DROSPIRENONE/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 0,02 mg d’éthinylestradiol et 3 mgde drospirénone.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 44 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose et rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEVassocié à DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN en comparaison aux autresContraceptifs Hormonaux Combinés(CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment prendre DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg,­comprimé pelliculé :

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près au même moment,éventu­ellement avec un peu de liquide, en respectant l’ordre indiqué sur laplaquette. Prendre un comprimé chaque jour pendant 21 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante après un arrêt de 7 jours pendant lequelse produit habituellement une hémorragie de privation. Celle-ci débutegénéralement 2 ou 3 jours après le dernier comprimé et peut ne pas êtreterminée au moment d’entamer la plaquette suivante.

Modalités d’instauration du traitement par DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé :

· Absence de contraception hormonale antérieure (le moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles.

· Relais d'une méthode contraceptive hormonale combinée (contraceptionorale combinée / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :

La patiente doit commencer le traitement par DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour qui suit laprise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substancesactives) de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la périodehabituelle d’arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du derniercomprimé placebo de la précédente COC. En cas de relais d’un anneau vaginalou d’un patch transdermique, la patiente doit commencer le traitement parDROSPIRENO­NE/ETHINYLESTRA­DIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé depréférence le jour du retrait, ou au plus tard le jour prévu pour lanouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative (pilule progestative seule, formeinjectable, implant), ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire à tout moment du cycle s'il s'agitd'une pilule progestative seule (le jour du retrait s'il s'agit d'un implant oud'un SIU, ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable). Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiersjours de prise de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg,­comprimé pelliculé.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse aucours du deuxième trimestre. Si cette contraception est démarrée plustardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception­mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurerde l'absence de grossesse avant le début de la prise du contraceptif oralestroproges­tatif ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl’efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié immédiatement dès que cet oubli est constaté, la prise descomprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. l’intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser7 jours ;

2. sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

· Semaine 1 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels onteu lieu au cours des 7 jours précédant l’oubli, la possibilité d’unegrossesse doit être envisagée.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de laplaquette.

· Semaine 2 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l’arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcherla diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés.

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous. Dans le cas contraire, il devra être recommandé auxfemmes de suivre le premier schéma de prise et d'utiliser une méthodecontra­ceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes.

Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la secondeplaquette, mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragiespeuvent être observées pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquettesuivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple, desvomissements ou une diarrhée), l'absorption d’un comprimé peut ne pas êtrecomplète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc êtreprises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s’appliquer (voir rubrique 4.2.« Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird’une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimépelliculé sans respecter d'intervalle libre. Les règles peuvent êtreretardées jusqu'à la fin de la seconde plaquette si nécessaire. Pendant cettepériode, des métrorragies ou des spottings peuvent se produire.DROS­PIRENONE/ETHI­NYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé peutensuite être repris de façon régulière après l’intervalle libre habituelde 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre du nombre de joursnécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de la plaquettesuivante est important.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population pédiatrique

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculéest indiqué uniquement après l’apparition des premières règles.

Patientes âgées

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculén’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculéest contre‑indiqué chez les femmes ayant une affection hépatique sévère(voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculéest contre‑indiqué chez les femmes ayant une insuffisance rénale sévère ouune insuffisance rénale aiguë (voir également les rubriques4.3 et 5­.2).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (par ex., thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4),

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ;

· présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (par ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(par ex. angine de poitrine),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulantlu­pique),

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par ex., organesgénitaux ou seins) ;

· saignements vaginaux d'origine inconnue.

L’utilisation concomitante de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN avecles médicaments contenant de l’ombitasvir / du paritaprevir / du ritonavir etdu dasabuvir ou des médicaments contenant l’association glécaprévir /pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubriques 4.4 et section 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parDROSPIRENO­NE/ETHINYLESTRA­DIOL MYLAN doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deDROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être discutée entre le médecin etla patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception­hormonale combinée doit être interrompue. Si un traitement anticoagulant estinitié, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée, enraison du potentiel tératogène du traitement anticoagulant (dérivéscouma­riniques).

Troubles circulatoires

· Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, peut être jusqu’à deuxfois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associésau risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, l’influence de ses facteursde risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximalpendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquentégalement une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après uneinterruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, par ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’enposition debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (par ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,par ex­.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

· Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (par ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau).

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n'estcependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'unecontracep­tion orale.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou lesnouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale, cette augmentationdu risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effetsbiologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers dusein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs o­raux.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µgd’éthiny­lestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN contient un progestatif qui est unantagoniste de l'aldostérone ayant des propriétés d'épargne potassique. Dansla plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue.Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée nonsignificative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentantune insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante dedrospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il estrecommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chezles patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémieest située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, enparticulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium(voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'unecontracep­tion orale.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale : rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’estjustifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux, bienque la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictèreet/ou prurit dus à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’angio-œdème héréditaire et acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontracep­tion orale.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Des cas d'aggravations d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolitehé­morragique ont été observés sous contraceptifs o­raux.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxrayons ultra-violets.

Au cours d’essais cliniques avec des patients traités pour des infectionsliées au virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois lanormale (LSN) ont été constatées plus fréquemment chez les femmes prenantdes médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifshor­monaux combinés (CHC).

De plus, également chez des patients traités parglécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont été observéeschez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestra­diol,tels que les CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parDROSPIRENO­NE/ETHINYLESTRA­DIOL MYLAN, une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

L'efficacité d'une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte.

Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctement avantl'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies deprivation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculécontient du lactose et du sodium

Ce médicament contient 44 mg de lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) quisuivent un régime sans lactose doivent prendre cette quantité enconsidération.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : l'information relative à la prescription des médicaments associésdoit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé :

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes hépatiques, ce qui peut induire une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et peut entraîner des métrorragies et/ou l'échec de lacontraception.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut s’observer au bout de quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut persister environ 4 semaines.

Courte durée de traitement

Les femmes prenant un traitement avec des médicaments inducteursenzy­matiques doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive­mécanique ou une autre méthode de contraception, en plus de leur contraceptionorale. La méthode contraceptive mécanique doit être utilisée pendant toutela durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suiventl’arrêt du traitement. Si l'administration du traitement concomitant vaau-delà de la fin de la plaquette du contraceptif oral, la plaquette suivantedoit être commencée sans respecter l'intervalle libre habituel.

Traitement long terme

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature :

· médicaments augmentant la clairance des contraceptifs oraux (efficacitédiminuée des contraceptifs oraux par induction enzymatique) : barbituriques,bo­sentan, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et les médicaments contrele VIH (par exemple, ritonavir, névirapine, éfavirenz) et aussi de façonpossible avec felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et lespréparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

· Médicaments ayant un effet variable sur la clairance des contraceptifso­raux :

En cas de co-administration avec les contraceptifs oraux, des associationsd’in­hibiteurs de protéase VIH et d’inhibiteurs non nucléosides de latranscriptase réverse, incluant les associations des inhibiteurs VHC peutaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des œstrogènes et desprogestatifs. L’effet de ces modifications peut être cliniquement décelabledans certains cas.

Par conséquent, l’information de prescription de médicaments VIH/VHC doitêtre consultée pour identifier des interactions potentielles et lesrecommandations correspondantes. En cas de doute, une méthode de contraception­mécanique doit être utilisée par les femmes sous traitement avec uninhibiteur non nucléoside de la transcriptase réverse ou un inhibiteur de laprotéase.

· Médicaments diminuant la clairance des contraceptifs oraux combinés(inhi­biteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatif,ou des deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-admistration dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, pendant 10 jours a augmentél’ASC (0–24h) de dropirénone et d’éthinylestradiol de 2,7 fois et de1,4 fois respectivement.

Il a été démontré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jourau­gmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol de 1,4 à1,6 fois respectivement, lorsqu’elles sont prises en association avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

· Effets de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimépelliculé sur d'autres médicaments :

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autressubstances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent doncêtre soit augmentées (par ex., ciclosporine) ou diminuées (par ex.,lamotrigine).

Chez des femmes volontaires, des études d'interaction in vivo réaliséesavec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme marqueur, ont montréqu'une interaction cliniquement pertinente de la drospirérone à des doses de3 mg avec d’autres substances actives métabolisées par le cytochrome P450était peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (parexemple, la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leurconcentration plasmatique.

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir / duparitaprévir / du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, oul’association glécaprévir / pibrentasvir peut augmenter le risqued'élévation des transaminases ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices de DROSPIRENONE / ETHINYLESTRADIOL MYLANdoivent changer leur méthode de contraception (par exemple, une contraceptionà base de progestatif ou des méthodes non hormonales) avant de commencer letraitement avec cette association de médicaments. DROSPIRENONE /ETHINYLESTRADIOL MYLAN peut être redémarré 2 semaines après la fin dutraitement avec cette association de médicaments.

· Autres formes d’interactions :

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé en association avec les antagonistes del'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas étéétudiée. Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premier cycle detraitement est recommandé (voir également la rubrique 4.4).

· Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la globuline de liaison aux corticostéroïdes(cor­ticosteroid-binding globulin [CBG]) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéantimi­néralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un contraceptif oral avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'aété observé si un contraceptif a été pris par erreur au cours de lagrossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des contraceptifs oraux pendant la grossesse, un tel effetindésirable n'a pas été observé chez l'Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’association­drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deDROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN sur la grossesse ou sur la santé dufœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jourde conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Les contraceptifs hormonaux pouvant influer sur la composition quantitativeet qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillésjusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs oraux peuts'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/oude leurs métabolites dans le lait, ce qui peut avoir un effet sur l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n’a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de contraceptifs o­raux.

4.8. Effets indésirables

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirablesgraves chez les utilisatrices de CHC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système-organeMedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certaintype de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux sont également décrits à la rubrique4.4. :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec lescontraceptifs oraux n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique,é­pilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique,ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt de la contraception orale jusqu'à normalisation des testsde la fonction hépatique ;

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme lecancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentationest faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation decausalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral reste inconnue. Pour plusd'informations, se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peut résulterd'inte­ractions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec lescontraceptifs oraux (voir rubrique 4.5)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avecDROSPIRENO­NE/ETHINYLESTRA­DIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. L’hémorragiede privation peut également se produire chez les filles avant les premièresmenstru­ations, si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existepas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique (ATC) : Progestatifs et Estrogènes.As­sociations Fi­xes

Code ATC : G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,11 (limite supérieure del’intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,60).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,31(limite supérieure de l’intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,91).

L'effet contraceptif de DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg,­comprimé pelliculé repose sur l'interaction de différents facteurs, les plusimportants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications del'endomètre.

DROSPIRENONE/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculéest un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et un progestatif, ladrospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède égalementdes propriétés anti-androgéniques et une légère activitéantimi­néralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique,glu­cocorticoïde ou antiglucocorti­coïde. La drospirénone est donc dotéed’un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, laprogestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéantimi­néralocorticoïde de DROSPIRENONE/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé entraîne un effetantiminé­ralocorticoïde modéré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Drospirénone :

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée parouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone formépar réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone est égalementsoumise à un métabolisme oxydant catalysé par le CYP 3A4.

In vitro, la dropirénone est capable d’inhiber faiblement à modérémentles enzymes du cytochrome P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de1,5 ±0,2 ml­/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangéequ'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétéspar voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Effet sur l'insuffisance rénale :

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr, 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr, 30–50ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effetcliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'aété observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique :

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed’environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatiquemodérée par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. Cettediminution de la clairance de la drospirénone ne s’est pas traduite par unedifférence apparente en termes de kaliémie. Aucune augmentation desconcentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de lanormale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par laspironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être concluque la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant uneinsuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques :

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Ethinylestradiol :

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. Après administration orale unique, le pic de concentration­sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibili­téabsolue résultant d'une conjugaison présystémique et d'un premier passage estd'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue labiodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujetstraités alors qu'aucun changement n'est observé chez les témoins.

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phaseterminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures.L'ét­hinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albuminesérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentration­ssériques de SHBG et de CBG (Corticoid binding Globulin). Le volume apparent dedistribution est d'environ 5 l/kg.

L'éthinylestradiol est soumis à un métabolisme intestinal et de premierpassage hépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalemen­tmétabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreuxmétabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme demétabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairanceméta­bolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d’environ5 ml/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur du mécanisme basé sur les CYP3A4/5,CYP2C8, et CYP2J2.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale biliaire de 4:6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour.

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle detraitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestra­diolse limitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue.

En particulier, au cours des études de reproduction les effets embryo- etfœtotoxiques ont été considérés comme spécifiques à l’espèce animale.Avec une exposition à des doses supérieures à celles utilisées dansDROSPIRENO­NE/ETHINYLESTRA­DIOL MYLAN 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé, uneffet sur la différenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du ratmais pas du singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, povidone,cros­carmellose de sodium, polysorbate 80, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de ferrouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1 × 21 comprimés, de 2 × 21 comprimés, de 3 × 21comprimés, 6 × 21 comprimés et de 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 044 7 5 :21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).Boîte de 1 plaquette.

· 34009 219 045 36:21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).Boîte de 2 plaquettes.

· 34009 219 0476 5:21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 5813630 6: 21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).Boîte de 6 plaquettes.

· 34009 581 36474 :21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).Boîte de 13 plaquettes

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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