DUOVA 2 mg/5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUOVA 2 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérate d’estradiol…………………………­…………………………………………………………­.2,00 mg

Acétate de médroxyproges­térone…………………………­……………………………….…………5,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté 75,5 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond à bords chanfreinés, diamètre 7 mm, plat avec lecode 1+5 sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes non hystérectomisées ménopausées depuis plus detrois ans.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del’ostéoporose (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUOVA est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu au coursduquel sont administrés quotidiennement sans interruption un estrogène et unprogestatif.

Un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre. Le comprimédoit être pris à peu près au même moment de la journée.

Il est recommandé de débuter le traitement par un comprimé de DUOVA1 mg/2,5 mg. La posologie peut ensuite être ajustée individuellement enfonction de la réponse clinique.

La dose de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone est habituellemen­tsuffisante pour prévenir les saignements intercurrents. En cas de survenue etde persistance de ces saignements et après élimination d’une anomalie del’endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg (DUOVA 1mg/5 mg).

Si la dose de 1 mg de valérate d’estradiol n’est pas suffisante pourcorriger les symptômes de carence estrogénique, la dose peut être augmentéeà 2 mg (DUOVA 2 mg/5 mg).

Chez les femmes ménopausées en aménorrhée qui ne prennent pas de THSainsi qu’en relais d’un THS combiné continu, le traitement par DUOVA peutêtre débuté n’importe quel jour. En relais d’un THS cyclique, letraitement par DUOVA doit être débuté une semaine après la findu cycle.

L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse estdose-dépendant. Par conséquent, l’effet de 1 mg de valérate d’estradiolpeut être moins important que celui de 2 mg (voir rubrique 5.1).

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé oublié doitêtre jeté. L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue desaignements intercurrents et de « spottings ».

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DUOVA dans la populationpédi­atrique.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par DUOVA, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes,selon la durée du traitement et de la dose d’estrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d’un traitement estroprogestatif combiné continu empêchel’augmen­tation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

L’ensemble des données disponibles montre une augmentation du risque decancer du sein chez les femmes prenant un traitementestro­progestatif ou chezcelles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, cette augmentation étantdépendante de la durée du traitement.

Traitement par estroprogestatif combiné

· L’essairandomisé contrôlé versus placeboWomen’s He­althInitiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du seinchez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant aubout d’ environ 3(1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les utilisatrices d’ associationes­trogènes-progestatif (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènesseuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminueprogres­sivement après l’arrêt du traitement. D’autres études y comprisl’étude WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risquesimilaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation deTHS combinés (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou unemaladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-emboliqueveineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisationd’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/pos­tpartum,lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n’existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d’estroproges­tatifsou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estroprogestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd’un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risqueabsolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombrede cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’associationes­troprogestati­ve est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculairecérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par uneassociation d’estroprogestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme lerisque absolu de base d’accident vasculaire est fortement dépendant del’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébralchez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voirrubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtresurveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares casd’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez lesfemmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant unetendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleilou aux rayons ultra-violets.

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Ilexiste une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutantun traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, undéficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris desassociations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées defaçon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changementspeut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations deprescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIHou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autrerecomman­dation.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient induire le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

Cliniquement, l’augmentation du métabolisme des estrogènes et desprogestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et àune modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DUOVA n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverted’une grossesse au cours du traitement par DUOVA impose l’arrêt immédiatdu traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l’acétate demédroxyproges­térone ont montré des effets indésirables pour le fœtus. Desétudes conduites chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sont pasconnus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et deprogestatifs.

DUOVA n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DUOVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus souvent rapporté au cours des essaiscliniques avec DUOVA a été une tension mammaire, survenant chez 10,6 % desfemmes traitées.

Les effets indésirables rapportés lors d’un traitementhormono-substitutif sont présentés par systèmes organes dans le tableauci-dessous :

1 Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etantdonné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611),il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquentsou rares.

2 Voir rubriques 4.3 et 4.4

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors del’administration d’un traitement estroprogestatif :

· infarctus du myocarde,

· affections biliaires,

· affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythèmemultiforme,

· démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4),

· pancréatite (voir rubrique 4.4).

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basées sur les résultats du plusimportant essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plusimportante méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sontprésentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiqu­esprospectives – Estimation du risque additionnel de cancer du sein après5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27(kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon lespays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimations du risque additionnel de survenue du cancer du sein après10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ansde traitement

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque aucours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque étaitplus élevé que chez les non utilisatrices.

<em>Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.</em>

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation durisque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dansl’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentielou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1 ,0(0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un telévénement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

*Etude chez des femmes hystérectomisées

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC sur 5 ans detraitement

*Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées etdes saignements vaginaux. De nombreux cas d’ingestion par de jeunes enfants decontraceptifs oraux contenant de fortes doses d’estrogènes n’ont pas mis enévidence d’effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènesest symptomatique. Les fortes doses d’acétate de médroxyprogestérone (MPA)utilisées dans le traitement de cancers n’ont pas entraîné d’effetsindési­rables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03FA12.

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain.

Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmesménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

L’acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestéronena­turelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. L’acétate demédroxyproges­térone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestéroneet agit sur l’endomètre pour le faire passer de l’état prolifératif àl’état sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent lerisque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association avecl’acétate de médroxyprogestérone chez les femmes non hystérectomisé­esentraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètreinduit par les estrogènes.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

Une aménorrhée a été observée chez 91 % des femmes recevant 1 mg devalérate d’estradiol et chez 80 % des femmes recevant 2 mg de valérated’estradiol après 10 à 12 mois de traitement.

Des saignements et/ou des « spottings » sont survenus chez 41 % des femmesrecevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 51 % des femmes recevant2 mg de valérate d’estradiol pendant les trois premiers mois du traitementet chez 9 % des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 20 %des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol après 10 à 12 mois detraitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènessur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection estefficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseusereprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieursétudes montrent que l’utilisation d’un traitement estrogéniquesub­stitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chezdes femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, desvertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitéessuggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez desfemmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporoseétablie.

Après 4 ans de traitement par les associations de DUOVA contenant la dosede 1 mg, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau durachis lombaire était de 6,2 ±0,5 % (moyenne ± écart type). Le pourcentagede femmes dont la DMO au niveau lombaire s’est maintenue ou a augmenté durantle traitement était de 86,6 %.

Les associations de DUOVA contenant la dose de 1 mg ont également eu uneffet sur la DMO au niveau de la hanche. L’augmentation après 4 ans étaitde 2,9 ± 0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Lepourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant letraitement était de 80,4 %.

Après 4 ans de traitement par les associations de DUOVA contenant la dosede 2 mg, l’augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire était de7,4 ± 0,4 % (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO auniveau lombaire a augmenté durant le traitement était de 95,8 %. Lesassociations de DUOVA contenant la dose de 2 mg ont également eu un effet surla DMO au niveau de la hanche. L’augmentation après 4 ans était de 2,9 ±0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage defemmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant le traitementétait de 72,3 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le valérate d’estradiol est absorbé auniveau gastro-intestinal et est rapidement hydrolysé en estradiol par desestérases. Chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 65 ans, laconcentration maximale d’estradiol dans le sérum (Cmax) est atteinte en 4 à6 heures après administration réitérée d’une dose de 1 ou 2 mg devalérate d’estradiol. A la dose de 1 mg, la Cmax est d’environ166 pmol/l, la concentration minimale (Cmin) d’environ 101 pmol/l et laconcentration moyenne (Cmoyenne) d’environ 123 pmol/l. Pour la dose de 2 mg,la Cmax est de 308 pmol/l, la Cmin de 171 pmol/l et la Cmoyenne de228 pmol/l. Des concentrations comparables d’estradiol ont été observéeschez les femmes âgées de plus de 65 ans.

L’estradiol circulant est lié aux protéines plasmatiques, principalementà la SHBG (sex hormon binding globulin) et à l’albumine. L’estradiol subitun métabolisme important. Ses métabolites sont excrétés dans l’urine sousforme de glucurono- et sulfo-conjugués avec une faible proportion d’estradiolin­changé. De plus, les métabolites des estrogènes effectuent un cycleentérohé­patique. Seule une petite fraction de la dose est excrétée dans lesselles.

Après administration orale, l’absorption de l’acétate demédroxyproges­térone est faible en raison d’une solubilité peu importante ;les variations interindividuelles sont importantes. L’acétate demédroxyproges­térone ne subit pratiquement pas d’effet de premier passagehépatique. Après administration réitérée de 2,5 mg ou 5 mg d’acétatede médroxyprogestérone chez les femmes âgées de 50 à 65 ans, laconcentration maximale dans le sérum est atteinte en moins de 2 heures. Aprèsla dose de 2,5 mg, la Cmax est d’environ 0,37 ng/ml, la Cmin d’environ0,05 ng/ml et la Cmoyenne d’environ 0,11 ng/ml. A la dose de 5 mg, la Cmaxest d’environ 0,64 ng/ml, la Cmin d’environ 0,12 ng/ml et la Cmoyenned’environ 0,21 ng/ml. Des concentrations comparables d’acétate demédroxyproges­térone ont été observées chez les femmes âgées de plus de65 ans.

L’acétate de médroxyprogestérone est lié à plus de 90 % auxprotéines plasmatiques, principalement à l’albumine. La demi-vied’élimination de l’acétate de médroxyprogestérone après administrationorale est d’environ 24 heures. L’acétate de médroxyprogestérone estmétabolisé de manière importante par hydroxylation et conjugaison hépatiqueet est excrété dans les urines et la bile. Il existe peu de donnéesconcernant le métabolisme et l’activité pharmacologique des métabolitesn’est pas connue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l’animal menées avec l’estradiol et l’acétate demédroxyproges­térone ont montré des effets attendus de type estrogénique etprogestatif. Les deux composés ont induit des effets indésirables au cours desétudes de toxicité des fonctions de reproduction.

L’estradiol a notamment montré des effets embryotoxiques et induit uneféminisation des fœtus mâles.

La médroxyprogestérone a montré des effets embryotoxiques et a induit deseffets anti-androgéniques sur les fœtus mâles et une masculinisation desfœtus femelles.

La pertinence de ces données au cours d’une exposition humaine estinconnue (voir rubrique 4.6).

Concernant les autres effets précliniques, les profils de toxicité duvalérate d’estradiol et de l’acétate de médroxyprogestérone sont bienconnus. Ils ne révèlent pas d’autres risques particuliers que ceux décritsdans les autres rubriques du RCP et qui s’appliquent généralement autraitement hormonal substitutif.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium) ; boîte de 1 ou3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 853 8 1 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 1

· 34009 357 854 4 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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