DUTASTERIDE KRKA 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE KRKA 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour une capsule molle

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de gélatine, de forme oblongue (d’environ16,5 × 6,5 mm), de couleur jaune pâle, remplie de solutiontranspa­rente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP.

Pour des informations sur les effets du traitement et les populations depatients étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUTASTERIDE KRKA peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les patients âgés)

La dose recommandée de DUTASTERIDE KRKA est d'une capsule (0,5 mg) par jourpar voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent être pas êtremâchées ou ouvertes, car le contact avec le contenu de la capsule peutentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises au cours ou en dehors des repas.

Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitement d'aumoins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir uneadaptation de la posologie chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique ainsi des précautions doivent être prises chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère,l'utili­sation du dutastéride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

DUTASTERIDE KRKA est contre-indiqué chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6).

· les patients ayant une hypersensibilité à la substance active, auxautres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, au soja, aux arachides ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque en raison d'une augmentation possibled'effets indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceci aprèsavoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies (voirrubrique 4.2)

Insuffisance cardiaque

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était plus élevée chez les sujets prenant du dutastéride en association avecun alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, en comparaison aux sujets neprenant pas l'association. Dans ces deux études, l'incidence de l'insuffisance­cardiaque a été faible (≤ 1 %) et variable entre les études (voirrubrique 5.1).

Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et la détection ducancer de la prostate

Un toucher rectal, ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate, doivent être effectués chez les patients avant commencer touttraitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Le taux sérique d'Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est unélément important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 moisde traitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériquesmoyens de PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant du dutastéride. Il est par la suiterecommandé de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'untraitement par dutastéride, toute augmentation confirmée du taux de PSA parrapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer dela prostate (particulièrement un cancer de haut grade) ou être due à une nonobservance du traitement par dutastéride.

Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si cesvaleurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur dela 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1).

Chez un patient recevant du dutastéride, pour interpréter une valeur dePSA, il convient de rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuerune comparaison.

Le traitement par dutastéride n'interfère pas avec l'utilisation du PSAcomme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate après ladétermination d'une nouvelle valeur de référence (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique totaux de PSA revient à son niveau de base dans les 6 moisaprès l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre/PSA total reste constantmême pendant le traitement par dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliserle pourcentage de PSA libre comme outil d'aide au dépistage du cancer de laprostate chez les hommes traités par dutastéride, aucun ajustement de cettevaleur n'apparaît nécessaire.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Chez des hommes à risque accru de cancer de la prostate, les résultatsd’une étude clinique (Etude REDUCE) ont montré une incidence plus élevéede cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux prenant un placebo. La relationentre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n’est pasclairement établie. Les hommes traités par dutastéride doivent fairel’objet d’une évaluation régulière de leur risque de cancer de laprostate, incluant un test PSA (voir rubrique 5.1).

Capsules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé par la peau, les femmes, les enfants etles adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients souffrant detroubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors del'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes prenant dudutastéride dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 5.1) et aprèssa commercialisation. Les médecins doivent demander à leurs patients derapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme parexemple l’apparition d’une grosseur ou la survenue d'un écoulement auniveau du mamelon. A ce jour, la relation entre la survenue du cancer du seinchez l’homme et une utilisation à long terme du dutastéride n’est pasclairement établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour des informations sur la diminution des taux sériques de PSA durant letraitement par dutastéride et des conseils concernant la détection du cancerde la prostate, voir rubrique 4.4.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, lesconcentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manièreconcomi­tante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérésdu CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par ex. ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques du dutastéride. Une inhibition plus importante de la5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride estpeu probable. Cependant, une diminution de la fréquence d'administration dudutastéride peut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Ilfaut noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut êtreencore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent êtrenécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe / n'induit pas leCYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent quele dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP3A4.

In vitro, le dutastéride n’est pas métabolisé par les isoenzymes CYP1A2,CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP2D6 du cytochrome P450humain.

Dans une petite étude (n = 24) d'une durée de deux semaines chez des hommessains, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avaitégalement pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique danscette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dutastéride est contre-indiqué chez la femme.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, s'ilest administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voirrubrique 4.4).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le spermedes sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de dutastéride.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposéeau dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étantplus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandépour un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l’être,d’éviter l’exposition de sa partenaire à son sperme grâce àl’utilisation d’un préservatif.

Pour des informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Le dutastéride peut modifier les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

D’après les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitementpar dutastéride n'est pas censé avoir d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 19 % des 2 167 patients qui ont reçu du dutastéride dans lesessais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé deseffets indésirables durant la première année de traitement. La majorité deseffets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours del'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors desessais cliniques contrôlés et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniquesont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avecune incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevéechez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebopendant la première année de traitement. Les effets indésirables rapportésaprès commercialisation correspondent à des notifications spontanées. Parconséquent, leur incidence réelle n’est pas connue :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100, <1/10) ; Peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; Rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; Très rare(<1/10 000) ; Indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

*Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

† incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrésune fois par jour et en association (n=1610) ont montré que l'incidence deseffets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant lapremière, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitementétait respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association­dutastéride/tam­sulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.L'in­cidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe associationdurant la première année de traitement était due à une incidence plusélevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement destroubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur)ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT ; L'incidence des effetsindésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mgune fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo placebo (voirrubriques 4.4 et 5.1). Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéridesur la réduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés àl’étude ont eu un impact sur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en postcommercia­lisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études avec dutastéride effectuées auprès de volontaires, desdoses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (80 foisla dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problèmesigni­ficatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennesde 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effetsindésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg. Iln'existe pas d'antidote spécifique au dutastéride, par conséquent, en cas desuspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien appropriédoit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : urologie, inhibiteurs de la5-alpha-testostérone réductase, code ATC : G04CB02.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Effets sur DHT/ Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT estdose-dépendant et est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane desconcentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'estpoursuivie jusqu'au 24ème mois (p<0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12ème mois (d'unevaleur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparé à une réduction moyenne de0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml). Des réductionssig­nificatives (p<0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique sesont produites dès le premier mois et jusqu'au 24ème mois avec une réductionmoyenne de volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % (de 26,8 mlen valeur de base à 21,4 ml) dans le groupe dutastéride, comparé à uneaugmentation moyenne de 7,9 % dans le groupe placebo (de 26,8 ml à 27,5 ml)au 12ème mois. La réduction du volume prostatique observée pendant letraitement en double aveugle sur les 2 premières années s'est maintenuependant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires. Laréduction du volume prostatique s'accompagne de l'amélioration des symptômeset de la réduction du risque de rétention aiguë d'urine et de la chirurgie enrapport avec l'HBP.

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères quiavaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/mL dans 3 principales études multicentriques internationales­d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versusplacebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous lespatients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37 % despatients initialement randomisés dans le groupe placebo et 40 % des patientsrandomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. Laplupart (71 %) des 2 340 patients des extensions en ouvert sont allésjusqu’au terme des 2 années supplémentaires de traitement en ouvert.

Les paramètres d’efficacité clinique les plus importants étaient lequestionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débiturinaire maximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et dechirurgie en rapport avec l'HBP.

L’AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés àl’HBP, dont le score maximal est de 35. Au début des études, les patientsavaient un score moyen d'environ 17. Après six mois, un an et deux ans detraitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe dutastéride avait uneamélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entreles groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SIobservée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'estmaintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyennne du Qmax lors des études était d'environ10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après un an et deux ans de traitement,le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe dutastéride. La différence était statistiquement significativeentre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinairemaximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières annéess'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d’urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urineest de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 – 73]) doivent êtretraités pendant deux ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l’HBP après deux ans de traitementest de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 – 109]) doivent êtretraités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/mL) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 MCIU/mL), les taux de thyroxine libre ont été stables dans leslimites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traitéspar dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans lesessais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquelsl’expo­sition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et5027 patient-années pour l’association dutastéride et tamsulosine, aucuncas de cancer du sein n’a été rapporté quel que soit le groupe detraitement.

A ce jour, l’existence d’une relation entre la survenue du cancer dusein chez l’homme et une utilisation à long terme du dutastéride n’est pasclairement établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement.

A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport auxvaleurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculatet de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 %et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. Laconcentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.

Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride.

Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du spermerestaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas lescritères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %),2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52ème semaine une diminutiondu nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeurinitiale, avec une récupération partielle à la 24ème semaine de suivi. Lapossibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut êtreexclue.

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/j (n=1 623), tamsulosine 0,4 mg/j(n=1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg(n=1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBPmodérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSAcompris entre 1,5 et 10 ng/mL dans une étude multicentrique, internationale,ran­domisée en double aveugle en groupes parallèles (l’étude CombAT).Environ 53% des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la5-alpha réductase ou par un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacitépendant les deux premières années de traitement était la modification duscore international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un scorebasé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacitépendant les deux premières années de traitement comprenaient le débiturinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Le score d’IPSS était significatif au troisième mois avec l’associationen comparaison au dutastéride seul et au 9ème mois en comparaison à latamsulosine.

A partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avecl’association en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de rétention aiguë d’urine (RAU) oud’une chirurgie liée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’associationa significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP(65,8 % de réduction du risque p<0,001 ; IC 95 % [54,7 % – 74,1 %])par rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pour l’association etde 11,9 % pour la tamsulosine (p<0,001). L’association a diminué lerisque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p=0,18 ; IC 95 %[-10,9 % – 41,7 %]) en comparaison au dutastéride en monothérapie.L’in­cidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de4,2 % pour l’association et de 5,2 % pour le dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (Critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement duscore international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a. Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à48 mois

b. Significativité de l'association (p<0,001) vs dutastéride à48 mois

Insuffisance cardiaque

Dans une étude (Etude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée dansl’HBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes,l'in­cidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l’association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10/1611,0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite insuffisance cardiaque chez les sujets prenant 0,5 mg de dutastéridepar jour (30/4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo (16 /4126,0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidenceplus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujetsrecevant le dutastéride en association avec un alpha bloquant (12/1152, 1,0 %)que chez les sujets recevant le dutastéride (18 /2953, 0,6 %), ou unapha-bloquant (1/1399, <0,1 %), ou un placebo (15 /2727, 0,6 %) enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison du dutastéride à unplacebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée, 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considéréscomme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Après uneannée et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avecun score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride(n=17, 0,5 %) et le groupe placebo (n=18, 0,5 %). Après trois et quatreannées de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupedutastéride (n=12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1 %)(p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnéen’est disponible sur l’effet du dutastéride au-delà de 4 ans detraitement.

Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes del’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupe dutastéride (0,5 %à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujetsprésentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ansqu’après une et deux années de traitement (<0,1 % versus 0,5 %,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient (n=8 , 0,5 %)avec le dutastéride, (n=11, 0,7 %) avec la tamsulosine et de (n=5, 0,3 %)avec l’association.

La relation entre le dutastéride et un cancer de la prostate de haut graden’est pas clairement établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %). Suite à une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de laconcentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/mL, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fécès. Le reste estexcrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulementretrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dansles urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/mL), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l’exposition au dutastéride, mais la demi-vied'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. Lademi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines humaines,donc aucune augmentation cliniquement significative des concentration­splasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisantsrénaux (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.3). Comme le dutastéride estprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chezles insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del'administration du dutastéride au cours de la gestation.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles aprèsaccouplement avec des mâles traités. Lorsque le dutastéride a étéadministré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation de fœtusmâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique suffisammentsu­périeurs à ceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il estpeu probable qu'un fœtus mâle puisse être affecté par le passage dudutastéride dans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Monocaprylate de propylène glycol (type II), butylhydroxyto­luène(E321).

Enveloppe de la capsule

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 30, 50, 60 ou 90 capsules molles sous plaquettes Triplex(PVC/PE/­PVDC/Aluminium) transparentes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 963 1 4 : 10 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 963 2 1 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 963 3 8 : 50 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 963 4 5 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 963 5 2 : 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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