entraîner desinfections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant de la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent êtreadministrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6) : les femmes enâge de procréer traitées par doxorubicine doivent utiliser un moyen decontraception efficace au cours du traitement et au cours du mois suivantl’inte­rruption du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6) : il est souhaitable que les hommestraités par doxorubicine ou leur partenaire utilisent une méthodecontra­ceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement dupatient et dans les 4 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.

Administration intravésicale :

L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainerdes symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie,hé­maturie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constrictionvé­sicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisati­on(obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution. À prendre encompte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autrescytoto­xiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple :cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produitsà visée cardiaque (par exemple, inhibiteurs calciques) requièrent unesurveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitementscon­comitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinéti­que,l’efficaci­té et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenterles taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certainesdonnées indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline estadministrée avant le paclitaxel.

+ Sorafénib

En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation desconcentrations plasmatiques de la doxorubicine.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendantl’alla­itement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace au cours du traitement et pendant le mois suivant l’interruption dutraitement. Compte tenu des données disponibles, la doxorubicine ne seraadministrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronosticvital de la mère. En effet, les données cliniques sur l’utilisation de ladoxorubicine pendant la grossesse sont peu nombreuses et un effet malformatif aété mis en évidence chez l’animal (voir rubrique 5.3). Si la doxorubicineest utilisée pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte au cours dutraitement, il est nécessaire de l’informer des risques potentiels pour lefœtus. En cas de traitement par doxorubicine en fin de grossesse, il estnécessaire de tenir compte, pour la prise en charge néonatale, du profil detoxicité cardiaque et hématologique potentiel chez le nouveau-né.

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes traitéespar doxorubicine ne doivent pas allaiter pendant leur traitement pardoxorubicine.

Chez les femmes, le traitement par doxorubicine associé à d’autresantimi­totiques peut entraîner une aménorrhée transitoire ou plus rarementdéfinitive. L’ovulation et les menstruations réapparaissent généralementaprès l’arrêt du traitement, mais une ménopause précoce est possible. Chezl’homme, une oligospermie ou une azoospermie peut apparaître et êtrepermanente. Cependant, un retour à la normale du spermogramme, qui peut prendreplusieurs années, est possible.

Les hommes traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’une atteinte de la fertilité.

La doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique desspermatozoïdes. Les hommes traités par doxorubicine doivent éviter uneconception pendant le traitement et dans les 4 mois suivant la fin dutraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables, les patients doivent être avertis dene pas conduire et de ne pas utiliser de machines sans l’avis d’unprofessionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sontprésentés ci-dessous par classes de système d’organe MedDRA et parfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10%),fréquent (≥1% à <10%), peu fréquent (≥0,1% à <1%), rare (≥0,01%à <0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majoritépar voie biliaire et intestinale.

Le surdosage comporte un risque accru de toxicité myocardique aiguë etdifférée, et de majoration de la myélodépression (principalement leucopénieet thrombocytopénie) et des autres effets indésirables, notamment la toxicitégastro-intestinale (principalement mucite).

Des cas d’insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieursmois après le surdosage en anthracyclines. Il faut donc surveiller de façontrès stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement desnumérations formules sanguines.

En cas de surdosage, le traitement repose sur le maintien des fonctionsvitales dans les unités de soins spéciales, cette période comporte desmesures comme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC :L01DB01

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille desanthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidementsur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N.et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitterapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, nonmétabolisée.

· La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec unephase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phaseterminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

· La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliairesous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en7 jours).

· L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose,principalement sous forme de produit inchangé).

Compte-tenu de l'élimination hépatobiliaire de la doxorubicine, toutemodification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance­hépatique sévère et un risque de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ouin-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat aété rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voireà l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.

Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effetstoxiques sur les organes de reproduction mâles, se traduisant par une atrophietesti­culaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et unehypospermie.

Les études animales ont mis en évidence des malformations du tube digestif(œsophage, intestin), des fistules trachéo-œsophagiennes, des anomaliescardi­ovasculaires, des reins et de la vessie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique 0,1 N (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments (notamment l’héparine ou les solutionsalca­lines), excepté ceux précisés à la rubrique 4.2.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (parexemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’unetubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicamentssont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association dela doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé derincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans

Après première ouverture : La stabilité physico-chimique de la solution aété démontrée pendant 28 jours entre 2 et 8°C.

Après dilution :

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/ml dansune solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon polyéthylène a étédémontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C et 2 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 1,25 mg/mldiluée dans une solution de glucose à 5 % en flacon polypropylène a étédémontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml dansune solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon polyéthylène a étédémontrée pendant 2 jours entre 2°C et 8°C et 7 jours à 25°C.

La stabilité de la solution de doxorubicine hydrochloride 0,5 mg/ml diluéedans une solution de glucose à 5 % en flacon polypropylène a étédémontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 7 jours à 25°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant dilution:

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Après dilution:

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (de type I) muni d'un bouchon en caoutchouc et sertid'une capsule en aluminium et d'un disque polypropylène.

Les flacons peuvent être ou non enveloppés dans une poche protectrice.

1 flacon de 5 ml, 10 flacons de 5 ml, 1 flacon de 10 ml, 10 flacons de10 ml, 1 flacon de 25 ml, 1 flacon de 50 ml, 1 flacon de 75 ml, 1 flaconde 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 581 312 7 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 581 313 3 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 581 315 6 1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 581 316 2 2: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 581 317 9 0: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 581 318 5 1: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 581 319 1 2: 75 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 581 321 6 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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