DUTASTERIDE ARROW LAB 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE ARROW LAB 0,5 mg, capsule molle

Dutastéride

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,5 mg

Pour une capsule molle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Les capsules molles de gélatine sont opaques, jaunes, de forme oblongue, detaille « 6 » contenant de l'huile visqueuse claire incolore à jaune pâle.La taille est d'environ 18,4 × 6,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le dutastéride peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les patients âgés)

La posologie recommandée de dutastéride est d'une capsule (0,5 mg) parjour par voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières, et ne doivent pas êtremâchées ou ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peutentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises au cours ou en dehors des repas.

Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitement d'aumoins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir uneadaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique ainsi des précautions doivent être prises chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisationdu dutastéride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Le dutastéride est contre-indiqué chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients ayant une hypersensibilité au dutastéride, aux autresinhibiteurs de la 5-alpha-réductase ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1 ;

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice risque du fait d'une augmentation possibled'effets indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceci aprèsavoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies (voirrubrique 4.2).

L’étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en doubleaveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l’effet dudutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risqueélevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec untaux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostatenégative 6 mois avant l’inclusion dans l’étude). Les résultats del’étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avecun score de Gleason de 8–10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29,0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relationentre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de8–10 n’est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités pardutastéride doivent faire l’objet d’une évaluation régulière concernantle cancer de la prostate (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique d’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyens dePSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant dutastéride. Il est recommandé par lasuite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitementpar dutastéride, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à savaleur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer de la prostate ouêtre due à une non observance du traitement par dutastéride.

Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si cesvaleurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur dela 5 α-réductase (voir rubrique 5.1).

Chez un patient recevant dutastéride, pour interpréter une valeur de PSA,il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d’effectuer unecomparaison.

Le traitement par dutastéride n’interfère pas avec l’utilisation du PSAcomme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu’unenouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moisaprès l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constantmême pendant le traitement par dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliserle pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostatechez les hommes traités par dutastéride, aucun ajustement de cette valeurn'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer touttraitement par dutasteride et périodiquement par la suite.

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association dedustatéride et un alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, que chez lessujets ne prenant pas l’association. Cependant, l’incidence del’insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous lesgroupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d’autresdonnées disponibles pour le dutastéride ou des alpha-bloquants ne permettentpas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voir aussirubrique 5.1.).

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommesprenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sacommerciali­sation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traitépar des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecinsdoivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement auniveau de leur tissu mammaire comme par exemple l’apparition d’une grosseurou la survenue d’un écoulement au niveau du mamelon.

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients souffrant detroubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors del'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSAdurant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détectiondu cancer de la prostate (voir rubrique 4.4).

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, lesconcentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne, de 1,6 à1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manièreconcomi­tante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérésdu CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques du dutastéride.

Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à uneaugmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable.

Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéridepeut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Il faut noterqu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encoreaugmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent êtrenécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine 1 heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe / n'induit pas leCYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent quele dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ouCYP3A4.

Dans une petite étude (n=24) d'une durée de 2 semaines, chez un hommesain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avaitégalement pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique danscette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dutastéride est contre-indiqué chez la femme.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voirrubrique 4.4).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le spermedes sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de DUTASTÉRIDE.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposéeau dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étantplus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut-être,potentie­llement enceinte.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Le dutastéride peut modifier les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, letraitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 19 % des 2167 patients, qui ont reçu du dutastéride dans lesessais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé deseffets indésirables durant la première année de traitement. La majorité deseffets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours del'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors desessais cliniques contrôlés et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniquesont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avecune incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevéechez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebopendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirablesrap­portés après commercialisation n’est pas connue car elle correspond à untaux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidenceréelle.

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000) ; Indéterminée (ne peut être estimé à partirdes données disponibles).

* Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^ Incluant une diminution du volume de sperme.

† Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrésune fois par jour et en association (n=1610) ont montré que l'incidence deseffets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant lapremière, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitementétait respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association­dutastéride/tam­sulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.L'in­cidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe associationdurant la première année de traitement était due à une incidence plusélevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement destroubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur)ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence des effetsindésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mgune fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

^ Incluant une diminution du volume de sperme.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur la réduction duvolume de la prostate ou si des facteurs liés à l’étude, ont eu un impactsur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en postcommercia­lisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études avec dutastéride effectuées auprès de volontaires sains,des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour(80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sansproblème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des dosesquotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sansautres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de0,5 mg.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de DUTASTÉRIDE, par conséquent, encas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutienapproprié doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE LA 5-ALPHA-TESTOSTERONERE­DUCTASE, code ATC : G04CB02

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Effets sur DHT/Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT estdose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane desconcentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'estpoursuivie jusqu'au 24ème mois (p<0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12ème mois (d'unevaleur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparé à une réduction moyenne de0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml).

Des réductions significatives (p<0,001) du volume de la zonetransitionnelle prostatique se sont produites dès le premier mois et jusqu'au24ème mois avec une réduction moyenne de volume de la zone transitionnelle­prostatique de 17,8 % dans le groupe dutastéride (de 26,8 ml en valeur debase à 21,4 ml), comparé à une augmentation moyenne de 7,9 % dans le groupeplacebo (de 26,8 ml à 27,5 ml) au 12ème mois. La réduction du volumeprostatique observée pendant le traitement en double aveugle sur les2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des étudessur 2 années supplémentaires. La réduction du volume prostatiques'ac­compagne de l'amélioration des symptômes et de la réduction du risque derétention aiguë d'urine et de la chirurgie en rapport avec l'HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères quiavaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales­d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versusplacebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous lespatients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg.Trente-sept pour cent des patients initialement randomisés dans le groupeplacebo, et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sontrestés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2 340 patients del'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 annéessupplé­mentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum(Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapportavec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBPdont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait uneamélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que legroupe dutastéride avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquemen­tsignificatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement endouble aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension enouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyennne du Qmax lors des études était d'environ10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, ledébit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe dutastéride. La différence était statistiquement significativeentre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinairemaximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières annéess'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine estde 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 – 73]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 – 109]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans leslimites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3374 patients-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein masculin chez les patientstraités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dansles essais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquelsl’expo­sition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et5027 patient-années pour l’association dutastéride et tamsulosine, aucuncas de cancer du sein n’a été rapporté quel que soit le groupe detraitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultatsprovenant de bases de données de santé n’ont pas montré d’augmentation durisque de développer un cancer du sein chez l’homme traité par inhibiteursde la 5-alpha-réductase ; l’une était conduite aux Etats-Unis (n = 339 casde cancer du sein et n = 6 780 contrôles) et l’autre au Royaume-Uni (n =398 cas de cancer du sein et n = 3 930 contrôles) (voir rubrique 4.4). Lesrésultats de la 1ère étude n’ont pas identifié de corrélation entrel’utilisation des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et la survenue ducancer du sein chez l’homme (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 –1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du seinen comparaison avec une utilisation < 1 année). Dans la 2nde étude,l’odds ratio estimé du cancer du sein chez l’homme associé à untraitement par inhibiteurs de la 5-alpha-réductase en comparaison à la nonutilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase était de 1,08 ; IC 95 % :0,62–1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l’homme etune utilisation à long terme du dutastéride n’a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement.

A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport auxvaleurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculatet de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 %et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. Laconcentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.

Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride.

Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du spermerestaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas lescritères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %) ;2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52ème semaine une diminutiondu nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeurinitiale, avec une récupération partielle à la 24ème semaine de suivi.

La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut êtreexclue.

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/j (n=1 623), tamsulosine 0,4 mg/j(n=1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg(n=1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBPmodérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSAcompris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale,ran­domisée en double aveugle en groupes parallèles (l’étude CombAT).Environ 53% des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la5-alpha réductase ou par un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacitépendant les deux premières années de traitement était la modification duscore international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un scorebasé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacitépendant les deux premières années de traitement comprenaient le débiturinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Le score d’IPSS était significatif au troisième mois avec l’associationen comparaison à dutastéride seul et au 9ème mois en comparaison à latamsulosine.

A partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avecl’association en comparaison à dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de rétention aiguë d’urine (RAU) oud’une chirurgie liée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’associationa significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP(65,8 % de réduction du risque p<0,001 ; IC 95 % [54,7 % – 74,1 %])par rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pour l’association etde 11,9 % pour la tamsulosine (p<0,001). L’association a diminué lerisque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p=0,18 ; IC 95 %[-10,9 % – 41,7 %]) en comparaison à dutastéride en monothérapie.L’in­cidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de4,2 % pour l’association et de 5,2 % pour dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (Critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement duscore international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés).

a. Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à48 mois.

b. Significativité de l'association (p<0,001) vs DUTASTÉRIDE à48 mois.

Dans une étude (Etude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée dansl’HBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes,l'in­cidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l’association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10 /1611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30 / 4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo(16 / 4126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidenceplus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujetsrecevant du dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1152,1,0 %) que chez les sujets recevant du dutastéride (18 / 2953, 0,6 %), ou unapha-bloquant (1 / 1399, <0,1 %), ou un placebo (15 / 2727, 0,6 %) enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôléesversus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenued’évène­ments indésirables cardiovasculaires suite à l’utilisation dudutastéride (par comparaison avec les bras contrôles), aucune augmentationsta­tistiquement significative et cohérente, du risque d’insuffisance­cardiaque (RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 – 1,57), d’infarctus aigu du myocarde(RR 1,00 ; IC 95 % 0,77–1,30) ou d’accident vasculaire cérébral (RR 1,20; IC 95% 0,88–1,64) n’a été observée.

Après 4 années de traitement, une comparaison de dutastéride à unplacebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considéréscomme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15).

Après une année et deux années de traitement, le nombre de sujets avec descancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupedutastéride (n=17, 0,5 %) et le groupe placebo (n=18, 0,5 %). Après trois etquatre années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un scorede Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupedutastéride (n=12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1 %)(p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnéen’est disponible sur l’effet de dutastéride au-delà de 4 ans detraitement.

Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes del’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupe dutastéride (0,5 %à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujetsprésentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ansqu’après une et deux années de traitement (<0,1 % versus 0,5 %,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81). Lesuivi additionnel de 2 ans de l’étude REDUCE n’a pas identifié denouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8)avec dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5) avecl’association.

Quatre études épidémiologiques de populations différentes (2 d’entreelles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur unepopulation de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré quel’utilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase n’est associée ni àla survenue d’un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de lamortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le dutastéride et un cancer de la prostate de haut graden’est pas clairement établie.

Les effets de l’association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonctionsexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôléeversus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d’HBP (n=243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo).Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante(ag­gravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes («Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans legroupe recevant l’association. La réduction était principalement liée àune aggravation de l’éjaculation et des domaines de satisfaction globaleplutôt qu’aux troubles de l’érection. Ces effets n'ont pas affecté laperception des participants vis-à-vis de l’association, qui a été notéeavec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long del’étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effetsindésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement etenviron la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après letraitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminueau fil du temps avec la poursuite du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %). Suite à une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de laconcentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fécès. Le reste estexcrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulementretrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dansles urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Sujet âgé

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais lademi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans.La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucuneaugmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques dedutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé parmétabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastérideet un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques(voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del'administration du dutastéride au cours de la gestation.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles aprèsaccouplement avec des mâles traités.

Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant lagestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observée à desniveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraientêtre atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtus mâlepuisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Monocaprylocaprate de glycérol (type I), hydroxy-toluène butylé(E321).

Enveloppe de la capsule :

Gélatine (Gélatine 160 Bloom), glycérol, dioxyde de titane (E171), oxydede fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30ºC.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger contrel'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

DUTASTERIDE ARROW LAB 0.5 mg, capsule molle est disponible sous plaquettesopaques (PVC/PVdC/Alu­minium) et en flacon opaque (PEHD) avec un bouchon enpolypropylène.

Plaquettes : boîtes de 10, 30, 50, 60 ou 90 capsules molles

Flacon (PEHD) : 500 capsules molles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 986 5 3 : 10 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 986 6 0 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 986 7 7 : 50 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 986 8 4 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 987 0 7 : 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 344 2 1 : 500 capsules molles en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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