DOXORUBICINE TEVA 50 mg/25 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOXORUBICINE TEVA 50 mg/25 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedoxorubicine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour 25 mL de solution injectable.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Carcinomes du sein ;

· Sarcomes des os et des parties molles ;

· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens ;

· Tumeurs solides de l'enfant ;

· Cancers du poumon ;

· Leucémies aiguës et chroniques ;

· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

4.2. Posologie et mode d'administration

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. Lavoie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie.

Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocolethéra­peutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et del’indication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte estde 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patientrécupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notammentdépres­sion médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutesles 3 à 4 semaines.

L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée enassociation avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter,la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.

Adaptation posologique :

· Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En casd’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions dedoses sont recommandées selon :

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentantune altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou unespacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chezles patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, lespatients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voirrubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utiliséepour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxiepour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale.L’ad­ministration intravésicale n’est pas appropriée pour le traitement destumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de lavessie.

Administration intraveineuse

La dose de doxorubicine doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum eten 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose oud’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution dechlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %:

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risqued’extra­vasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguinadéquate à l’aspiration.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration estintraveineuse.

Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissusenvironnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatementl'in­jection.

Administration intravésicale

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 mL de solution saline sontrecommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit êtreinstillée dans 50 à 100 mL de solution alcaline. Le patient doit continuerà recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voirrubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenuen intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patientdoit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus decontact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution duproduit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucuneboisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit urinerà la fin de l’instillation.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la doxorubicine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ouanthracèdiones ;

· grossesse ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Etpendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie ;

Administration intraveineuse :

· myélosuppression persistante ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· insuffisance myocardique sévère ;

· infarctus du myocarde récent ;

· arythmie sévère ;

· traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine,i­darubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dosemaximale cumulative (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

· infections urinaires ;

· inflammation de la vessie ;

· hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance demédecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des traitementscy­totoxiques.

Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devras’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie,throm­bopénie et infections généralisées) induites par un traitementcyto­toxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patientsobèses (> 130 % par rapport à une personne de poids normal) (voirrubrique 4.2).

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, parextrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par lesanthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardiesinusale et/ou des anomalies de l'électrocardi­ogramme (ECG) telles que desmodifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant descomplexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, unebradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets,rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas unmotif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs dudéveloppement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours dutraitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Descas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la findu traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fractiond'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômesd'in­suffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire,œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite,épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels quepéricardites/my­ocardites ont aussi été reportés. Une insuffisancecar­diaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévèrede cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicitécumulative limitant la dose de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long dutraitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il estpossible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours dutraitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signesd'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pourl'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG)comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'unescintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, toutparticulière­ment chez les patients présentant des facteurs de risque detoxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGAou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de dosesélevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pourl'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive,estimée à environ 1 à 2 % pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmentelentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450–550 mg/m².Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestiveaugmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulativemaximale de 550 mg/m².

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affectioncardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ouconcomitante au niveau de la région médiastinale/pé­ricardique, untraitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones etl'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer lacontractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex,trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent êtreadministrés en association à d’autres médicaments cardiotoxiques que sousl’étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’untraitement par d’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceuxprésentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets àun risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab estapproximati­vement de 28 à 38 jours ; ce médicament peut persister dans lacirculation jusqu'à 27 semaines après l’arrêt du traitement. Dans lamesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant uneanthracycline pendant les 27 semaines suivant l’arrêt du trastuzumab. En casd’utilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, unesurveillance étroite de la fonction cardiaque est alors recommandée.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chezles patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceuxprésentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associéeà la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, quedes facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite del’administration de doxorubicine est plus important chez l’enfant etl’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chezl’homme. Il convient donc d’effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autresanthracy­clines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer unemyélosuppres­sion. Les paramètres hématologiques, dont la numération desglobules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle detraitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est uneleucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante etréversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitantela plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralementle nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs deleucocytes/ne­utrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21èmejour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Lesconséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre,infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaireou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique aété rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont ladoxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sontadministrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant surl’ADN ;

· en association avec une radiothérapie ;

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivemen­taugmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à3 ans.

Toxicité gastro-intestinale

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaitgénéra­lement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évolueren quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patientsguérissent vers la 3ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux debilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant etpendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASATélevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de ladoxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. Enconséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique 4.2). Encas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas êtreadministrée (voir rubrique 4.3).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans lamême veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalitésd’ad­ministration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque dephlébite/throm­bophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peutprovoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication,ce­llulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômesd’ex­travasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse de ladoxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Autres

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitementsan­ticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorrhagique induite par lecyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le6-mercaptopurine ont été rapportés. Des toxicités radio-induites (sur lemyocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et desphénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains casfatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Syndrome de lyse tumorale

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’uncatabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellulescancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lysetumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium,ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation dutraitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administrati­onprophylacti­que d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémi­e,peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome delyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine, peutentrainer des infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent êtreadministrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Mises en garde et précautions d’emploi liées à d’autres voiesd’adminis­tration :

Administration intravésicale :

L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainerdes symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie,hé­maturie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constrictionvé­sicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisati­on(obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).

Ce médicament contient 88,50 mg de sodium par flacon de 25 mL, ce quiéquivaut à 4,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autrescytoto­xiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effetsmédulla­ires/hématolo­giques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associantd’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple :cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produitsà visée cardiaque (par exemple, inhibiteurs calciques) requièrent unesurveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitementscon­comitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinéti­que,l’efficaci­té et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenterles taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certainesdonnées indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline estadministrée avant le paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation desconcentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400 mg, deuxfois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains casaugmentée (21 % – 47 %) et dans d'autres cas inchangée. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

Autres interactions :

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significative­sinduisant l’augmentation de la concentration ainsi que de l’effetthérape­utique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs desCYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Lesinducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne,mi­llepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration dedoxorubicine.

L’ajout de la ciclosporine à la doxorubicine peut conduire à uneaugmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de ladoxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à ladiminution de la clairance de la molécule mère et une diminution dumétabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l’ajout deciclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plusimportante et plus longue qu’avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et deconvulsions ont également été décrits suite à l’administrati­onconcomitante de ces deux molécules.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles del'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendantl’alla­itement.

L’embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et invivo. L’administration de la doxorubicine à des rats femelles avant etpendant la fécondation, la grossesse et l’allaitement, a été toxique pourla femelle et le fœtus.

La toxicité fœtale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte aété démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesseou qu’elle devient enceinte alors qu’elle est traitée par la doxorubicine,elle doit être informée des risques encourus par le fœtus.

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes ne doiventpas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine.

Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. Ladoxorubicine peut entraîner une aménorrhée. L’ovulation et lesmenstruations réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement,bien qu’une ménopause précoce puisse apparaître.

Chez l’homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteintechromo­somique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peuventapparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normal du taux despermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produireplusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités pardoxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effetsindésirables notifiés (dont nausées, vomissements, modifications de l’ECG,troubles électrolytiques), les patients doivent être avertis de ne pasconduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis préalable d’unprofessionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sontprésentés ci-dessous par classes de système d’organe MedDRA et parfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10 %),fréquent (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %),rare (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majoritépar voie biliaire et intestinale.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirablessoient exagérés.

Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalemen­tleucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale(prin­cipalement mucite) ainsi qu’une toxicité cardiaque aiguë. Il faut doncsurveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuerquoti­diennement des numérations formules sanguines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC :L01DB01.

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille desanthracyclines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénèse et mutagénèse

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ouin-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat aété rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voireà l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.

Altération de la fertilité

Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effetstoxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophietesti­culaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et unehypospermie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments (notamment l’héparine ou les solutionsalcalines) à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (parexemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’unetubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicamentssont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association dela doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé derincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %pour des solutions de concentration comprises entre 0,05 et 5 mg/mL, lastabilité physicochimique a été démontrée pendant 7 jours à unetempérature comprise entre 15°C et 25°C et à l'abri de la lumière.Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit êtreutilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 mL de solution en flacon (verre de type I) avec bouchon enbutylélastomère ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou duglucose à 5 % à des concentrations comprises entre 0,05 et 5 mg/mL.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être laisséeen contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1% de chlore libre) puisrincée avec de l’eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laverimmédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou avec une solution debicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec unebrosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière,rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes, puis consulter unmédecin.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100– 110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 488 9 6 : 25 mL en flacon (verre); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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