DROPIZAL 10 mg/mL, solution buvable en gouttes - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DROPIZAL 10 mg/mL, solution buvable en gouttes

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de liquide oral contient 1 mL de teinture de Papaver somniferum L.,succus siccus (opium brut), ce qui correspond à 10 mg de morphine.

1 goutte contient 50 mg de teinture d’opium, ce qui correspond à 0,5 mg(10 mg/mL) de morphine anhydre

1 mL = 20 gouttes

Solvant d’extraction : éthanol à 33 % (v/v)

Excipient à effet notoire : éthanol à 33 % (v/v)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable en gouttes.

Aspect : liquide brun foncé, rougeâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la diarrhée sévère chez les adultes lorsquel’utili­sation d’autres traitements antidiarrhéiques n’ont pas eu un effetsuffisant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose de départ habituelle chez les adultes : 5 à 10 gouttes 2 à 3 foispar jour.

Chaque dose individuelle ne doit pas dépasser 1 mL et la dose journalièretotale ne doit pas dépasser 6 mL.

La posologie doit être individualisée afin d’utiliser la dose efficace laplus faible pendant la période de temps la plus courte possible tout en tenantcompte de l’état général du patient, de son âge, de son poids et de sesantécédents médicaux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Pour des raisons de sécurité, DROPIZAL ne doit pas être utilisé chez lesenfants et adolescents âgés de moins de 18 ans, voir rubrique 5.1.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un spécialiste,c.-à-d. un oncologue ou un gastro-entérologue.

Une prudence toute particulière est requise lors de la prescription de cemédicament en raison de sa teneur en morphine. La durée du traitement doitêtre aussi brève que possible.

Patients âgés

La prudence est de rigueur et la dose initiale doit être réduite pour letraitement de patients âgés.

Insuffisance hépatique

La morphine peut provoquer un coma lors d’insuffisance hépatique : éviterou diminuer la dose. Voir rubriques 4.3 et 4.4.

Insuffisance rénale

L’élimination est diminuée et ralentie lors d’insuffisance rénale :éviter ou diminuer la dose.

Voir rubriques 4.3 et 4.4.

Voie orale.

Le produit peut être utilisé non dilué ou dilué dans un verre d’eau.Après dilution dans l’eau, il doit être utilisé immédiatement. Si Leproduit est utilisé non dilué, la dose correcte peut être administrée àl’aide d’une cuillère.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Dépendance aux opiacés

· Glaucome

· Insuffisance hépatique ou rénale sévère

· Delirium tremens

· Traumatisme crânien important

· Risque d’iléus paralytique

· Bronchopneumopathie chronique obstructive

· Asthme aigu

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie

· Insuffisance cardiaque secondaire à une maladie pulmonaire (cœurpulmonaire)

· Allaitement, voir rubrique 4.6

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DROPIZAL doit être utilisé uniquement après investigation del’étiologie à l’origine des symptômes et lorsqu’un traitement depremière ligne n’a pas fourni des résultats suffisants.

DROPIZAL doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes /chez les patients suivants :

· Personnes âgées

· Maladie rénale chronique et/ou maladie hépatique

· Alcoolisme

· Colique biliaire, lithiase biliaire, maladies du canal cholédoque

· Traumatismes crâniens ou élévation de la pression intracrânienne

· Niveau de conscience réduit

· Insuffisance cardiaque secondaire à une maladie pulmonaire

· Choc cardio-respiratoire

· Inhibiteurs de la monoamine oxydase (y compris le moclobémide) ou dansles deux semaines qui suivent leur arrêt

· Insuffisance corticosurréna­lienne

· Hypothyroïdie

· Hypotension avec hypovolémie

· Pancréatite

· Hyperplasie de la prostate et autres pathologies prédisposant à unerétention urinaire

· Administration concomitante d’autres médicaments antidiarrhéiques ouantipérisal­tiques, anticholinergiques, antihypertenseurs, voirrubrique 4.5

· Troubles convulsifs

· Hémorragie gastro-intestinale

Contacter un professionnel de santé en cas de difficultés à uriner.

Un ajustement de la dose peut s’avérer nécessaire chez les patientsâgés, ceux souffrant d’insuffisance thyroïdienne et ceux souffrantd’in­suffisance rénale ou hépatique légère à modérée (voir égalementrubriques 4.2 et 4.3).

Éviter l’utilisation chez les adultes âgés ayant des antécédents dechutes ou de fractures, car une ataxie, une altération de la fonctionpsycho­motrice, une syncope et d’autres chutes peuvent se produire. Sil’utilisation est nécessaire, on envisagera de réduire l’utilisation­d’autres agents agissant sur le SNC qui augmentent le risque de chutes et defractures et on utilisera d’autres stratégies pour réduire le risque dechutes.

Les antidiarrhéiques inhibiteurs du péristaltisme doivent être utiliséavec précaution chez les patients souffrant d’infection ou de maladiesinflam­matoires intestinales en raison du risque accru d’absorption de toxineset de développement d’un mégacôlon toxique et de perforation intestinale.En raison du risque d’iléus paralytique, DROPIZAL est déconseillé avant uneintervention chirurgicale ou dans les 24 heures qui suivent une telleintervention. En cas de suspicion d’iléus paralytique au cours del’utilisation de DROPIZAL, le traitement doit être arrêtéimmédia­tement.

L’administration répétée peut induire une dépendance et une toléranceet l’utilisation d’opium peut mener à une addiction vis-à-vis de cettesubstance. Une prudence toute particulière est requise chez les personnesprédis­posées à une addiction aux narcotiques et à l’alcool.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs, telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de DROPIZAL et de médicaments sédatifs, telsque des benzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu deces risques, la prescription avec des médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres optionsthérape­utiques. Si la décision est prise de prescrire DROPIZAL conjointementà des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent bénéficier d’une surveillance attentive afin dedéceler tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. Àcet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurssoignants d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Administrer à doses réduites et avec la plus extrême prudence chez lespatients qui sont également traités par d’autres narcotiques, des sédatifs,des antidépresseurs tricyclique ou des inhibiteurs de la MAO (voir égalementrubrique 4.2).

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a étéobservée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12et morphine (voir rubrique 4.5).

Doit être utilisé avec précaution chez les patients faisant partie degroupes à haut risque tels que ceux souffrant d’épilepsie ou d’une maladiehépatique.

Les opiacés peuvent inhiber l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)ou hypothalamo-hypophyso-gonadique à plusieurs niveaux et leur effet est plusprononcé après une utilisation à long terme.

Cette inhibition peut entraîner une insuffisance surrénalienne (voirégalement rubrique 4.8).

Ce médicament contient 33 % de volume d’éthanol (alcool), c.-à-d.jusqu’à 260 mg par dose, soit l’équivalent de 6,6 mL de bière ou2,8 mL de vin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma ou de décèsaugmente en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC provoqué parl’éthanol, les hypnotiques (p. ex., zolpidem), les anesthésiques généraux(p. ex., barbituriques), les IMAO (p. ex., sulfamide), les antidépresseur­stricycliques et les médicaments psychotiques ayant une action sédative (p.ex., phénothiazines), la gabapentine, les antiémétiques (p. ex., bromopride,me­clizine, métoclopramide), les anti-histaminiques (p. ex., carbinoxamine,do­xylamine) et d’autres opiacés (p. ex., alfentanil, butorphanol, fentanyl,hydro­codone, hydromorphone, lévorphanol, mépéridine, méthadone, oxycodone,oxy­morphone, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol). La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique4.4). DROPIZAL ne doit pas être utilisé avec d’autresagonis­tes/antagonis­tes de la morphine (buprénorphine, nalbuphine,nal­méfène, naltrexone, pentazocine) en raison du caractère compétitif deleur liaison aux récepteurs, qui est susceptible d’aggraver les symptômes desevrage et de réduire l’effet thérapeutique.

En raison de sa teneur en éthanol, DROPIZAL ne doit pas être utilisé enmême temps que le disulfirame ou le métronidazole. Ces deux médicamentspeuvent induire des réactions de type disulfirame (bouffées vasomotrices,res­piration rapide, tachycardie).

La rifampicine induit le CYP 3A4 au niveau du foie et augmente ainsi lemétabolisme de la morphine, de la codéine et de la méthadone. L’effet deces opiacés se trouve ainsi diminué ou neutralisé.

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire parinhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteintsdu syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut êtreliée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique auxautres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, lesdonnées indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteursde P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12(voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu,chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibitionrapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 parvoie parentérale peut être envisagée.

L’administration concomitante de morphine et de médicamentsan­tihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs des agentsantihyper­tenseurs ou d’autres médicaments ayant des effets hypotenseurs.

La morphine inhibe la glucuronidation de la zidovudine in vitro.

La durée d’action de la morphine peut se trouver diminuée suite à laprise de fluoxétine.

La cimétidine et la ranitidine n’ont pas d’influence sur labiodisponibilité de l’opium, gouttes buvables.

Autres interactions médicamenteuses

L’amphétamine et les produits analogues peuvent réduire l’effetsédatif des opiacés. La loxapine et la périciazine peuvent augmenterl’effet sédatif des opiacés. L’utilisation concomitante de flibansérineet d’opiacés peut augmenter le risque de dépression du SNC. Les opiacéspeuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la desmopressine et de lasertraline.

Éthanol, voir rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sont limitées quant à l’utilisation d’opium chez la femmeenceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). DROPIZAL ne doit pas être utilisé au coursde la grossesse sauf si les bénéfices l’emportent largement sur les risques,tant pour la mère que pour l’enfant. Lorsque la morphine est utilisée aucours de la grossesse jusqu’au moment de l’accouchement, un syndrome desevrage peut apparaître chez le nouveau-né.

DROPIZAL passe dans le lait maternel humain. Si le patient est unmétaboliseur ultra-rapide du CYP2D6, des niveaux plus élevés de morphine (dusà un métabolisme accru de la codéine) peuvent être présents dans le laitmaternel et, en de très rares occasions, peuvent entraîner des symptômes detoxicité opioïde chez le nourrisson, ce qui peut être fatal. DROPIZAL estcontre-indiqué pendant l'allaitement (voir section 4.3).

Les données sont insuffisantes pour pouvoir évaluer le risque sur lafertilité. Les études chez l’animal ont mis en évidence des lésionschromo­somiques dans les cellules reproductives (voir rubrique 5.3). Les hommeset femmes en âges d’avoir des enfants doivent prendre les précautionsné­cessaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets indésirables, DROPIZAL peut avoir une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés pour les gouttes de DROPIZAL ont étérelevés dans la littérature et au cours de l’expérience post-marketingconcernant d’autres produits morphiniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité de la morphine. Les doses létales sont principalemen­tdéterminées par la teneur en morphine.

Myosis, dépression respiratoire, somnolence, diminution du tonus musculaireet chute de la pression artérielle. Dans les cas graves, un collapsus, unestupeur, un coma, une bradycardie et un œdème pulmonaire non cardiogénique,une hypotension et le décès peuvent survenir. L’utilisation abusive de fortedoses de puissants opiacés, tels que l’oxycodone, peut être fatale.

Il convient de veiller principalement à la perméabilité des voiesaériennes et à l’instauration d’une ventilation contrôlée ouassistée.

Dans le cas d’un surdosage, l’administration d’un antagoniste desopiacés par voie intraveineuse peut être indiquée.

Un lavage gastrique peut également pris en compte.

Un traitement de soutien (respiration artificielle, apport en oxygène,adminis­tration de vasosuppresseurs et traitement par perfusion) doit, sinécessaire, être instauré dans le cadre du traitement du choc circulatoirequi accompagne le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipropulsivants, Code ATC : A07DA02.

Les alcaloïdes de l’opium (opiacés et dérivés de l’isoquinoline)in­duisent une constipation, une euphorie, une analgésie et une sédationdépendantes de la dose et du dérivé.

Ces effets sont médiés par les récepteurs aux opiacés. Les récepteurssont largement distribués dans le système nerveux central. Des récepteurssont également présents dans une moindre mesure dans le canal déférent,l’ar­ticulation du genou, le tractus gastro-intestinal ainsi que dans le cœuret dans le système immunitaire.

Les peptides opioïdes modifient la fonction gastro-intestinale (GI) parinteraction avec les récepteurs des opiacés au niveau des circuits entériquesqui contrôlent la motilité et la sécrétion. Des récepteurs aux opiacés ontété localisés dans le tractus GI de l’être humain, mais leur distributionre­lative varie en fonction de la paroi et de la région GI.

Les agonistes des récepteurs aux opiacés µ inhibent la vidange gastrique,augmen­tent le tonus du muscle pylorique et induisent une activité de pressionphasique du pylore et de la jonction duodéno-jéjunale, perturbe le complexemoteur migrant, retarde le délai de transit par le petit et le gros intestin etaugmente la pression du sphincter anal au repos. Outre cela, les opiacésatténuent la sécrétion intestinale d’électrolytes et d’eau et, par làmême, facilite l’absorption nette de liquide. Les récepteurs aux opiacésµ, κ et δ contribuent à l’inhibition des opiacés de l’activitémus­culaire de l’intestin. Le résultats de l’ensemble de ces effets est laconstipation.

L’utilisation de l’opium est bien établie pour le traitement de ladiarrhée dans la pratique clinique. Aucune étude clinique établie n’estdisponible.

Aucune étude clinique n’a été menée auprès de la populationpédi­atrique et le produit n’est pas considéré comme étant adapté à cettepopulation en raison de problèmes de sécurité, voir rubrique 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les pics de concentration sérique de morphine, le principal alcaloïde del’extrait d’opium, sont atteints en l’espace de 2 à 4 heures aprèsadministra­tion orale.

Après absorption, la morphine se lie aux protéines du plasma dans uneproportion équivalente à 30 %.

Les alcaloïdes de l’opium sont métabolisés dans une large mesure englucuronocon­jugués (3-glucoronide [M3G] et 6-glucuronide [M6G] qui subissent uncycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine quiest environ 50 fois plus actif que la substance mère. La morphine estégalement déméthylée, ce qui induit un autre métabolite actif, lanormorphine.

La demi-vie d’élimination de la morphine est d’environ 2 heures. Unedemi-vie d’élimination compris entre 2,4 et 6,7 heures a été rapportéepour le M3G. Environ 90 % de la morphine totale sont excrétés en 24 heuresavec des traces qui persistent dans les urines pendant 48 heures ou plus.

L’élimination des dérivés glucuronoconjugés se fait essentiellement parvoie urinaire, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.L’é­limination fécale est faible (<10%).

5.3. Données de sécurité préclinique

Plusieurs études ont montré que la morphine provoque des dommages auxchromosomes chez l’animal, aux cellules germinales et somatiques, et auxcellules somatiques chez l’être humain. On pense donc qu’il existe unpotentiel génotoxique chez l’homme. Aucune étude à long terme chezl’animal n’a été menée sur le potentiel carcinogène de la morphine.

Les réactions indésirables non observées lors des études cliniques, maisconstatées chez l’animal pour des expositions supérieures à l’expositionusuelle chez l’être humain étaient les suivantes : retard de croissancefœtale et fréquence accrue d’anomalies du système nerveux et dusquelette.

La pertinence dans le cadre de l’utilisation clinique n’est pasconnue.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction tout au long de la gestation (malformation du SNC, retard decroissance du fœtus, malformations du squelette, atrophie des testicules,mo­difications au niveau des systèmes neuro-transmetteurs et du comportement,dé­pendance.

En outre, la morphine a eu un effet sur la fertilité de la progénituremâle. Des études chez l’animal ont également montré que la morphine peutprovoquer des dommages aux organes sexuels ou aux gamètes et, en perturbant lesystème endocrinien, influencer négativement la fertilité chez les mâles etles femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Éthanol 96% v/v

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

4 semaines après ouverture du flacon (stabilité en coursd’utilisa­tion).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun avec embout compte-gouttes en PEBD blanc et unefermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) blanche.

Conditionnements de 1 × 10 mL, 2 × 10 mL, 3 × 10 mL, 4 × 10 mL,5 × 10 mL et 10 × 10 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMANOVIA A/S

Ørestads Boulevard 108, 5

DK-2300 KØBENHAVN S

Danemark

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 953 6 9 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 301 953 8 3 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 2.

· 34009 301 953 9 0 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 3.

· 34009 301 954 0 6 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 4.

· 34009 301 954 1 3 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 301 954 2 0 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant. Prescription sur ordonnance sécurisée. Prescription limitéeà 28 jours.

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