DOZURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOZURSO 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 500 mg d’acide ursodésoxycholique.

Excipient à effet notoire : lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, blanc, oblong (19 mm de long, 8,8 mm de large), avecune barre de cassure sur chaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP, également appeléecirrhose biliaire primitive) chez les adultes ne présentant pas de cirrhosedécom­pensée.

· Dissolution de calculs biliaires de cholestérol, radio-transparents, chezdes patients présentant une contre-indication à la chirurgie. Les calculsbiliaires ne doivent pas produire d’ombres sur la radiographie, et leurdiamètre ne doit pas être supérieur à 15 mm, et la vésicule biliaire,malgré le(s) calcul(s) biliaire(s), doit fonctionner.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Pour les patients pesant moins de 47 kg ou les patients qui sont incapablesd’avaler les comprimés de DOZURSO 500 mg, la disponibilité d’autresformules d’acide ursodésoxycholique (p. ex. suspension buvable) doit êtrevérifiée.

La posologie quotidienne suivante est recommandée dans les différentesin­dications :

Pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP)

Stade I – III

La dose quotidienne est fonction du poids corporel ; elle varie entre uncomprimé pelliculé et demi à trois comprimés et demi (12 – 16 mgd’acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les comprimés de DOZURSO500 mg doivent être pris au cours d’un repas, en répartissant les dosestout au long de la journée. En cas d’amélioration de la fonction hépatique,la dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, le soir.

Stade IV :

En présence de taux sériques élevés de bilirubine (bilirubine conjuguée> 40 μg/l), la moitié de la dose quotidienne recommandée doit êtreadministrée en début du traitement (voir la posologie pour les stades I –III), (6 – 8 mg d’acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel parjour, équivalent à environ 1 à 1½ comprimés de DOZURSO 500 mg).

Il est ensuite nécessaire de surveiller étroitement la fonction hépatiquependant plusieurs semaines (une fois toutes les 2 semaines pendant6 semaines). S’il n’y a pas de détérioration de la fonction hépatique(Ph Alc, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubine) et si le prurit n’augmente pas, laposologie peut être augmentée jusqu’à la valeur habituelle. Cependant, ilfaudra surveiller étroitement la fonction hépatique pendant plusieurssemaines. Si, de nouveau, il n’y a pas de détérioration de la fonctionhépatique, la posologie standard pourra être maintenue à long terme.

Dans de rares cas, les symptômes cliniques peuvent s’aggraver au début dutraitement, p. ex. l’augmentation des démangeaisons. Si cela se produit, letraitement doit être poursuivi avec un comprimé de 250 mg par jour ou lamoitié d’un comprimé de 500 mg par jour, et progressivement augmenté(augmen­tation hebdomadaire de la dose quotidienne d’un comprimé de 250 mg oula moitié d’un comprimé de 500 mg) jusqu’à ce que la dose indiquée dansle schéma posologique respectif soit de nouveau atteinte.

Les patients atteints d’une cholangite biliaire primitive (stade IV) sanshyperbili­rubinémie peuvent débuter immédiatement le traitement à laposologie initiale recommandée (voir la posologie pour les stadesI – III).

Cependant, une surveillance étroite de la fonction hépatique, commementionné ci-dessus, est également applicable dans de tels cas ; en cas decholangite biliaire primitive il sera nécessaire d’évaluer régulièrementle traitement en se basant sur les résultats des analyses biologiques de lafonction hépatique et sur les signes cliniques.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide. Il estessentiel de veiller à ce qu’ils soient pris de façon régulière.

Dissolution des calculs biliaires :

Adultes: environ 10 mg d’acide ursodésoxycholique (AUDC) par kg de poidscorporel par jour, c’est-à-dire :

· jusqu’à 60 kg : 1 comprimé

· 61 – 80 kg : 1½ comprimé

· 81 – 100 kg : 2 comprimés

· plus de 100 kg : 2½ comprimés

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide, le soir,avant le coucher. Il est essentiel de veiller à ce qu’ils soient pris defaçon régulière.

En se basant sur l’expérience actuelle, le délai de dissolution parl’acide ursodésoxycholique est de 6 mois à 2 ans, suivant la tailleinitiale des calculs. Pour réaliser une évaluation correcte du résultatthéra­peutique, il est nécessaire, au début du traitement, de déterminer avecprécision la taille des calculs existants et ensuite, de les surveillerrégu­lièrement, par exemple, tous les 3 à 4 mois, au moyen de nouvellesradi­ographies et/ou d’échographies.

Au cours des examens de suivi, il est également recommandé d’observer si,entre-temps, une calcification des calculs est survenue. Si c’est le cas, letraitement doit être arrêté.

Chez les patients dont la taille des calculs n’a pas régressé après sixmois de traitement à la posologie normale, il est recommandé de déterminerl’index lithogénique biliaire sur des échantillons prélevés dans leduodénum. Si la bile a un index > 1,0, il est peu probable d’obtenir unbon résultat et il est donc préférable d’envisager une autre forme detraitement pour les calculs biliaires.

Le traitement doit être poursuivi pendant 3 à 4 mois après que ladissolution complète des calculs biliaires ait été confirmée par uneéchographie de suivi. L’arrêt du traitement pendant 3 à 4 semainesentraîne de nouveau une sursaturation de la bile et prolonge la durée totaledu traitement. L’arrêt du traitement après dissolution des calculs biliairespeut être suivi d’une récidive.

Personnes âgées : il n’existe aucune preuve de la nécessité de modifierla posologie adulte mais des précautions importantes doivent être prises.

4.3. Contre-indications

DOZURSO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant :

· une inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voiesbiliaires

· une occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canalcystique)

· de fréquents épisodes de colique hépatique

· des calculs biliaires calcifiés radio-opaques

· une diminution de la contractilité de la vésicule biliaire

· une hypersensibilité au principe actif ou une hypersensibilité àl’arachide ou au soja ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par DOZURSO doit être surveillé par un médecin.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin doit surveiller lesparamètres de la fonction hépatique ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT toutesles 4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre qu’elle met en évidence lesrépondeurs et les non-répondeurs chez les patients traités pour unecholangite biliaire primitive, cette surveillance pourrait aussi permettre dedétecter précocement une éventuelle détérioration de la fonctionhépatique, en particulier chez les patients avec un stade avancé de cholangitebiliaire primitive.

Chez les patients traités par acide ursodésoxycholique, la prudence est demise pour maintenir un écoulement biliaire.

En cas d’utilisation pour la dissolution des calculs biliaires :

Afin d’évaluer le progrès thérapeutique et de détecter au plus vite unecalcification des calculs biliaires, suivant la taille du calcul, il estnécessaire de contrôler la vésicule biliaire (cholécystographie orale) parune vue d’ensemble et des vues de l’occlusion en position debout etallongée (contrôle échographique) 6 à 10 mois après le début dutraitement.

Si la vésicule biliaire ne peut être visualisée sur les radiographies, ouen cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de lavésicule biliaire ou en cas d’épisodes fréquents de colique hépatique,DOZURSO ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par DOZURSO pour une dissolution de calculs biliairesdoivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale efficace, car lescontraceptifs hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire (voir rubriques4.5. et 4­.6.).

En cas d’utilisation pour le traitement de stades avancés de cholangitebiliaire primitive :

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique aété observée, qui a régressé partiellement après l’arrêt dutraitement.

Chez les patients avec une CBP, dans de rares cas, les symptômes cliniquespeuvent s’aggraver au début du traitement, par exemple., les démangeaisonspe­uvent augmenter. Dans ce cas, la posologie de DOZURSO doit être réduite àun seul comprimé de DOZURSO 250 mg par jour puis la posologie estréaugmentée progressivement comme mentionné dans la rubrique 4.2.

En cas de survenue de diarrhée, la posologie doit être réduite et en casde diarrhée persistante, le traitement doit être arrêté.

L’acide ursodésoxycholique ne doit pas être utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/kg/jour à cause du risque potentiel plus élevéd’échec du traitement chez des patients atteints d’une cholangitesclé­rosante primitive.

DOZURSO 500 mg ne doit pas être administré en même temps que lacholestyramine, le colestipol ou les antiacides contenant de l’hydroxyded'a­luminium et/ou de la smectite (oxyde d’aluminium) (voirrubrique 4.5)."

Lécithine de soja :

Ce médicament contient de la lécithine de soja.

En cas d’hypersensibilité du patient à l’arachide ou au soja, DOZURSOne doit pas être utilisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

DOZURSO ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine,le colestipol ou des antacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium et/ou dela smectite (oxyde d’aluminium), car ces préparations se lient à l’acideursodé­soxycholique dans l’intestin et inhibent donc son absorption et sonefficacité. S’il est nécessaire d’utiliser une préparation contenant unede ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 h aprèsles comprimés de DOZURSO (voir rubrique 4.4).

DOZURSO peut affecter l’absorption de la ciclosporine au niveau intestinal.Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentrations sanguines decette substance doivent être vérifiées par le médecin et la dose deciclosporine ajustée, si nécessaire.

En raison de l’effet de l’acide ursodésoxycholique sur la sécrétiondes acides biliaires, il existe une possibilité théorique que l’absorptiond’au­tres substances lipophiles puisse être affectée.

Dans des cas isolés, DOZURSO peut réduire l’absorption de laciprofloxacine.

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des volontaires sains,l’utilisation concomitante d’AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine(20 mg/jou­r) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques de larosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction, ainsi que pour lesautres statines, est inconnue.

L’acide ursodésoxycholique réduit les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, uninhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé desurveiller étroitement le résultat de l’utilisation concomitante denitrendipine et d’acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose denitrendipine peut être nécessaire.

Une interaction avec une réduction de l’effet thérapeutique de la dapsonea également été rapportée.

Ces observations ainsi que les données in vitro pourraient indiquer lapossibilité que l’acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique ducytochrome P450 3A. Cependant, il n’a pas été observé d’induction aucours d’une étude d’interaction bien conçue avec le budésonide, connupour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin telque le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol etpeuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l’effet inverse del’acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculsbiliaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet de l’acideursodé­soxycholique sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucune donnéeconcernant les effets sur la fertilité chez l’homme après un traitement parl’acide ursodésoxycholique n’est disponible.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de l’acide ursodésoxycholique chez la femme enceinte. Lesétudes effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction au cours de la phase précoce de la gestation (voir rubrique 5.3).DOZURSO ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que cela nesoit absolument nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent êtretraitées uniquement si elles utilisent une méthode efficace de contraception;les méthodes de contraception non-hormonales ou les contraceptifs à faibledose d’œstrogènes sont recommandés. Cependant, chez les patientes traitéespar DOZURSO pour la dissolution des calculs biliaires, une contraceptionnon-hormonale efficace doit être utilisée, puisque les contraceptifs hormonauxoraux peuvent augmenter la lithiase biliaire.

La possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de commencer untraitement.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d’acideursodé­soxycholique dans le lait maternel sont très faibles et probablement,aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DOZURSO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données defréquence suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare/Fréquence indéterminée (< 1/10 000 /ne peut être estiméesur la base des données disponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des diarrhées peuvent apparaître dans des cas de surdosage. En général,d’autres symptômes de surdosage sont peu probables car l’absorption del’acide ursodésoxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et parconséquent, l’excrétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective n’est nécessaire et les conséquences de ladiarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration del’équilibre hydrique et électrolytique.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l’acideursodé­soxycholique (28 – 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d’unecholangite sclérosante primitive (utilisation hors indication) a été associéà des taux élevés d’effets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Code ATC : A05AA02, Acide biliaire

Les acides biliaires sont les composants les plus importants de la bile etjouent un rôle en stimulant la production de la bile. Les acides biliaires sontégalement très importants pour maintenir le cholestérol dissout dans la bile.Chez les individus sains, le rapport entre les concentrations de cholestérol etles acides biliaires dans la vésicule biliaire est tel que le cholestérolreste dissout la plupart de la journée.

De ce fait, les calculs biliaires ne peuvent pas se former (la bile estnon-lithogénique). Chez les patients ayant des calculs de cholestérol dans lavésicule biliaire, ce rapport est altéré et la bile est supersaturée encholestérol (la bile est lithogénique). Après un certain laps de temps, ilpeut y avoir précipitation du cholestérol sous forme de cristaux et formationde calculs biliaires. L’acide ursodésoxycholique peut transformer la bilelithogénique en bile non-lithogénique et également dissoudre progressivementles calculs biliaires.

Des études sur les effets de l’acide ursodésoxycholique sur la cholestasechez des patients présentant un problème de drainage de la bile, et sur lessymptômes cliniques chez les patients atteints d’une cirrhose biliaire, ontmontré un déclin rapide des symptômes cholestatiques dans le sang (évaluéspar des taux élevés de phosphatases alcalines (Ph Alc), des gamma-GT et de labilirubine) et du prurit, ainsi qu’une diminution de la fatigue chez laplupart des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’acide ursodésoxycholique est présent à l’état naturel dansl’organisme. Lorsqu’il est administré par voie orale, il est rapidement etcomplètement absorbé. Il est lié à 96 – 98 % aux protéines plasmatiqueset est efficacement extrait par le foie et excrété dans la bile sous formeconjuguée avec la glycine et la taurine. Au niveau intestinal, certaines formesconjuguées sont déconjuguées et réabsorbées. Les formes conjuguées peuventaussi être déshydroxylées en acide lithocholique, dont une partie estabsorbée, sulfatée par le foie et excrétée par les voies biliaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

a) Toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë chez l’animal n’ont révélé aucunproblème de toxicité.

b) Toxicité chronique

Les études de toxicité subchronique chez le singe ont mis en évidence deseffets hépatotoxiques dans les groupes recevant de fortes doses, y compris deschangements fonctionnels (par ex., modifications des concentrations des enzymeshépatiques) et des modifications morphologiques comme une prolifération auniveau des canaux biliaires, des foyers inflammatoires portaux et une nécrosehépato­cellulaire. Ces effets toxiques sont très vraisemblablement imputablesà l’acide lithocholique, un métabolite de l’acide ursodésoxycholique, quichez le singe – contrairement à l’homme – n’est pas détoxifié.L’ex­périence clinique confirme que les effets hépatotoxiques décrits nesemblent pas pertinents chez l’homme.

c) Potentiel carcinogène et mutagène

Aucun potentiel carcinogène n’a été observé au cours d’étudesréalisées pendant deux ans chez la souris et le rat.

Les tests de toxicologie génétique réalisés in vitro et in vivo avecl’acide ursodésoxycholique ont été négatifs.

d) Toxicité sur la reproduction

Dans des études réalisées chez le rat, des malformations de la queue sontapparues après l’administration d’une dose de 2 000 mg d’acideursodé­soxycholique par kg de poids corporel. Chez le lapin, aucun effettératogène n’a été observé, bien qu’il existait des effetsembryoto­xiques (à partir d’une dose de 100 mg par kg de poids corporel).L’acide urodésoxycholique n’a aucun effet sur la fertilité chez le rat etn’affecte pas le développement péri-/post-natal chez la descendance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, povidone K30 (E1201), silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage

Lécithine (Soja) (E322), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique(E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6 AVENUE DE L'EUROPE

78400 CHATOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 127 1 0 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 127 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 127 3 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 127 4 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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