DUTASTERIDE EG 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE EG 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,5 mg

Excipient(s) à effet notoire : lécithine (qui peut contenir de l’huilede soja).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de gélatine opaque, jaune, oblongue remplie d’un liquidehuileux et jaunâtre, sans marquage.

Les dimensions de la capsule molle sont : 19 ± 0.8 mm x 6.9 ±0.4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUTASTERIDE EG peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les patients âgés)

La posologie recommandée de DUTASTERIDE EG est d'une capsule (0,5 mg) parjour par voie orale.

Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitement d'aumoins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespatients âgés.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir uneadaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique ainsi des précautions doivent être prises chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisationdu dutastéride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les capsules doivent être avalées entières, et ne doivent pas êtremâchées ou ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peutentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

DUTASTERIDE EG est contre-indiqué chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients hypersensibles à la substance active, aux autres inhibiteursde la 5-alpha-réductase, au soja, à la cacahuète ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice risque du fait d'une augmentation possibled'effets indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceci aprèsavoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies (voirrubrique 4.2).

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était plus élevée chez les sujets prenant l’association de dutastéride etun alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, en comparaison aux sujets neprenant pas l'association. Dans ces 2 études, l’incidence del’insuffisance cardiaque a été faible (≤ 1%) et variable entre les études(voir rubrique 5.1).

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer touttraitement par DUTASTERIDE EG et périodiquement par la suite.

Le taux sérique d’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyensde PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant DUTASTERIDE EG. Il est recommandé parla suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'untraitement par DUTASTERIDE EG, toute augmentation confirmée du taux de PSA parrapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer dela prostate (particulièrement un cancer de haut grade) ou être due à une nonobservance du traitement par DUTASTERIDE EG.

Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si cesvaleurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur dela 5 α-réductase (voir rubrique 5.1).

Chez un patient recevant DUTASTERIDE EG, pour interpréter une valeur de PSA,il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d’effectuer unecomparaison.

Le traitement par DUTASTERIDE EG n’interfère pas avec l’utilisation duPSA comme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une foisqu’une nouvelle valeur de base a été établie (voir rubrique 5.1)

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moisaprès l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constantmême pendant le traitement par dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliserle pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostatechez les hommes traités par DUTASTERIDE EG, aucun ajustement de cette valeurn'apparaît nécessaire.

Chez des hommes à risque accru de cancer de la prostate, les résultatsd’une étude clinique (Etude REDUCE) ont montré une incidence plus élevéede cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux prenant un placebo. La relationentre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n’est pasclairement établie.

Les hommes traités par DUTASTERIDE EG doivent faire l’objet d’uneévaluation régulière de leur risque de cancer de la prostate, incluant untest PSA (voir rubrique 5.1).

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients souffrant detroubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors del'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes traités avecdu dutastéride dans le cadre des essais cliniques (voir rubrique 5.1) et aprèssa commercialisation. Les médecins doivent demander à leurs patients derapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme parexemple l’apparition d’une grosseur ou la survenue d'un écoulement auniveau du mamelon. A ce jour, la relation entre la survenue du cancer du seinchez l’homme et une utilisation à long terme du dutastéride n’est pasclairement établie.

Ce médicament contient de la lécithine (qui peut contenir de l’huile desoja). Si vous êtes allergique au soja, ou à la cacahuète, n’utilisez pasce médicament (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSAdurant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détectiondu cancer de la prostate (voir rubrique 4.4).

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, lesconcentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne, de 1,6 à1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manièreconcomi­tante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérésdu CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques du dutastéride.

Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à uneaugmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable.

Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéridepeut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Il faut noterqu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encoreaugmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent êtrenécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine 1 heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe / n'induit pas leCYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent quele dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ouCYP3A4.

Dans une petite étude (n=24) d'une durée de 2 semaines, chez un hommesain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avaitégalement pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique danscette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DUTASTERIDE EG est contre-indiqué chez la femme.

Le dutastéride peut modifier les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voirrubrique 4.4).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le spermedes sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de dutastéride.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposéeau dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étantplus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut-être,potentie­llement enceinte.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, letraitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 19 % des 2167 patients, qui ont reçu du dutastéride dans lesessais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé deseffets indésirables durant la première année de traitement. La majorité deseffets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours del'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques. Letableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors des essaiscliniques contrôlés et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniquesont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avecune incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevéechez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebopendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirablesrap­portés après commercialisation n’est pas connue car elle correspond à untaux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidenceréelle.

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000) ; Indéterminée (ne peut être estimé à partirdes données disponibles).

* Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

† incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrésune fois par jour et en association (n=1610) ont montré que l'incidence deseffets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant lapremière, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitementétait respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association­dutastéride/tam­sulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.L'in­cidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe associationdurant la première année de traitement était due à une incidence plusélevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement destroubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur)ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence des effetsindésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mgune fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur la réduction duvolume de la prostate ou si des facteurs liés à l’étude, ont eu un impactsur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en postcommercia­lisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontairessains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques,des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le dutastéride, par conséquent,en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutienapproprié doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE LA 5 ALPHA TESTOSTERONERE­DUCTASE, code ATC : G04CB02

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Effets sur DHT/Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT estdose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane desconcentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'estpoursuivie jusqu'au 24ème mois (p<0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12ème mois (d'unevaleur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparé à une réduction moyenne de0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml).

Des réductions significatives (p<0,001) du volume de la zonetransitionnelle prostatique se sont produites dès le premier mois et jusqu'au24ème mois avec une réduction moyenne de volume de la zone transitionnelle­prostatique de 17,8 % dans le groupe dutastéride (de 26,8 ml en valeur debase à 21,4 ml), comparé à une augmentation moyenne de 7,9 % dans le groupeplacebo (de 26,8 ml à 27,5 ml) au 12ème mois. La réduction du volumeprostatique observée pendant le traitement en double aveugle sur les2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des étudessur 2 années supplémentaires. La réduction du volume prostatiques'ac­compagne de l'amélioration des symptômes et de la réduction du risque derétention aiguë d'urine et de la chirurgie en rapport avec l'HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères quiavaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales­d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versusplacebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous lespatients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Trentesept pour cent des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dansl'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2 340 patients de l'extension enouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum(Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapportavec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBPdont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait uneamélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que legroupe dutastéride avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquemen­tsignificatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement endouble aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension enouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d'environ10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, ledébit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe dutastéride. La différence était statistiquement significativeentre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinairemaximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières annéess'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine estde 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 – 73]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 – 109]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans leslimites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traitéspar dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans lesessais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquelsl’expo­sition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et5027 patient-années pour l’association dutastéride et tamsulosine, aucuncas de cancer du sein n’a été rapporté quelque soit le groupe detraitement.

A ce jour, l’existence d’une relation entre la survenue du cancer dusein chez l’homme et une utilisation à long terme du dutastéride n’est pasclairement établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement.

A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport auxvaleurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculatet de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 %et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. Laconcentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.

Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride.

Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du spermerestaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas lescritères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %) ;2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52ème semaine une diminutiondu nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeurinitiale, avec une récupération partielle à la 24ème semaine de suivi.

La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut êtreexclue.

Les traitements par dutasteride 0,5 mg/j (n=1 623), tamsulosine 0,4 mg/j(n=1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg(n=1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBPmodérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSAcompris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale,ran­domisée en double aveugle en groupes parallèles (l’étude CombAT).Environ 53% des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la5-alpha réductase ou par un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacitépendant les deux premières années de traitement était la modification duscore international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un scorebasé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacitépendant les deux premières années de traitement comprenaient le débiturinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Le score d’IPSS était significatif au troisième mois avec l’associationen comparaison au dutastéride seul et au 9ème mois en comparaison à latamsulosine.

A partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avecl’association en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de rétention aiguë d’urine (RAU) oud’une chirurgie liée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’associationa significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP(65,8 % de réduction du risque p<0,001 ; IC 95 % [54,7 % – 74,1 %])par rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pour l’association etde 11,9 % pour la tamsulosine (p<0,001). L’association a diminué lerisque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p=0,18 ; IC 95 %[-10,9 % – 41,7 %]) en comparaison au dutastéride en monothérapie.L’in­cidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de4,2 % pour l’association et de 5,2 % pour le dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (Critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement duscore international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a. Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à48 mois

b. Significativité de l'association (p<0,001) vs dutastéride à48 mois

Insuffisance cardiaque

Dans une étude (Etude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée dansl’HBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes,l'in­cidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l’association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10 /1611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30 / 4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo(16 / 4126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidenceplus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujetsrecevant le dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1152,1,0 %) que chez les sujets recevant le dutastéride (18 / 2953, 0,6 %), ou unapha-bloquant (1 / 1399, <0,1 %), ou un placebo (15 / 2727, 0,6 %) enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison de dutastéride à unplacebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considéréscomme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15).

Après une année et deux années de traitement, le nombre de sujets avec descancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupedutastéride (n=17, 0,5 %) et le groupe placebo (n=18, 0,5 %). Après trois etquatre années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un scorede Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupedutastéride (n=12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1 %)(p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnéen’est disponible sur l’effet du dutastéride au-delà de 4 ans detraitement.

Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes del’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupe dutastéride (0,5 %à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujetsprésentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ansqu’après une et deux années de traitement (<0,1 % versus 0,5 %,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8)avec le dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5)avec l’association.

La relation entre le dutastéride et un cancer de la prostate de haut graden’est pas clairement établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %). Suite à une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de laconcentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fécès. Le reste estexcrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulementretrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dansles urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Sujet âgé

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais lademi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans.La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucuneaugmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques dedutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé parmétabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastérideet un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques(voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del'administration du dutastéride au cours de la gestation.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles aprèsaccouplement avec des mâles traités.

Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant lagestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observée à desniveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraientêtre atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtus mâlepuisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Butylhydroxytoluène (E321), monocaprylocaprate de glycérol (type I).

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172),trigly­cérides à chaînes moyennes, lécithine (peut contenir de l’huile desoja) (E-322), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 60, 90 ou 100 capsules molles sous plaquettes blanches opaques(PVC/PVDC/­Aluminium)

Ou 10×1, 30×1, 50×1, 60×1, 90×1 et 100×1 capsules molles sousplaquettes perforées blanches opaques en dose unitaire (PVC/PVDC-Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 987 1 4 : 10 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 987 2 1 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 987 3 8 : 50 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 987 4 5 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 987 6 9 : 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 344 3 8 : 100 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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