DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 0,03 mg d'éthinylestradiol et 3 mg dedrospirénone.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 62 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune et rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire DROSPIBEL doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à DROSPIBELen comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près au même moment,éventu­ellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur laplaquette. Prendre un comprimé chaque jour pendant 21 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante après un arrêt de 7 jours pendant lequelse produit habituellement une hémorragie de privation. Celle-ci débutegénéralement 2 ou 3 jours après le dernier comprimé. Il est possible quecette hémorragie de privation ne soit pas terminée au moment d'entamer laplaquette suivante.

Modalités d'instauration du traitement par DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg,comprimé pelliculé :

· Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent) : Laprise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles.

· Relais d'une méthode contraceptive estroprogestative (contraception oralecombinée / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) : Commencer letraitement par DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé de préférence lejour qui suit la prise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenantles substances actives) de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suitla période habituelle d'arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise dudernier comprimé placebo de la précédente COC. En cas de relais d'un anneauvaginal ou d'un patch transdermique, prendre le 1er comprimé de DROSPIBEL0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour du retrait, ou auplus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative (pilule progestative seule, formeinjectable, implant), ou par un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif : Chez une femme, le relais peut se faire:

o à tout moment du cycle s'il s'agit d'une pilule progestative seule,

o le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU,

o ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable.

Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode decontraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prisede DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre : Ilest possible de commencer une contraception immédiatement chez ces femmes. Iln'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre : Il sera conseillé aux femmes de ne commencer unecontraception qu'après 21 à 28 jours. Si cette contraception est démarréeplus tardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode decontraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours detraitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convientde s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prise ducontraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié immédiatement dès que cet oubli est constaté; la prise descomprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir:

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Semaine 1 :Il devra être demandé aux femmes de prendre le derniercomprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique laprise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront êtrepris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire(pré­servatifs par exemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jourssuivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédantl'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la plaquette.

· Semaine 2 :Il devra être recommandé aux femmes de prendre le derniercomprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique laprise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront êtrepris à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement aucours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesurecontraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli deplusieurs comprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre desprécautions complémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 :Le risque de diminution de l'activité contraceptive estmaximal en raison de la proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependantpossible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptif en ajustant commesuit les modalités de prise des comprimés

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 : Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier compriméoublié dès que cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent êtrepris en même temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heurehabituelle. La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de laprécédente, c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Unehémorragie de privation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette,mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuventêtre observées pendant la durée de prise des comprimés. Schéma 2 : Unarrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peut alternativementêtre conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas, un arrêt de7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont étéoubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2.« Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird'une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé sans respecterd'in­tervalle libre. Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin de laseconde plaquette si nécessaire. Pendant cette période, des métrorragies oudes spottings peuvent se produire. DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculépeut ensuite être reprise de façon régulière après l'intervalle librehabituel de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre du nombre de joursnécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de la plaquettesuivante est important.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population pédiatrique

DESOBEL est indiqué chez les jeunes filles qui ont atteint l’âge de lapuberté – après la ménarche. Des études épidémiologiques ont étéeffectuées sur plus de 2000 adolescentes âgées de moins de 18 ans, aucunedonnée n’indique que la sécurité et l’efficacité du produit pour cettepopulation sont différente de celles des femmes de plus de 18 ans.

DROSPIBEL n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

DROSPIBEL est contre‑indiqué chez les femmes ayant une affectionhépatique sévère (voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

DROSPIBEL est contre‑indiqué chez les femmes ayant une insuffisancerénale sévère ou une insuffisance rénale aiguë (voir également lesrubriques 4.3 et 5.2)

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois del'une de ces pathologies lors de la prise d’un CHC, interrompre immédiatementle traitement :

· .

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë.

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple: organesgénitaux ou seins).

· Saignements vaginaux d'origine inconnue.

· Hypersensibilité à l'un des composants actifs ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

DROSPIBEL est contre-indiqué en administration concomitante avec lesmédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir/gleca­previr / pibrentasvir et du dasabuvir (voir rubriques 4.4 et 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par DROSPIBEL doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de DROSPIBEL doitêtre discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de thrombo-embolie veineuse ou artérielle (TEV ou TEA) suspectée ouavérée, l’utilisation des CHC devra être interrompue. En cas de traitementpar anticoagulant et en raison du potentiel effet tératogène d'un traitementanti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive­appropriée doit être instaurée.

Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que DROSPIBEL, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à DROSPIBEL,l’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

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§

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

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De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales, ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

DROSPIBEL est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). DROSPIBEL est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers..

Cancers :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'estcependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'unecontracep­tion orale.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale, cette augmentationdu risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effetsbiologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers dusein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé. Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans deplus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chezdes utilisatrices de contraceptifs o­raux.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µgéthinyles­tradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

Autres pathologies :

DROSPIBEL contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostéroneayant des propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucuneaugmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans une étudeclinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie a étéobservée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicamentsépar­gneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier lakaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limitesupérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de priseassociée de médicaments épargneurs de potassium (voir égalementrubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'unecontracep­tion orale.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale : rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’estjustifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux, bienque la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictèreet/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptomes d’angioedème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontracep­tion orale.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés souscontracep­tifs oraux.

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L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxrayons ultra-violets.

DROSPIBEL contient du lactose.

Chaque comprimé de ce médicament contient 44 mg de lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndromede malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Elévations des ALAT

Au cours d’études cliniques menées avec des patients traités pour desinfections au virus de l’hépatite C (VHC) avec le dasabuvir etl’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avec ou sans ribavirine, desélévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la limitesupérieure de la normale ont été observées de façon significativement plusfréquente chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs oraux combinés (COC) De plus,également chez les patientes traitées par glécaprévir/pi­brentasvir, desélévations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les COC (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Consultation / examen médical :

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par DROSPIBEL, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à DROSPIBEL comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d'une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB: l'information relative à la prescription des médicaments associés doitêtre consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur DROSPIBEL 0,03 mg / 3 mg, comprimépelliculé:

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles et qui peuvent induire des métrorragies et/ou conduireà l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut se produire dès les premiers jours detraitement. En général, l’induction enzymatique maximale est observée aubout de quelques semaines de traitement. Cependant, cet effet peut ensuite seprolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement

Traitement de courte durée

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament inducteurenzy­matique doivent utiliser temporairement, en plus de leur contraceptionorale, une méthode contraceptive mécanique complémentaire. Cette méthode decontraception mécanique doit être utilisée pendant toute la durée de cetraitement et jusqu’à 28 jours après l'arrêt du traitement. Sil'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin de la plaquettedu contraceptif oral, la plaquette suivante doit être commencée sans respecterl'in­tervalle d’arrêt habituel.

Traitement à long terme:

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

o Les substances augmentant la clairance des CHCs (diminuant l’efficacitédes CHCs par induction enzymatique), telles que : les barbituriques, lebosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, etles médicaments contre le VIH (par exemple ritonavir, névirapine, efavirenz)et aussi de façon possible avec, le felbamate, la griséofulvine,l'ox­carbazépine, le topiramate et les préparations contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum, plante médicinale).

o Les substances ayant des effets variables sur la clairance des CHCs :

· De nombreux médicaments utilisés dans le traitement du VIH tels que lesinhibiteurs de la protéase, et les inhibiteurs de la transcriptase inversenon-nucléosidique, les inhibiteurs de l’hépatite C, administrés en mêmetemps que les CHCs, peuvent augmenter ou réduire la concentration plasmatiqueen oestrogènes ou en progestatif. Ces effets sont cliniquement significatifsdans certains cas.

· Par conséquent, la prescription d’un traitement du VIH/Hépatite C avecun CHC doit se faire en tenant compte des potentielles interactions et desrecommandations. En cas de doute, il convient d’utiliser une méthodecontra­ceptive mécanique supplémentaire chez les femmes traitées par desinhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse nonnucléosidique.

· Substances diminuant la clairance des CHCs (inhibiteursen­zymatiques) :

· Les potentielles interactions avec les inhibiteurs enzymatiques n’ontpas d’effet clinique connu.

· L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques des oestrogènes, du progestatif oudes deux substances.

· Dans une étude à dose multiple, l’association de drospirénone 3mg /éthinylestradiol 0,02 mg /jour et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel quele kétoconazole administré pendant 10 jours, augmente l’ASC (0–24h) de ladrospirénone et de l’éthinylestradiol, de 2,7 fois et de 1,4 foisrespec­tivement.

· Il a été démontré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jourau­gmentent respectivement de 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiquesd’ét­hinylestradiol lorsqu’il est adminsitré simultanément à uncontraceptif combiné contenant 0,035 mg déthinylestradiol.

· Effets de DROSPIBEL 0,03 mg / 3 mg, comprimé pelliculé sur d'autresmédica­ments :

LesCOC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soitaugmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

Des études d’interaction in vivo réalisées sur des femmes utilisant del’oméprazole, de la simvastatine ou du midazolam marqués, laissent supposerqu’une interaction de la drospirénone administrée à la dose de 3 mg avecdes médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2, conduisant ainsi à une augmentation faible(ex : théophylline) ou modérée (ex : tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

· Interactions pharmacodynamiques

L’administration concomitante avec les médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, ou glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les utilisatrices deDROSPIBEL doivent donc changer pour une autre méthode contraceptive (parexemple une contraception progestative seule ou des méthodes non hormonales)avant l’instauration du traitement avec cette association de médicaments.DROS­PIBEL pourra être repris 2 semaines après l’arrêt du traitement aveccette association de médicaments

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimépelliculé en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou desdiurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, undosage de la kaliémie pendant le premier cycle de traitement est recommandé(voir également la rubrique 4.4).

· Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéanti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DROSPIBEL n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous DROSPIBEL, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue. De nombreuses études épidémiologiques n'ontpas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfantsnés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse. Aucuneffet tératogène n'a été observé si un contraceptif a été pris par erreurau cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées chez l’animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale desprincipes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des contraceptifs oraux pendant la grossesse, un tel effetindésirable n'a pas été observé chez l'homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’association­drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deDROSPIBEL sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucunedonnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de DROSPIBEL (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les contraceptifs hormonaux pouvant influer sur la composition quantitativeet qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillésjusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs oraux peuts'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/oude leurs métabolites dans le lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de contraceptifs o­raux.

4.8. Effets indésirables

En ce qui concerne les effets indésirables graves chez les utilisatrices deCOC, voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del’utilisation de DROSPIBEL

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux sont également décrits à la rubrique4.4. :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec lescontraceptifs oraux n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique,é­pilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémiquehémoly­tique, ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt de la contraception orale jusqu'à normalisation des testsde la fonction hépatique ;

· survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme lecancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentationest faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation decausalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral reste inconnue. Pour plusd'information se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

L’administration de médicaments (inducteurs enzymatiques) avec untraitement contraceptif oral peut entraîner des saignements et/ou uneinefficacité de la contraception (voir rubrique 4.5.).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg,comprimé pelliculé.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants: nausées, vomissements et hémorragies de privation. L’hémorragiede privation peut également se produire chez les filles avant leur ménarche sielles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et letraitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Progestatifs et Estrogènes.As­sociations Fi­xes

Code ATC: G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode: 0,09 (limite supérieure del'intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,32).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente): 0,57(limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,90).

L'effet contraceptif de DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé reposesur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étantl'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé est un contraceptif oralassociant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux dosesthérapeu­tiques, cette dernière possède également des propriétésanti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Ellen'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde.La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui del'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéanti-minéralocorticoïde de DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculéentraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Drospirénone:

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée parouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone formépar réduction puis sulfatation. La drospirénone est également soumise à unmétabolisme oxydatif par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber de façon faible àmodérée les enzymes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4du cytochrome P450

Elimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'àl'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés parvoies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet sur l'insuffisance rénale:

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr, 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr, 30–50ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effetcliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'aété observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique:

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. Cettediminution de la clairance de la drospirénone ne s'est pas traduite par unedifférence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation desconcentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de lanormale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par laspironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être concluque la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant uneinsuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes éthniques:

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Ethinylestradiol:

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. L'ingestion de 30 µg entraîne un pic de concentration­plasmatique de 100 pg/ml au bout d'1 à 2 heures. L'éthinylestradiol subit uneffet de premier passage important, extrêmement variable d'un sujet à l'autre.La biodisponibilité absolue est d'environ 45 %..

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 5 l/kg etsa liaison aux protéines plasmatiques d'environ 98 %. L'éthinylestra­diolinduit la synthèse hépatique de la SHBG et de la CBG. Au cours d'un traitementpar 30 µg d'éthinylestradiol, la concentration de SHBG augmente de 70 àenviron 350 nmol/l.

L'éthinylestradiol passe en petites quantités dans le lait maternel(0,02 % de la dose administrée).

Métabolisme

L’ethinylestradiol est soumis à une métabolisation importante au niveaude l’intestin et subit un premier passage hépatique . L’éthinylestra­diolest principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformérn de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présentssous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. Laclairance métabolique plasmatique de l’éthinylestradiol est d’environ5ml/min/k­g.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur reversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur mécanique des CYP3A4/5, CYP2C8 etCYP2J2.

Elimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour. La demi-vie d'élimination est de20 heures.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle detraitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 1,4 à 2,1.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal les effets de la drospirénone et de l'éthinylestradiol selimitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue.

En particulier, au cours des études de reproduction les effets embryo- etfœtotoxiques ont été considérés comme spécifiques à l'espèce animale.Avec une exposition à des doses supérieures à celles utilisées dansDROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé un effet sur la différenciati­onsexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas du singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, crospovidone, povidone, polysorbate 80, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1 × 21 comprimés, de 2 × 21 comprimés, de 3 × 21comprimés, de 6 × 21 comprimés et de 13 × 21 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EFFIK

9/11 RUE JEANNE BRACONNIER

BATIMENT « LE NEWTON »

92366 MEUDON LA FORET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 035 8 4: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 219 036 4 5: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 2 plaquettes.

· 34009 219 037 0 6: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 581 357 0 5: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 6 plaquettes.

· 34009 581 358 7 3: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 13 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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