DROPERIDOL HIKMA 2,5 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DROPERIDOL HIKMA 2,5 mg/1 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dropéridol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,5 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire, incolore et limpide.

pH : 3,0–3,8

Osmolarité : inférieure à 40 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention et traitement des nausées et des vomissements postopératoireschez l‘adulte et, en seconde intention, chez l‘enfant (2 à 11 ans) etl‘adolescent (12 à 18 ans).

Prévention des nausées et vomissements induits par les dérivésmorphiniques en analgésie postopératoire contrôlée (PCA) chezl‘adulte.

Certaines précautions sont nécessaires lorsque l’on administre dudropéridol : voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse. Pour injection lente (solution hyoptonique).

Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires(NVPO).

Adulte : 0,625 mg à 1,25 mg (0,25 à 0,5 ml).

Personne âgée (plus de 65 ans) : 0,625 ml (0,25 ml)

Insuffisance hépatique/rénale : 0,625 ml (0,25 ml)

Population pédiatrique

Enfant (2 à 11 ans) et adolescent (12 à 18 ans) : 10 à50 microgrammes/kg (jusqu’à un maximum de 1,25 mg).

Enfant (âgé de moins de 2 ans) : non recommandé.

L’administration de dropéridol est recommandée 30 minutes avant la finprévue de l’intervention chirurgicale. Des doses répétées peuvent êtreadministrées toutes les 6 heures, si nécessaire.

La posologie doit être adaptée individuellement. Les facteurs à prendre encompte ici sont le poids du corps, l'âge, la prise d'autres médicaments, letype d'anesthésie et de procédure chirurgicale.

Prévention des nausées et vomissements induits par les dérivésmorphiniques en analgésie postopératoire contrôlée (PCA).

Adulte : 15 à 50 microgrammes de dropéridol par mg de morphine,jusqu’à une dose journalière maximale de 5 mg de dropéridol.

Personne âgée (plus de 65 ans), insuffisance rénale ou hépatique :aucune donnée en PCA n’est disponible.

Population pédiatrique :

Enfant (2 à 11 ans) et adolescent (12 à 18 ans) : non indiqué dansla PCA.

Une oxymétrie continue du pouls continue doit être réalisée chez lespatients présentant ou susceptibles de présenter un risque d’arythmieven­triculaire ainsi qu’au cours des 30 minutes suivant une administratio­nunique par injection intraveineuse.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voirrubrique 6.6.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6. Voir également les rubriques 4.3,4.4 et 5.1.

4.3. Contre-indications

Le dropéridol est contre-indiqué chez les patients présentant :

· une hypersensibilité au dropéridol ou à l'un des constituants duproduit ;

· une hypersensibilité aux butyrophénones ;

· un allongement connu ou probable de l’intervalle QT (QTc > 450 msecchez les femmes et >440 msec chez les hommes). Ceci inclut les patients quiprésentent un allongement congénital de l’intervalle QT, les patients quiont des antécédents familiaux d'allongement congénital de l’intervalle QTet les patients traités conjointement par des médicaments susceptibles deprovoquer des torsades de pointes par allongement de l'intervalle QT (voirrubrique 4.5) ;

· une hypokaliémie ou une hypomagnésémie ;

· une bradycardie (<55 battements de cœur par minute) ;

· un traitement concomitant connu pour entraîner une bradycardie ;

· un phéochromocytome ;

· un état comateux :

· une maladie de Parkinson ;

· un syndrome dépressif sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dropéridol peut accroître la dépression du SNC provoquée pard’autres dépresseurs du SNC. Tout patient soumis à une anesthésie etrecevant un puissant dépresseur du SNC ou présentant des symptômes dedépression du SNC doit être étroitement surveillé.

L’utilisation concomitante de métoclopramide et d’autres neuroleptiquespeut entraîner une augmentation des symptômes extrapyramidaux et doit êtreévitée (voir rubrique 4.5).

La prudence s’impose chez les patients souffrant d’épilepsie (ou ayantdes antécédents d’épilepsie) ou de pathologies prédisposant àl’épilepsie ou aux convulsions.

Une hypotension légère à modérée et une tachycardie occasionnelle(ré­flexe) ont été observées après l’administration de dropéridol.Gé­néralement, ces effets disparaissent spontanément. Toutefois, lorsquel’hypo­tension persiste, le risque d’hypovolémie doit être pris en compteet un remplissage vasculaire doit être réalisé.

Pour les patients présentant des risques réels ou potentiels de troubles durythme cardiaque, un examen soigneux devra être effectué avantl’adminis­tration du dropéridol dans les cas suivants :

· antécédents de maladie cardiaque symptomatique, notamment une arythmieventri­culaire grave, bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré,dysfoncti­onnement sinusal, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathieis­chémique et hypertrophie ventriculaire gauche ;

· antécédents familiaux de mort subite ;

· insuffisance rénale (en particulier chez les patients sous dialyserénale chronique) ;

· bronchopneumopathie obstructive chronique et insuffisanceres­piratoire ;

· facteurs de risque de troubles électrolytiques, comme observés chez lespatients prenant des laxatifs, des glucocorticoïdes, des diurétiqueshy­pokaliémiants, en association avec l’administration d’insuline dans lessituations aigues, ou chez les patients présentant des vomissements prolongéset/ou une diarrhée.

Chez les patients à risque d’arythmies cardiaques, avant d’administrerdu dropéridol, il conviendra de mesurer les taux d'électrolytes et decréatinine et d’exclure la présence d’un allongement del’intervalle QT.

Une oxymétrie continue du pouls doit être réalisée chez les patientsprésentant ou susceptibles de présenter un risque d’arythmie ventriculaireainsi qu’au cours des 30 minutes suivant une administration unique parinjection intraveineuse.

Afin d’éviter un allongement de l’intervalle QT, il convient d’êtreprudent lorsque les patients prennent des médicaments susceptibles d’induireun déséquilibre électrolytique (hypokaliémie et/ou hypomagnésémie), parex. des diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs et desglucocorti­coïdes.

Les substances qui inhibent l’activité des iso-enzymes (CYP) du cytochromeP450, CYP1A2, CYP3A4 ou les deux, peuvent ralentir la vitesse de métabolisationdu dropéridol et prolonger son action pharmacologique. Il convient dès lorsd’être prudent lorsque le dropéridol est administré conjointement à desinhibiteurs puissants du CYP1A2 et du CYP1A4 (voir rubrique 4.5).

Les patients qui ont, ou sont susceptibles d’avoir des antécédentsd’al­coolisme ou qui ont récemment absorbé de grandes quantités d’alcooldoivent être soigneusement examinés avant de recevoir du dropéridol.

En cas d’hyperthermie inexpliquée, le traitement doit impérativementêtre arrêté, car ce signe peut être l’un des éléments d’un syndromemalin rapporté avec les neuroleptiques.

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec desmédicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque potentiels de TEV doivent être identifiés avant etpendant le traitement par dropéridol et des mesures préventives doivent êtreprises.

La dose doit être réduite chez les personnes âgées ainsi que chez lespersonnes présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale (voirrubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes suite à unallongement de l’intervalle QT ne doivent pas être administrés enassociation avec le dropéridol.

Exemples :

· antiarythmiques de Classe IA, par ex. quinidine, disopyramide,pro­caïnamide

· antiarythmiques de Classe III, par ex. amiodarone, sotalol

· antibiotiques de type macrolides, par ex. érythromycine,cla­rithromycine

· antibiotiques de type fluoroquinolone, par ex. sparfloxacine

· antihistaminiques, par ex. astémizole, terfénadine

· certains antipsychotiques, par ex. chlorpromazine, halopéridol, pimozide,thio­ridazine

· antipaludéens, par ex. chloroquine, halofantrine

· cisapride, dompéridone, méthadone, pentamidine.

L’utilisation concomitante de médicaments provoquant des symptômesextra­pyramidaux, par ex. le métoclopramide et d’autres neuroleptiques, peutaccroître l’incidence de ces symptômes et doit donc être évitée.

La consommation de boissons alcoolisées et de médicaments doit êtreévitée.

Pour réduire le risque d’allongement de l’intervalle QT, il convientd’être prudent lorsque les patients prennent des médicaments susceptiblesd’in­duire un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie et/ouhypomagné­sémie), par ex. des diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs etdes glucocorticoïdes.

Le dropéridol peut potentialiser l’action des sédatifs (barbituriques,ben­zodiazépines, dérivés morphiniques). Le même phénomène peut se produireavec des agents antihypertenseurs, et une hypotension orthostatique peutsurvenir.

Comme les autres sédatifs, le dropéridol peut aggraver une dépressionres­piratoire provoquée par des opioïdes.

Étant donné que le dropéridol bloque les récepteurs dopaminergiques, ilpeut inhiber l’action des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine,le lisuride et la L-dopa.

Les substances qui inhibent l’activité des isoenzymes (CYP) du cytochromeP450, CYP1A2, CYP3A4 ou les deux, peuvent ralentir la vitesse de métabolisationdu dropéridol et prolonger son action pharmacologique. Il convient dès lorsd’être prudent lorsque le dropéridol est administré conjointement à desinhibiteurs du CYP1A2 (par ex., ciprofloxacine, ticlopidine), des inhibiteurs duCYP3A4 (par ex., diltiazem, érythromycine, fluconazole, indinavir,itra­conazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,vé­rapamil) ou les deux (par ex., cimétidine, mibéfradil).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des données cliniques limitées ont montré qu’il n’y avait pasd’augmentation du risque de malformation.

Le dropéridol ne s’est pas révélé tératogène chez les rats. Lesétudes effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour démontrer deseffets sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal,l’ac­couchement et le développement postnatal.

Chez les nouveau-nés de mères sous traitement à long terme et à fortesdoses de neuroleptiques, on a décrit des troubles neurologiques transitoires denature extrapyramidale. Dans la pratique, par mesure de précaution, il estpréférable de ne pas administrer de dropéridol pendant la grossesse. Sil’administration est nécessaire en fin de grossesse, il est recommandé desurveiller les fonctions neurologiques du nouveau-né.

Il est connu que les neuroleptiques de type butyrophénone sont excrétésdans le lait maternel ; le traitement par dropéridol doit donc être limité àune seule administration. Une administration répétée n’est pasrecommandée.

Les études menées chez les rats mâles et femelles sur la féconditén’ont mis en évidence aucun effet du dropéridol sur la fécondité (voirrubrique 5.3). L’effet clinique du dropéridol sur la fécondité n’a pasété établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le dropéridol a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machinespendant les 24 heures suivant l’administration de dropéridol.

4.8. Effets indésirables

Les événements les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation­clinique sont une somnolence et une sédation. On a également signalé, moinsfréquemment, des cas d’hypotension, d’arythmies cardiaques, de syndromemalin des neuroleptiques (SMN) et de symptômes associés au SMN ainsi que destroubles du mouvement tels que des dyskinésies et des cas d‘anxiété oud’agitation.

Des symptômes éventuellement associés à un SNM ont parfois étérapportés, par ex. des variations de la température corporelle, une raideur etde la fièvre. Une modification de l’état mental, avec de la confusion ou del’agitation et une conscience altérée, a été observée. L’instabilité­autonome peut se manifester par une tachycardie, une tension artériellefluc­tuante, une transpiration/sa­livation excessive et des tremblements. Dansles cas extrêmes, le SNM peut aboutir à un coma ou à des problèmes rénauxet/ou hépatobiliaires.

Des cas isolés d’aménorrhée, de galactorrhée, de gynécomastie,d’hy­perprolactiné­mie et d’oligoménorrhée ont été associés à uneexposition prolongée dans des indications psychiatriques.

Des cas de thrombo-embolie veineuse, notamment d’embolie pulmonaire et dethrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec les médicamentsan­tipsychotiques ; la fréquence est inconnue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes observés lors d’un surdosage avec le dropéridolcorres­pondent à une majoration de ses effets pharmacologiques.

Les symptômes d’un surdosage accidentel vont de l’indifférencep­sychique à un état de sommeil, et sont parfois associés à une baisse de latension artérielle.

À plus fortes doses ou chez des patients présentant une sensibilitéaccrue, il peut apparaître des troubles extrapyramidaux (hypersalivati­on,mouvements anormaux, parfois rigidité musculaire). Des convulsions peuventapparaître en cas de surdosage.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmies ventriculaires etde mort subite ont été rarement rapportés.

Aucun antidote spécifique n'est connu. Toutefois, lorsque des réactionsextra­pyramidales surviennent, un anticholinergique doit être administré.

Les patients présentant un surdosage en dropéridol doivent êtreétroitement surveillés afin de déceler tout signe d'allongement del'intervalle QT.

Les facteurs prédisposant aux torsades de pointes, par ex. les troublesélectro­lytiques (en particulier une hypokaliémie ou une hypomagnésémie) etla bradycardie, doivent être pris en considération.

En cas d’hypotension marquée, un remplissage vasculaire doit êtreentrepris et les mesures adéquates mises en œuvre. Les voies aériennes et uneoxygénation adéquate doivent être maintenues ; une canule oropharyngée ouune sonde endotrachéale peut être indiquée.

Si nécessaire, le patient devra faire l'objet d'une observation attentivependant 24 heures ou plus ; la température corporelle et l'apport liquidienseront maintenus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Dérivés des butyrophénones, code ATC :N05AD08.

Le dropéridol est un neuroleptique de la classe des butyrophénones. Leprofil pharmacologique du dropéridol est principalement caractérisé par soneffet antidoopaminergique et une faible activité α1-adrénolytique. Ledropéridol est dépourvu d’activité anticholinergique etantihistaminique.

L’action inhibitrice du dropéridol sur les récepteurs dopaminergiques dela zone gâchette dite « chémosensible » de l’area postrema lui confère uneffet antiémétique puissant particulièrement utile dans la prévention et letraitement des nausées et des vomissements et/ou induits par les analgésiqueso­pioïdes.

À une posologie de 0,15 mg/kg, le dropéridol entraîne une chute de latension artérielle d’abord par diminution du débit cardiaque puis par unediminution de la précharge. Ces modifications se manifestent indépendamment detoute altération de la contractilité du myocarde ou de la résistancevas­culaire. Le dropéridol n’affecte pas la contractilité myocardique ou lafréquence cardiaque, il n'a donc aucun effet inotrope négatif. Sa faibleactivité α1-adrénolytique peut provoquer une hypotension modérée, unediminution de la résistance vasculaire périphérique et éventuellement unebaisse de la pression artérielle pulmonaire (en particulier si elle estanormalement élevée). Le dropéridol peut également réduire l'incidence desarythmies induites par l'épinéphrine, mais il n'empêche pas la survenued’autres formes d’arythmies cardiaques.

Le dropéridol exerce un effet antiarythmique spécifique à la dose de0,2 mg/kg qui s’explique par un effet sur la contractilité myocardique(pro­longation de la période réfractaire) et une diminution de la pressionartérielle. Deux études (l'une contrôlée contre placebo et l’autrecontrôlée contre comparateur actif) réalisées dans le contexte del’anesthésie générale et destinées à mieux identifier les modificationsde l’intervalle QTc associées au traitement des nausées et des vomissementspos­topératoires par une faible dose de dropéridol (de respectivement 0,625 et1,25 mg par voie intraveineuse et 0,75 mg par voie intraveineuse) ont permisd’identifier un allongement de l'intervalle QT 3 à 6 min aprèsl'adminis­tration de 0,625 et de 1,25 mg de dropéridol (respectivement 15 ±40 et 22 ± 41 ms), mais ces modifications ne différaient passignificati­vement de celles observées avec la solution saline (12 ± 35 ms).Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre legroupe recevant le dropéridol et le groupe recevant la solution saline auniveau du nombre de patients présentant un allongement de l’intervalle QTcsupérieur à 10 % par rapport aux valeurs initiales. Aucun allongement del’intervalle QTc induit par le dropéridol n’a été mis en évidence aprèsl’intervention chirurgicale.

Aucune extrasystole n’a été observée dans les enregistremen­tsélectrocardi­ographiques ou sur les ECG à 12 dérivations au cours de lapériode périopératoire. L’étude contrôlée contre comparateur actif avec0,75 mg de dropéridol par voie intraveineuse a permis d’identifier unallongement significatif de l’intervalle QTc (de 17 ± 9 ms maximum à ladeuxième minute après l’injection du dropéridol par rapport à la mesureprétraitement de l'intervalle QTc), avec un intervalle QTc significative­mentinférieur après la 90e minutes. »

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’effet d'une administration intraveineuse unique débute 2 à 3 minutesaprès l’administration. Les effets tranquillisants et sédatifs tendent àpersister pendant 2 à 4 heures, bien que la vigilance puisse êtreinfluencée pendant au maximum 12 heures.

Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiquesdi­minuent rapidement au cours des 15 premières minutes ; ce phénomène estindépendant du métabolisme, de la redistribution du médicament. Le taux deliaison aux protéines plasmatiques est de 85 à 90%. Le volume de distributionest d’environ 1,5 l/kg.

Le dropéridol est fortement métabolisé par le foie. Il subit uneoxydation, une desalkylation, une déméthylation et une hydroxylation par lesisoenzymes 1A2 et 3A4 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, parl’isoenzyme 2C19. Les métabolites sont dépourvus d’activiténeu­roleptique.

L’élimination se fait principalement par métabolisme ; 75% de la dosesont excrétés par les reins. Seul 1% de la substance active est excrétéesous une forme inchangée dans l’urine et 11% sont éliminés dans les fèces.La clairance plasmatique est de 0,8 (0,4–1,8) l/min. La demi-vied'élimination (t1/2ß) est de 134 ± 13 min.

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 3,5 à 12 ans), lesvaleurs du volume de distribution et de la clairance ont été inférieures àcelles observées dans la population adulte (0,58 ± 0,29 l/kg et 4,662,28 ml/kg*min. respectivement) et ont diminué parallèlement. La demi-vied’élimination (101,5 ± 26,4 min.) était semblable à celle observée chezles adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Des études électrophysio­logiques in vitro et in vivo indiquent un risqueglobal d'allongement de l'intervalle QT lors de l'administration de dropéridolchez l'homme.

Chez l’homme, les pics plasmatiques de dropéridol sous forme libre sontenviron 4 fois plus élevés à 25 fois plus faibles que les taux dedropéridol ayant un effet sur les différents paramètres utilisés in vitro etin vivo pour évaluer l'impact de ce médicament sur la repolarisation­cardiaque. Les taux plasmatiques chutent d’environ 1 log au cours des vingtpremières minutes suivant l’administration.

Ce produit est peu susceptible de présenter un risque pour l’environnemen­taprès son utilisation par des patients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Incompatible avec les barbituriques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après la première ouverture : à utiliser immédiatement.

Après dilution : La compatibilité du dropéridol avec du sulfate demorphine dans du chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée dans desseringues en plastique (14 jours à température ambiante). D’un point de vuemicrobiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsdilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8 °C sauf en cas de dilution réalisée dans desconditions d’aseptie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en flacon en verre brun de 2 ml de Type I, boîte de 10 et25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Le produit doit être visuellement inspecté avant son administration. Seulesles solutions limpides et incolores exemptes de particules doivent êtreutilisées.

Pour une utilisation en PCA : Prélever le dropéridol et la morphine dansune seringue et compléter le volume avec une solution injectable de chlorure desodium à 0,9%.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (Portugal). S.A

ESTRADA DO RIO DA MO.8,8A E 8B – FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SINTRA

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 518 8 6 : 1 mL en flacon (verre brun) de 2 mL. Boîte de10 flacons

· 34009 550 518 9 3 : 1 mL en flacon (verre brun) de 2 mL. Boîte de25 flacons

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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