DUODOPA 20 mg/ml + 5 mg/ml, gel intestinal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUODOPA 20 mg/ml + 5 mg/ml, gel intestinal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Carbidopa....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

sous forme de carbidopa monohydratée.

pour 1 ml.

100 ml de gel contiennent 2000 mg de lévodopa et 500 mg de carbidopa(sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel intestinal.

Gel blanc cassé à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuationsmo­trices et hyperkinésie ou dyskinésie sévères et répondant à lalévodopa, lorsque les associations disponibles d’antiparkinsoniens n’ontpas donné de résultats satisfaisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUODOPA se présente sous forme de suspension dans un gel pour administratio­nintestinale continue. Pour une administration à long terme, ce gel doit êtreadministré directement dans le duodénum ou dans la partie haute du jéjunum àl'aide d'une pompe portable, par une sonde à demeure mise en place lors d'unegastrostomie endoscopique percutanée comprenant la mise en place d'une sondetransabdo­minale externe et d'une sonde intestinale interne. Unegastro-jéjunostomie radiologique peut être envisagée de manière alternativesi la gastrostomie endoscopique percutanée ne peut pas être réalisée pourune raison quelconque. La mise en place de la sonde et l'ajustement de la doseinitiale doivent se faire en partenariat avec un service de neurologie.

Une sonde naso-duodénale/naso-jéjunale temporaire doit être envisagéepour déterminer si le patient répond favorablement à cette méthode detraitement avant qu’une sonde à demeure de gastrostomie endoscopiqueper­cutanée avec sonde jéjunale (sonde GEP-J) ne soit mise en place. Si lemédecin estime que cette évaluation n'est pas nécessaire, la phase testnaso-jéjunale peut être omise et le traitement instauré directement avec lamise en place de la sonde GEP-J.

La posologie sera adaptée individuellement afin d'obtenir une réponseclinique optimale, ce qui consiste à maximiser le temps « ON » utile pendantla journée en minimisant le nombre et la durée des périodes « OFF »(bradykinésie) et en minimisant le temps « ON » avec dyskinésiesin­validantes (voir les recommandations sous la rubrique Posologie).

DUODOPA doit être administré initialement en monothérapie. La prise d'unautre antiparkinsonien en association est possible si nécessaire. Utiliser pourl'adminis­tration du produit uniquement la pompe CADD-legacy 1400 (Marquage CE).Un manuel d'utilisation de la pompe portable est fourni avec la pompe.

Le traitement avec DUODOPA à l'aide d'une sonde à demeure peut êtrearrêté à tout moment en retirant la sonde et en laissant cicatriser la plaie.Le traitement doit ensuite être poursuivi avec des médicaments par voie orale,notamment l'association de lévodopa et de carbidopa.

La dose totale quotidienne de DUODOPA se compose de trois doses ajustéesindivi­duellement : la dose matinale en bolus, la dose d'entretien continue etles doses supplémentaires en bolus administrées sur environ 16 heures. Letraitement est généralement administré pendant la période d’éveil dupatient. Si le tableau clinique le justifie, DUODOPA peut être administréjusqu’à 24 heures.

Les cassettes de médicament sont à usage unique et ne doivent pas êtreutilisées plus de 24 heures, même en cas de présence de produit résiduel.Ne pas réutiliser une cassette ouverte.

À la fin de la date limite de conservation, il est possible que lasuspension vire légèrement au jaune. Ceci est sans influence sur laconcentration du produit ou le traitement médical.

Dose matinale

La dose matinale en bolus est administrée avec la pompe de manière àatteindre rapidement (dans un délai de 10 à 30 minutes) le niveau de dosethérapeutique. La dose doit être calculée sur la base de la dose matinaleprécédente de lévodopa à laquelle s'ajoute le volume de remplissage de lasonde. La dose matinale totale est généralement comprise entre 5 et 10 ml,ce qui correspond à 100 – 200 mg de lévodopa. La dose matinale totale nedoit pas dépasser 15 ml (300 mg de lévodopa).

Dose d'entretien continue

La dose d'entretien peut être ajustée par paliers de 2 mg/heure (0,1 mlpar heure). Cette dose doit être calculée en fonction de la prise quotidiennean­térieure de lévodopa par le patient. En cas d'arrêt des traitementsas­sociés, la dose de DUODOPA devra être adaptée. La dose d'entretien continueest ajustée individuellement. Elle doit être comprise à l'intérieur d'unefourchette de 1 à 10 ml/heure (20 à 200 mg de lévodopa/heure) et elle esthabituellement de 2 à 6 ml/heure (40 à 120 mg de lévodopa/heure). La dosejournalière maximale recommandée est de 200 ml (voir la rubrique 4.4). Unedose plus élevée peut se révéler nécessaire dans des cas exceptionnels.

Exemple :

Prise quotidienne de lévodopa : 1 640 mg/jour

Dose matinale en bolus : 140 mg = 7 ml (hors volume de remplissage de lasonde intestinale)

Dose d'entretien continue : 1 500 mg/jour

1 500 mg/jour : 20 mg/ml = 75 ml de DUODOPA par jour

L'administration est calculée sur 16 heures : 75 ml/16 heures =4,7 ml/heure.

Doses supplémentaires en bolus

Elles sont administrées selon les besoins si le patient devienthypoki­nétique au cours de la journée. La dose supplémentaire doit êtreajustée individuellement, variant généralement entre 0,5 et 2,0 ml. Dans derares cas, une dose plus élevée pourra être nécessaire. Si le besoin dedoses supplémentaires quotidiennes est supérieur à 5 par jour, il conviendrad'au­gmenter la dose d'entretien.

Une fois que la dose initiale a été établie, l'ajustement précis de ladose matinale en bolus, de la dose d'entretien et des doses supplémentaires enbolus devra être réalisé pendant les semaines qui suivent le début dutraitement.

Surveillance du traitement

Une diminution brutale de l'efficacité du traitement marquée par desfluctuations motrices récurrentes doit conduire à soupçonner un déplacementde la partie distale de la sonde du duodénum/jéjunum dans l'estomac. Uncontrôle radiologique sera alors pratiqué afin de déterminer la localisationde la sonde et l'on repositionnera son extrémité dans leduodénum/jéjunum.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de DUODOPA dans la populationpédi­atrique dans l’indication de la maladie de Parkinson à un stade avancéavec fluctuations motrices et hyper-/dyskinésies sévères et répondant à lalévodopa.

Sujets âgés

L'expérience d'utilisation de l'association lévodopa et carbidopa chez lesujet âgé est importante. Les doses pour tous les patients, y compris lespatients âgés, sont ajustées individuellement par titration.

Insuffisance rénale / hépatique

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopan'a été conduite chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux. Ladose de DUODOPA est individualisée par titration afin d'obtenir l'effet optimal(qui correspond à des expositions plasmatiques à la lévodopa et à lacarbidopa optimisées individuellement) ; par conséquent, les effets potentielsde l'insuffisance hépatique ou rénale sur l'exposition à la lévodopa et àla carbidopa sont indirectement pris en compte par la titration de la dose. Latitration de la dose doit être réalisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de besoin d’unediminution brutale de la posologie, ou s'il devient nécessaire d'interrompre letraitement par DUODOPA, en particulier chez les patients recevant desneuroleptiques (voir rubrique 4.4).

En cas de suspicion ou de diagnostic de démence avec diminution de lavigilance, la pompe ne doit être manipulée que par l'infirmière ou par unaidant.

Lorsqu’une cassette va être utilisée, elle doit être connectée à lapompe portable et le système doit être relié à la sonde naso-duodénale ouà la sonde duodénale/jéjunale pour administrer le produit, conformément auxinstructions fournies.

4.3. Contre-indications

DUODOPA est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome à angle fermé.

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Arythmie cardiaque sévère.

· Accident vasculaire cérébral aigu.

· Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs dela MAO-A sont contre-indiqués avec DUODOPA. Ces inhibiteurs doivent êtrearrêtés au moins deux semaines avant l'instauration du traitement par DUODOPA.DUODOPA peut être administré en même temps que la dose recommandée par lefabricant d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple le chlorhydrate desélégiline) (voir rubrique 4.5)

· DUODOPA est contre-indiqué en cas de contre-indications auxadrénergiques, par exemple : phéochromocytome, hyperthyroïdie, syndrome deCushing.

Comme la lévodopa peut activer un mélanome malin, DUODOPA ne doit pas êtreutilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes nondiagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions applicables à DUODOPA sont les mêmes quepour les autres formes pharmaceutiques de lévodopa.

· DUODOPA n'est pas recommandé pour le traitement des syndromesextra­pyramidaux induits par les médicaments.

· Le traitement par DUODOPA doit être administré avec précaution chez lespatients présentant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, unasthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou desantécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions.

· Chez les patients présentant des antécédents d'infarctus du myocardeavec des arythmies nodales ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaquedoit être surveillée avec un soin particulier pendant la période d'ajustementde la posologie initiale.

· Tous les patients traités par DUODOPA doivent être étroitementsur­veillés afin de déceler le développement éventuel d'altérations del'état mental, de dépression avec tendances suicidaires, ou d'autreschangements psychiques graves. Les patients présentant des antécédents ou dessymptômes de psychose doivent être traités avec précaution.

· L'administration concomitante de neuroleptiques inhibiteurs desrécepteurs de la dopamine, en particulier les antagonistes des récepteurs D2,doit être effectuée avec précaution, et le patient doit être surveilléétro­itement afin de contrôler l'apparition éventuelle d'une perte de l'effetantipar­kinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens (voirégalement rubrique 4.5).

· Des patients souffrant de glaucome chronique à angle ouvert peuvent êtretraités par DUODOPA avec précaution, à condition que la pressionintra­oculaire soit convenablement contrôlée et surveillée afin de détecterles éventuels changements de la pression intraoculaire.

· DUODOPA peut induire une hypotension orthostatique. Par conséquent,DUODOPA sera administré avec précaution chez les patients recevant d'autresmédicaments susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique, voirrubrique 4.5.

· La lévodopa a été associée à une somnolence ainsi qu'à des épisodesd'endor­missement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson,par conséquent la conduite d'un véhicule ou l’utilisation de machines doitêtre effectuée avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.7).

· Un symptôme complexe évoquant le syndrome malin des neuroleptiques,com­prenant une rigidité musculaire, une augmentation de la températurecor­porelle, des changements psychiques (par exemple agitation, confusion, coma)et une augmentation des concentrations sériques de créatine phosphokinase, aété notifié lors de l'arrêt brutal de médicaments antiparkinsoniens. Unerhabdomyolyse secondaire à un syndrome malin des neuroleptiques ou unedyskinésie sévère ont été observées rarement chez des patients souffrantde la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients doivent êtreétroitement observés lorsque la posologie des associations lévodopa /carbidopa est brutalement réduite ou interrompue, en particulier si le patientest traité par des neuroleptiques. Il n'a été rapporté ni syndrome malin desneuroleptiques ni rhabdomyolyse en association avec DUODOPA.

· Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler ledéveloppement éventuel d’un trouble du contrôle des pulsions. Les patientset les soignants doivent être informés que chez des patients traités par desagonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de lalévodopa, dont DUODOPA, il est possible que surviennent des symptômescompor­tementaux liés à un trouble du contrôle des pulsions tels que jeupathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achatscompulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive. Ilest recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes apparaissent.

· Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome quela population générale. On ne sait pas si l'augmentation observée du risqueest due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que lesmédicaments utilisés pour traiter cette maladie. Les patients et les médecinsdevront donc surveiller régulièrement la survenue éventuelle de mélanomespendant l'utilisation de DUODOPA, quelle que soit l'indication. Idéalement, desexamens cutanés périodiques devront être réalisés par des personnes dûmentqualifiées (dermatologues, par exemple).

· Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par DUODOPApeut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre desliquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit êtreinterrompu temporairement, DUODOPA peut être repris à la même dosequ'auparavant dès que la prise orale de liquides est autorisée.

· La dose de DUODOPA peut devoir être réduite afin d'éviter ladyskinésie induite par la lévodopa.

· Une évaluation périodique des fonctions hépatique, hématopoïétiqu­e,cardiovascu­laire et rénale est recommandée au cours d'un traitement prolongépar DUODOPA.

· DUODOPA contient de l’hydrazine, un produit de dégradation de lacarbidopa qui peut être génotoxique et éventuellement carcinogène. La dosejournalière moyenne recommandée de DUODOPA est de 100 ml, soit 2 g delevodopa et 0,5 g de carbidopa. La dose journalière maximale recommandée estde 200 ml. Ceci correspond à une exposition à l’hydrazine allant jusqu’à4 mg/j en moyenne, et 8 mg/j au maximum. Les conséquences cliniques de cetteexposition à l’hydrazine ne sont pas connues.

· En cas d'antécédent de chirurgie dans la partie supérieure del'abdomen, des difficultés peuvent être rencontrées pour effectuer unegastrostomie ou une jéjunostomie.

· Les complications rapportées dans les études cliniques et observésaprès la mise sur le marché incluent : abcès, bézoard, iléus,érosion/ul­cère du site d'implantation, hémorragie intestinale, ischémieintes­tinale, obstruction intestinale, perforation intestinale, invaginationin­testinale, pancréatite, péritonite, pneumonie (incluant pneumopathied’in­halation) pneumopéritoine, infection de la plaie postopératoire etsepticémie. Les bézoards sont des concrétions d’aliments indigestes (telsque des fibres non digestibles émanant de légumes ou de fruits) retenus dansle tractus digestif. La plupart des bézoards sont retrouvés dans l’estomacmais les bézoards peuvent être rencontrés n’importe où dans le tractusdigestif. Un bézoard situé près de l’extrémité du jéjunum peut être àl’origine d’une obstruction intestinale ou de la formation d’uneinvagination intestinale. Une douleur abdominale peut être un symptôme descomplications mentionnées ci-dessus. Certains événements peuvent avoir desconséquences graves, comme la nécessité d'une intervention chirurgicale et/oule décès. Les patients doivent informer leur médecin s'ils présentent l'unquelconque des symptômes associés aux événements ci-dessus.

· Une diminution de la capacité à manipuler le système (pompe, connexionstubu­laires) peut entraîner des complications. Chez ces patients, un prestatairede soins (par exemple une infirmière, une aide-soignante ou un parent proche)doit assister le patient.

· Une aggravation brutale ou graduelle de la bradykinésie peut indiquer uneobstruction du dispositif pour une raison quelconque, et nécessiter uneinvestigation.

· Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

· Une polyneuropathie a été rapportée chez des patients traités par legel intestinal de lévodopa/carbidopa. Avant et régulièrement après avoirdébuté le traitement, les patients doivent être évalués à la recherched’an­técédents ou de signes d’une polyneuropathie et de facteurs de risqueconnus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d’interaction n’ont pas été réalisées avec DUODOPA. Lesinteractions suivantes sont connues pour l’association lévodopa /carbidopa.

L'administration concomitante de DUODOPA avec les médicaments suivants doitêtre effectuée avec précaution :

Une hypotension orthostatique symptomatique est survenue lorsque desassociations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase sont ajoutéesau traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustementde la posologie de l'antihypertenseur peut être nécessaire.

Des effets indésirables ont rarement été rapportés, notamment unehypertension et des dyskinésies, survenant à la suite de l'administrati­onconcomitante d'antidépresseurs tricycliques et d'associations carbidopa /lévodopa.

Les anticholinergiques peuvent agir de manière synergique avec la lévodopapour diminuer les tremblements. Cependant, leur utilisation simultanée peutexacerber les mouvements anormaux. Les anticholinergiques peuvent diminuer leseffets de la lévodopa en retardant son absorption. Un ajustement de la dose deDUODOPA peut être nécessaire.

L’utilisation concomitante des inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et de DUODOPA peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa.La posologie de DUODOPA peut nécessiter un ajustement.

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (certains neuroleptiques,no­tamment phénothiazines, butyrophénones et rispéridone ainsi que desantiémétiques, notamment le métoclopramide), les benzodiazépines,l'i­soniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent réduire les effetsthérape­utiques de la lévodopa. Les patients recevant ces médicaments demanière simultanée avec DUODOPA doivent être surveillés étroitement afin dedéceler une éventuelle diminution de la réponse thérapeutique.

DUODOPA peut être administré de manière concomitante à un inhibiteur dela monoamine oxydase spécifique de la MAO de type B (par exemple lechlorhydrate de sélégiline) à la posologie recommandée. La posologie delévodopa peut nécessiter d’être réduite lorsqu’un inhibiteur sélectifde la MAO-B est ajouté.

L'utilisation concomitante de sélégiline et de lévodopa / carbidopa aété associée à une hypotension orthostatique gra­ve.

L'amantadine exerce un effet synergique avec la lévodopa, et peut augmenterles effets indésirables liés à la lévodopa. Un ajustement de la posologie deDUODOPA peut être nécessaire.

Les sympathomimétiques peuvent augmenter les effets indésirablescar­diovasculaires liés à la lévodopa.

La lévodopa se chélate avec le fer dans le tractus gastro-intestinal,con­duisant à une réduction de l'absorption de la Iévodopa.

Dans la mesure où la lévodopa est compétitive de certains acides aminés,l'absorption de la lévodopa peut être perturbée chez les patients recevant unrégime alimentaire hyperprotéiné.

Les effets de l'administration d'antiacides et de DUODOPA sur labiodisponibilité de la lévodopa n'ont pas été étudiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'association lévodopa / carbidopa chez la femme enceinte. Lesétudes effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). DUODOPA n’est pas recommandé pendant lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas decontraception sauf si les bénéfices pour la mère dépassent les risqueséventuels pour le fœtus.

La lévodopa et peut-être les métabolites de la lévodopa sont excrétésdans le lait maternel. Des données montrent que la lactation est supprimée aucours d'un traitement par la lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence l’excrétionde la carbidopa dans le lait.

Il n’y a pas de données suffisantes sur les effets de l’association­lévodopa/carbi­dopa ou de leurs métabolites chez les nouveau-nés/nourrisson­s.L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par DUODOPA.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé lors desétudes précliniques avec la carbidopa ou la lévodopa non combinée. Lesétudes de fertilité menées chez les animaux n'ont pas été conduites avecl'association lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DUODOPA peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. La lévodopa et la carbidopa peuventprovoquer des vertiges et une hypotension orthostatique. Par conséquent, laconduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent être effectuéesavec précaution. Aussi, il doit être conseillé aux patients traités parDUODOPA présentant une somnolence et/ou des épisodes d'endormissement soudainde s'abstenir de conduire ou d'exercer une activité (par exemple utiliser desmachines) où une altération de la vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ouexposer d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès, jusqu'àce que ces épisodes ou cette somnolence à répétition aient disparu (voirégalement rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au médicament qui surviennent fréquemmentavec le système DUODOPA incluent les nausées et les dyskinésies.

Les effets indésirables liés au dispositif et à l'intervention­chirurgicale qui surviennent fréquemment avec le système DUODOPA incluent :douleur abdominale, complications liées à l'insertion du dispositif, formationexcessive de tissu de granulation, érythème du site d'incision, infection dela plaie postopératoire, écoulement postopératoire, douleur opératoire etréaction au site opératoire.

La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés au début desétudes, à la suite de la réalisation de la gastrostomie endoscopiqueper­cutanée et se sont produits au cours des 28 premiers jours.

La sécurité d’emploi de DUODOPA a été comparée à celle de laformulation orale standard de lévodopa/carbidopa (100 mg/25 mg) chez un totalde 71 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé ayantparticipé à une étude randomisée, en double aveugle, double placebo,contrôlée contre un produit actif, d'une durée de 12 semaines.

Des informations supplémentaires de sécurité d’emploi ont étérecueillies dans le cadre d'une étude en ouvert de 12 mois chez 354 patientsat­teints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'études d'extensionen ouvert.

Une analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu DUODOPA danstoutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou enouvert) afin de pouvoir réaliser un résumé des effets indésirables liés aumédicament. Une autre analyse a été réalisée chez les patients ayant reçuDUODOPA ou un gel de placebo via une sonde GEP-J afin de pouvoir réaliser unrésumé des effets indésirables liés à l'intervention et au dispositif danstoutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou enouvert).

Les effets indésirables liés au médicament, à l'intervention chirurgicaleet au dispositif, classés en fonction des fréquences de survenue au cours dutraitement, quelle que soit la cause attribuée, auxquels ont été ajoutés leseffets indésirables identifiés après mise sur le marché de DUODOPA sontprésentés dans le Tableau 1.

Tableau 1. Données sur les effets indésirables issues des essais cliniqueset de l'expérience après la mise sur le marché

a Effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Lesfréquences attribuées reflètent les fréquences des événementsindé­sirables, quelle que soit la cause attribuée par l’investigateur.

b Effets indésirables observés avec DUODOPA pour lesquels les estimationsde fréquence ne sont pas disponibles. Les fréquences attribuées sont baséessur les données historiques de la lévodopa/carbi­dopa orale.

c Trouble du contrôle des pulsions : Jeu pathologique, augmentation de lalibido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessivede nourriture et alimentation compulsive peuvent survenir chez des patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiqu­escontenant de la lévodopa, dont DUODOPA (voir rubrique 4.4).

d Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésiessévères (voir aussi rubrique 4.4).

e La complication liée à l'insertion du dispositif a été un effetindésirable fréquemment rapporté à la fois avec la sonde naso-jéjunale etavec la sonde GEP-J. Cet effet indésirable a été rapporté en même tempsqu'au moins l'un des effets indésirables suivants avec la sonde naso-jéjunale: douleur oropharyngée, distension abdominale, douleur abdominale, gêneabdominale, douleur, irritation de la gorge, lésion gastro-intestinale,hé­morragie œsophagienne, anxiété, dysphagie et vomissements. Pour la sondeGEP-J, cet effet indésirable a été rapporté en même temps qu'au moins l'undes effets indésirables suivants : douleur abdominale, gêne abdominale,dis­tension abdominale, flatulences ou pneumopéritoine. Les autres effetsindésirables non graves qui ont été rapportés en même temps que lacomplication liée à l'insertion du dispositif incluent : gêne abdominale,douleur abdominale haute, ulcère duodénal, ulcère duodénal hémorragique,du­odénite érosive, gastrite érosive, hémorragie gastro-intestinale,pé­ritonite, pneumopéritoine, ulcère de l'intestin grêle.

Le déplacement de la sonde intestinale vers l'arrière en direction del'estomac ou l'occlusion du dispositif conduit à la réapparition defluctuations motrices.

Les effets indésirables supplémentaires suivants (listés avec les termespréférés MedDRA) ont été observés avec la lévodopa/carbidopa orale etpourraient se produire avec DUODOPA :

Tableau 2. Effets indésirables observés avec lalévodopa/car­bidopa orale

Examens biologiques

Les anomalies biologiques suivantes ont été notifiées avec un traitementpar la lévodopa / carbidopa, et doivent par conséquent être prises enconsidération lors du traitement des patients par DUODOPA : augmentation del'urée, des phosphatases alcalines, de I'ASAT, de l'ALAT, de la LDH, de labilirubine, de la glycémie, de la créatinine, de l'acide urique, test deCoombs positif, et diminution des valeurs de l'hémoglobine et del'hématocrite. La présence de leucocytes, de bactéries et de sang dansl'urine a été notifiée. L'association lévodopa / carbidopa, et parconséquent DUODOPA, peut provoquer un résultat faux positif lorsque lescétones urinaires sont testées à l'aide d'une bandelette urinaire ; cetteréaction n'est pas modifiée en portant l'échantillon d'urine à ébullition.L'u­tilisation des méthodes basées sur la glucose oxydase peut donner desrésultats faux négatifs pour la glycosurie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux symptômes d’un surdosage de lévodopa / carbidopa sont lesdystonies et les dyskinésies. Le blépharospasme peut être un signe précocede surdosage.

Le traitement d'un surdosage aigu de DUODOPA est généralement le même quecelui d'un surdosage aigu de lévodopa. Cependant, la pyridoxine n'a aucun effetantagoniste sur l'action de DUODOPA.

Une surveillance électrocardio­graphique doit être utilisée et le patientdoit faire l'objet d'un suivi attentif afin de déceler l'éventueldéve­loppement d'arythmies cardiaques ; le cas échéant, un traitementanti­arythmique approprié doit être mis en place. La possibilité d'association­médicamenteuse doit être prise en considération. Actuellement, aucuneexpérience de traitement par dialyse n'a été rapportée, par conséquent sonintérêt dans le traitement d'un surdosage n'est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparkinsonien, lévodopa et inhibiteurde la décarboxylase, code ATC : N04BA02.

DUODOPA est une association de lévodopa et de carbidopa (rapport 4/1) ensuspension dans un gel pour perfusion entérale continue dans la maladie deParkinson à un stade avancé avec fluctuations motrices et hyper-/dyskinésiesévères. La lévodopa est un précurseur métabolique de la dopamine quisoulage les symptômes de la maladie de Parkinson après décarboxylation endopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne franchit pas la barrièrehémato-encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de lalévodopa, ce qui veut dire que de plus grandes quantités de lévodopadeviennent disponibles pour être transportées vers le cerveau et y subir unetransformation en dopamine. S'il n'était pas administré de la carbidopa enmême temps, l'obtention de l'effet recherché exigerait une dose trèssupérieure de lévodopa. La perfusion entérale de doses individualisées deDUODOPA maintient les concentrations plasmatiques de lévodopa à un niveaustable à l'intérieur des fenêtres thérapeutiques individuelles.

Le traitement par perfusion entérale avec DUODOPA réduit les fluctuationsmo­trices et diminue le temps « OFF » pour les patients à un stade avancé dela maladie de Parkinson recevant depuis de nombreuses années un traitement àbase de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase sous la formede comprimés. Les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies sontréduites grâce à une moindre variabilité des concentrations plasmatiques delévodopa par rapport à la lévodopa/carbidopa orale, ce qui permet untraitement dans une fenêtre thérapeutique étroite. L'effet thérapeutique surles fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies s'obtient souvent au coursde la première journée de traitement.

L'efficacité de DUODOPA a été confirmée dans deux études de phase III dedesign identique, multicentriques, randomisées, en double aveugle, doubleplacebo, contrôlées contre un produit actif, en groupes parallèles, de12 semaines, évaluant l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérancede DUODOPA versus la lévodopa/carbidopa 100/25 mg en comprimés. Les étudesont été conduites chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à unstade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuationsmo­trices persistantes malgré un traitement par lévodopa/carbidopa orale etd’autres médicaments antiparkinsoniens disponibles optimisé ; elles ontinclus au total 71 patients. Les résultats des deux études ont étéregroupés et une seule analyse a été réalisée.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, à savoir la variationdu temps « OFF » normalisé (entre la visite initiale et la visite finale del'étude) sur la base des données du Parkinson's Disease Diary© avecutilisation de la méthode du report de la dernière valeur observée, adémontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC)statistiquement significative en faveur du groupe de traitement DUODOPA(Tableau 3).

Les résultats du critère principal d'évaluation ont été confirmés parune analyse MMRM (modèle mixte de mesures répétées) qui a examiné lavariation du critère entre la visite d’inclusion et chacune des visites desuivi de l'étude. Cette analyse du temps « OFF » a montré une améliorationplus importante statistiquement significative dans le groupe DUODOPA versus legroupe lévodopa/carbidopa orale à la semaine 4 ; cette amélioration a étéstatistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.

Cette variation du temps « OFF » a été associée à une différence desmoyennes des MC statistiquement significative par rapport à l'inclusion pour letemps « ON » quotidien moyen normalisé sans dyskinésies gênantes, entre legroupe de traitement par DUODOPA et le groupe contrôle traitement actif, sur labase des données du Parkinson's Disease Diary©.

Les valeurs à l'inclusion ont été recueillies 3 jours avant larandomisation et après 28 jours de standardisation du traitement oral.

Tableau 3. Variation du temps « OFF » et du temps « ON » sansdyskinésies gênantes entre l’inclusion et la visite finale de l'étude

ET = écart type ; ES = erreur standard

a Groupe contrôle traitement actif, lévodopa/carbidopa orale 100/25 mgcomprimés

Les analyses des autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité,dans l'ordre de la procédure de tests hiérarchisés, ont montré desrésultats statistiquement significatifs pour DUODOPA comparativement à lalévodopa/car­bidopa orale pour les paramètres suivants : index résumé duquestionnaire de la maladie de Parkinson (Parkinson's Di­sease Questionnaire,PDQ-39) (index relatif à la qualité de vie dans la maladie de Parkinson),score à l'échelle des impressions cliniques globales (Clinical GlobalImpression, CGI-I) et score à l’échelle d'évaluation unifiée de la maladiede Parkinson partie II (Unified Parkinson's Disease Scale, UPDRS II)(Activités de la Vie Quotidienne (AVQ)). L'index résumé PDQ-39 a montré unediminution de 10,9 points à la semaine 12 par rapport à l'inclusion. Lesautres critères secondaires d'évaluation, le score UPDRS III, l'index résuméEQ-5D et le score total ZBI, n'ont pas atteint le seuil de significativi­téstatistique sur la base de la procédure des tests hiérarchisés.

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, en un seul groupe, aété conduite afin d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à longterme de DUODOPA sur 12 mois chez 354 patients. La population cible étaitcomposée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé,répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantesmalgré un traitement par les médicaments antiparkinsoniens disponiblesop­timisé. Le temps « OFF » quotidien moyen normalisé a diminué de4,44 heures entre le début et la fin de l'étude (6,77 heures à la visiteinitiale et 2,32 heures à la visite finale), avec une augmentationco­rrespondante de 4,8 heures du temps « ON » sans dyskinésies.

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée a étéconduite afin d'évaluer l'effet de DUODOPA sur les dyskinésies par rapport àun traitement médical optimisé sur 12 semaines chez 61 patients. Lapopulation cible était composée de patients atteints de la maladie deParkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant desfluctuations motrices contrôlées de manière inappropriée par un traitementmédical optimisé et présentant un score total ≥ 30 sur l'échelle unifiéed'évaluation des dyskinésies (UDysRS) lors de la visite d'inclusion. Lavariation du score total UDysRS entre la visite d'inclusion et la semaine 12(critère principal d'évaluation de l'efficacité) a démontré une différencedes moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative (‑15,05 ;valeur de p < 0,0001) en faveur du groupe de traitement DUODOPA par rapportau groupe ayant reçu le traitement médical optimisé.

L'analyse des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité à l'aided'une procédure de test à séquence fixe a montré des résultatsstatis­tiquement significatifs en faveur du groupe DUODOPA par rapport au groupeayant reçu le traitement médical optimisé pour le temps « ON » sansdyskinésies gênantes, tel que mesuré par le Parkinson's Disease Diary©,l'index résumé du questionnaire 8 de la maladie de Parkinson(Par­kinson's Dise­ase Questionnaire-8, PDQ 8), le score à l'échelle desimpressions cliniques globales de changement (Clinical Global Impression Change,CGI-C), le score UPDRS partie II et le temps « OFF » tel que mesuré par leParkinson's Di­sease Diary©. Le score UPDRS III n'a pas atteint le seuil designificativité statistique.

La sécurité d’emploi de DUODOPA chez les patients âgés de moins de18 ans n'a pas été établie et l'utilisation de DUODOPA n'est donc pasrecommandée dans cette population.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

DUODOPA est administré via une sonde introduite directement dans leduodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacementau niveau de l'intestin par l'intermédiaire d'un système de transport desacides aminés à haute capacité. La biodisponibilité absolue de la lévodopaà partir de la lévodopa/carbidopa orale en comprimés à libérationimmédiate est comprise entre 84 % et 99 %. Une analyse pharmacocinétique dela population inter-études a suggéré que la biodisponibilité de la lévodopadonnée sous forme de DUODOPA est comparable à celle de la lévodopa donnéesous forme de lévodopa/carbidopa orale (100/25 mg) en comprimés.

Dans une étude de phase I, l'administration intrajéjunale de DUODOPA apermis d'atteindre rapidement les taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopaet a maintenu des taux de lévodopa constants sur toute la durée de laperfusion. Après la fin de la perfusion, les taux de lévodopa ont diminuérapidement (Figure 1). La variabilité intra-sujet des concentration­splasmatiques de lévodopa à partir de la 2e heure et jusqu'à la 16e heureaprès le début de la perfusion a été faible (13 %).

Figure 1. Courbe des concentrations plasmatiques de lévodopa (moyenne ±écart type) en fonction du temps avec une perfusion de DUODOPA de16 heures

Dans une étude de phase III de DUODOPA en double aveugle, contrôlée contreun produit actif, la variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques delévodopa a été moindre chez les patients traités par DUODOPA (21 %)compara­tivement aux patients traités par la lévodopa/carbidopa orale encomprimés encapsulés à 100/25 mg (67 %).

La lévodopa est administrée conjointement avec de la carbidopa, uninhibiteur de la décarboxylase, ce qui augmente la biodisponibilité de lalévodopa et en diminue la clairance. La clairance et le volume de distributionsont respectivement de 0,3 l/h/kg et de 0,9 à 1,6 l/kg pour la lévodopalorsqu'elle est associée à un inhibiteur de la décarboxylase. Le coefficientde partage entre les globules rouges pour la lévodopa et le plasma estd'environ 1.

La fixation de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable(environ 10 %-30 %). La lévodopa est transportée jusque dans le cerveau parle mécanisme de transport des acides aminés volumineux neutres.

La fixation de la carbidopa aux protéines plasmatiques est d'environ 36 %.La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

En cas d'administration avec la carbidopa, la demi-vie d'élimination de lalévodopa est de l'ordre de 1,5 heure. La lévodopa est complètementé­liminée par métabolisme et les métabolites formés sont excrétésprinci­palement dans les urines. II y a quatre voies métaboliques connues, maisla lévodopa est principalement éliminée par les voies métaboliquesen­zymatiques de l'acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et de lacatéchol-O-méthyl-transférase (COMT). Les autres voies du métabolisme sontla transamination et l'oxydation. La décarboxylation de la lévodopa endopamine par l'intermédiaire de l'AAAD est la voie enzymatique majeure enl'absence d'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique. Lors del'administration conjointe de lévodopa et de carbidopa, l'enzyme décarboxylaseest inhibée de telle sorte que c'est le métabolisme via lacatéchol-O-méthyl-transférase (COMT) qui devient la voie métaboliquedo­minante. La O-méthylation de la lévodopa par la COMT aboutit à la formationde 3-O-méthyldopa.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (acideα-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphényl­propionique et acideα-méthyl-3,4-dihydroxyphényl­propionique). Ces 2 métabolites sontéliminés principalement dans les urines sous forme inchangée ou sous formeglucurono­conjuguée. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétionurinaire totale. La demi-vie d'élimination de la carbidopa est d'environ2 heures.

Les diminutions des fluctuations de la concentration plasmatique de lévodopadiminuent les fluctuations de la réponse au traitement. La dose nécessaire delévodopa varie considérablement dans la maladie de Parkinson à un stadeavancé et il importe d’ajuster individuellement la dose sur la base de laréponse clinique. Aucun phénomène de tolérance ou de dépendance avec letemps n’a été observé pour DUODOPA.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont montré aucun risque particulier chezl’homme sur la base d’études standards portant sur la sécurité d’emploiet la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et lepotentiel carcinogène. Au cours des études sur la toxicité sur lareproduction, la lévodopa comme l’association carbidopa/lévodopa ontprovoqué des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

L’hydrazine est un produit de dégradation de la carbidopa. Au cours desétudes chez l’animal, l’hydrazine a montré une toxicité systémiquenotable, en particulier en cas d’exposition par inhalation. Ces études ontmis en évidence une hépatotoxicité de l’hydrazine, une toxicité au niveaudu système nerveux central (bien que non retrouvée après traitement par voieorale), et une génotoxicité ainsi qu’un pouvoir carcinogène (voirégalement rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carmellose sodique

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 15 semaines.

Après ouverture : utiliser immédiatement. Le produit doit être utilisépendant 24 heures au maximum une fois sorti du réfrigérateur. Eliminer toutproduit non utilisé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 C et 8 C).

Conserver la cassette dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml en sachet (PVC) contenu dans une cassette protectrice enplastique dur.

Boîte de 7 cassettes.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Cassettes à usage unique.

Ne pas réutiliser une cassette ouverte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Les cassettes vides/utilisées devront être restituées à la pharmacie pourdestruction.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ABBVIE

10, RUE D’ARCUEIL

94528 RUNGIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 110 0 2 : 100 ml en sachet (PVC) contenu dans une cassette ;boîte de 7.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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