DUTASTERIDE MYLAN 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE MYLAN 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 0,5 mg de dutastéride.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque capsule molle contient de la lécithine (qui peut contenir del’huile de soja).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Les capsules molles de gélatine sont opaques, jaunes, de forme oblongueremplies d’un liquide huileux et jaunâtre, sans marquage.

Les dimensions des capsules molles sont les suivantes : 19 ± 0,8 mm x6,9 ± 0,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populations depatients étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUSTASTERIDE MYLAN peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les patients âgés)

La posologie recommandée de DUSTASTERIDE MYLAN est d'une capsule (0,5 mg)une fois par jour par voie orale.

Même si une amélioration peut être constatée à un stade précoce, untraitement d'au moins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponseoptimale.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique dudutastéride n’a pas été étudié. Toutefois, il n'est pas nécessaire deprévoir une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudutastéride n’a pas été étudié. Ainsi, des précautions doivent êtreprises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisationdu dutastéride est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Sans objet.

Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas êtremâchées ou ouvertes, le contact avec le contenu de la capsule pouvantentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

DUSTASTERIDE MYLAN est contre-indiqué chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients ayant une hypersensibilité au dutastéride, aux autresinhibiteurs de la 5‑alpha‑réductase, au soja, à la cacahuète ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement en association doit être prescrit après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque en raison du risque accru potentield'effets indésirables (notamment insuffisance cardiaque) et après avoirenvisagé les autres options thérapeutiques possibles, y compris lesmonothérapies (voir rubrique 4.2).

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association­dutastéride et un alpha‑bloquant, principalement la tamsulosine, que chez lessujets ne prenant pas l’association. Cependant, l’incidence del’insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous lesgroupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d’autresdonnées disponibles pour le dutastéride ou des alpha-bloquants ne permettentpas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voirrubrique 5.1.).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L’étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en doubleaveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l’effet dudutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risqueélevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec untaux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostatenégative 6 mois avant l’inclusion dans l’étude par rapport à unplacebo). Les résultats de l’étude ont montré une incidence plus élevéede cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8–10 chez les hommestraités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant unplacebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de laprostate avec un score de Gleason de 8–10 n’est pas clairement établie. Enconséquence, les hommes traités par dutastéride doivent faire l’objetd’une évaluation régulière concernant le cancer de la prostate (voirrubrique 5.1).

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique d’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyensde PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant DUSTASTERIDE MYLAN. Il est recommandépar la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'untraitement par DUSTASTERIDE MYLAN, toute augmentation confirmée du taux de PSApar rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d’un cancerde la prostate ou être due à une non-observance du traitement par DUSTASTERIDEMYLAN. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si cesvaleurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur dela 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Pour interpréter une valeur PSA,chez un patient recevant DUSTASTERIDE MYLAN, il faut rechercher les valeursantérieures de PSA afin d’effectuer une comparaison.

Le traitement par DUSTASTERIDE MYLAN n’interfère pas avec l’utilisationdu PSA comme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une foisqu’une nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moisaprès l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constantmême sous l’influence du dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliser lepourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chezles hommes traités par DUSTASTERIDE MYLAN, aucun ajustement de cette valeurn'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer touttraitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Les résultats d’une étude clinique (l’étude REDUCE), menée chez deshommes présentant un risque accru de cancer de la prostate, ont mis enévidence une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un scorede Gleason de 8 à 10 a chez les hommes traités par dutastéride encomparaison de ceux sous placebo. La relation entre le dutastéride et le cancerde la prostate de haut grade n’est pas claire. Les hommes traités parDUSTASTERIDE MYLAN doivent faire l’objet d’une évaluation régulière deleur risque de cancer de la prostate, incluant un test PSA (voirrubrique 5.1).

Capsules endommagées

Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et lesadolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées (voirrubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone decontact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unemaladie hépatique. La prudence est donc recommandée en cas d’administrationde dutastéride chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommesprenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sacommerciali­sation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traitépar des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecinsdoivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement auniveau de leur tissu mammaire comme l’apparition d’une grosseur ou lasurvenue d’un écoulement au niveau du mamelon.

Ce médicament contient de la lécithine dérivée de l’huile de soja. Sivous êtes allergique à l’arachide ou au soja, ne pas utiliser ce médicament(voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour des informations sur la réduction des taux sériques de PSA pendant letraitement par dutastéride et des conseils en matière de dépistage du cancerde la prostate, voir rubrique 4.4.

Utilisation en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par le CYP3A4 et le CYP3A5.Aucune étude d'interaction formelle n'a été réalisée avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique depopulation, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de1,6 à 1,8 fois plus importantes, respectivement, chez un petit nombre depatients recevant un traitement concomitant par vérapamil ou diltiazem(inhi­biteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chezles autres patients.

L'association à long terme de dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par ex., ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques de dutastéride. Une inhibition plus importante de la5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride estpeu probable. Une réduction de la fréquence d'administration du dutastéridepeut toutefois être envisagée en cas d’effets indésirables observés. Ilconvient de noter qu’en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peutse trouver prolongée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuventêtre nécessaires avant d’atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe/n'induit pas le CYP2C9ou le transporteur glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitroindiquent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,CYP2C19 ou CYP3A4.

Dans une petite étude (n = 24) de deux semaines chez des hommes sains, ledutastéride (0,5 mg par jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique dela tamsulosine ou de la térazosine. De même, aucun signe d’interaction­pharmacodynami­que n’a été observé dans cette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DUSTASTERIDE MYLAN est contre-indiqué chez la femme.

Chez les hommes sains, le dutastéride s’est avéré modifier lescaractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volumede l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, s'ilest administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4).De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme despatients recevant une dose de 0,5 mg de dutastéride par jour. On ignore si unfœtus mâle peut être affecté si sa mère est exposée au sperme d'un patienttraité par dutastéride (le risque maximal se situant pendant les16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandéau patient d’utiliser un préservatif pour éviter d’exposer sa partenaireau sperme, si celle-ci est enceinte ou susceptible de l’être.

Pour des informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

On ignore si le dutastéride est excrété dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

D’après les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitementpar dutastéride n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

DUTASTERIDE EN MONOTHÉRAPIE

Environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride dans lesétudes de phase III, contrôlées contre placebo, sur 2 ans, ont présentédes effets indésirables pendant la première année de traitement. La plupartdes effets ont été légers à modérés et ont touché le systèmereproduc­teur. Aucune modification du profil d’effets indésirables n’estapparue au cours des études d’extension en ouvert sur 2 anssupplémen­taires.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans lesétudes cliniques contrôlées et en pharmacovigilance. Les effets indésirablesé­numérés, rapportés au cours des études cliniques, ont été jugés par lesinvestigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieureou égale à 1 %), avec une incidence plus élevée chez les patients sousdutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année detraitement. Dans la mesure où les effets indésirables rapportés enpharmacovigilance proviennent de notifications spontanées, l’incidenceréelle n’est pas connue.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement pardutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ceseffets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôledu dutastéride dans cette persistance est inconnu.

+ y compris sensibilité mammaire et gonflement mammaire

DUTASTÉRIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE

Les données de l'étude CombAT, réalisée sur 4 ans et comparant ledutastéride 0,5 mg (n = 1 623) seul une fois par jour, la tamsulosine 0,4 mg(n = 1 611) seule une fois par jour et les deux en association (n = 1 610) ontmontré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement (selonl'inves­tigateur) pendant la première, la deuxième, la troisième et laquatrième année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et2 % pour l'association dutastéride/tam­sulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 %pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour latamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirablesdans le groupe recevant l’association pendant la première année detraitement était due à une incidence plus élevée des affections des organesde reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation,ob­servées dans ce groupe.

Les effets indésirables liés au traitement (selon l'investigateur) suivantsont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence de ces effetsindésirables pendant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine0,4 mg une fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement pardutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ceseffets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôledu dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Y compris sensibilité mammaire et gonflement mammaire.

AUTRES DONNÉES

L’étude REDUCE a révélé une incidence plus élevée de cancers de laprostate de score de Gleason 8 à 10 chez les hommes sous dutastéride parrapport à ceux sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il n’a pas étéétabli si l’effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostateou si des facteurs liés à l’étude ont eu un impact sur les résultats decette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les études cliniques et enpharmacovigilance : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études sur le dutastéride réalisées auprès de volontaires, desdoses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (soit80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sansproblème de sécurité significatif. Dans les études cliniques, des doses de5 mg par jour ont été administrées aux patients pendant 6 mois sans effetsindésirables supplémentaires par rapport à ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique audutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitementsym­ptomatique et de soutien doit être administré si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la 5‑alpha‑réduc­tase,code ATC : G04C B02.

Le dutastéride réduit les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Effets sur la DHT/la testostérone

L'effet de doses quotidiennes de Dutastéride sur la réduction de la DHT estdose‑dépendant et il est observé en 1 à 2 semaines (réduction derespectivement 85 % et 90 %).

Chez les patients atteints d’HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, laréduction médiane du taux sérique de DHT était de 94 % à 1 an et de 93 %à 2 ans, et l'augmentation médiane du taux sérique de testostérone étaitde 19 % à 1 et 2 ans.

Effet sur le volume prostatique

Des réductions significatives du volume prostatique ont été détectéesdès un mois après l’instauration du traitement et ces réductions se sontpoursuivies jusqu'au mois 24 (p < 0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml àl’entrée dans l’étude à 42,1 ml) au mois 12, par rapport à uneréduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo.Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zonetransitionnelle prostatique ont également été observées dès le premier moiset jusqu'au mois 24, avec une réduction moyenne du volume de la zonetransitionnelle prostatique de 17,8 % (de 26,8 ml à l’entrée dansl’étude à 21,4 ml) dans le groupe Dutastéride, par rapport à uneaugmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placeboau mois 12. La réduction du volume prostatique observée pendant les2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant2 années supplémentaires d’études d’extension en ouvert. La réductionde la taille de la prostate entraîne une amélioration des symptômes et uneréduction du risque de RAU et de chirurgie liée à l’HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4 325 hommes présentant des symptômes modérés à sévères d’HBP,un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et10 ng/ml, dans trois principales études d’efficacité multicentriqu­es,internatio­nales, contrôlées contre placebo, en double aveugle, réalisées sur2 ans. Les études ont ensuite été poursuivies par une extension en ouvertjusqu'à 4 ans, tous les patients restant dans l’étude recevant ledutastéride à la même dose de 0,5 mg. Au total, 37 % des patientsiniti­alement randomisés dans le groupe placebo et 40 % des patientsrandomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. Laplupart (71 %) des 2 340 sujets des extensions en ouvert sont allésjusqu’au terme des 2 années supplémentaires de traitement en ouvert.

Les paramètres d’efficacité clinique les plus importants étaient lequestionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débiturinaire maximal (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et dechirurgie liée à l’HBP.

L’AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés àl’HBP, dont le score maximal est de 35. À l’entrée dans l’étude, lescore moyen était d'environ 17. Après six mois, un an et deux ans detraitement, le groupe placebo a présenté une amélioration moyenne derespectivement 2,5, 2,5 et 2,3 points, tandis que le groupe Dutastéride aprésenté une amélioration de respectivement 3,2, 3,8 et 4,5 points. Lesdifférences entre les groupes étaient statistiquement significatives­.L’améliorati­on de l’AUA-SI observée pendant les 2 premières années dutraitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires­d’études d’extension en ouvert.

Qmax (débit urinaire maximal)

Le Qmax moyen à l’entrée dans les études était d'environ 10 ml/sec(Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement, le débiturinaire avait augmenté de respectivement 0,8 et 0,9 ml/sec dans le groupesous placebo, et de respectivement 1,7 et 2,0 ml/sec dans le groupe sousDutastéride. La différence entre les groupes était statistiquemen­tsignificative du mois 1 au mois 24. L'augmentation du débit urinaire maximalobservée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugles'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d’études d’extension enouvert.

Rétention aiguë d’urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans legroupe sous placebo contre 1,8 % dans le groupe sous Dutastéride (diminutiondu risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative etsignifie que 42 patients (IC à 95 % : 30 à 73) doivent être traitéspendant deux ans pour éviter un cas de RAU.

L'incidence des interventions chirurgicales liées à l’HBP après deux ansétait de 4,1 % dans le groupe sous placebo contre 2,2 % dans le groupe sousDutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence eststatistiquement significative et signifie que 51 patients (IC à 95 % : 33 à109) doivent être traités pendant deux ans pour éviter une interventionchi­rurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme de phase III. Cependant, lesinhibiteurs de la 5-alpha-réductase pourraient réduire la perte des cheveux etinduire la repousse des cheveux chez les sujets présentant une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chezdes hommes sains. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) par rapport au placebo à la fin d’un traitement d’un an.Cependant, bien que les taux de TSH aient été variables, les fourchettesmédianes de TSH (1,4 à 1,9 MCIU/ml) sont restées dans les limites de lanormale (0,5 à 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stablesdans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le traitementpar dutastéride, et les changements au niveau des taux de TSH n'ont pas étéconsidérés comme cliniquement significatifs. Aucune des études cliniquesn’a révélé un impact négatif du dutastéride sur la fonctionthyroïdi­enne.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, qui correspondent uneexposition au dutastéride de 3 374 patient-années, ainsi que dans la phased'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chezl’homme chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patientqui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques d’une durée de 4 ans,CombAT et REDUCE, pour lesquels l’exposition totale a été de17 489 patient-années au dutastéride et 5 027 patient-années pourl’association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n’aété rapporté quel que soit le groupe de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultatsprovenant de bases de données de santé n’ont pas montré d’augmentation durisque de développer un cancer du sein chez l’homme traité par inhibiteursde la 5-alpha-réductase ; l’une était conduite aux États-Unis (n = 339 casde cancer du sein et n = 6 780 contrôles) et l’autre au Royaume-Uni (n =398 cas de cancer du sein et n = 3 930 contrôles) (voir rubrique 4.4). Lesrésultats de la 1re étude n’ont pas identifié une corrélation en faveur ducancer du sein masculin (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 – 1,45,pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du sein encomparaison avec une utilisation < 1 année). Dans la 2nde étude, l’oddsratio estimé du cancer du sein associé à un traitement par inhibiteurs de la5-alpha-réductase en comparaison à la non-utilisation d’inhibiteurs de la5-alpha-réductase était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62–1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l’homme etune utilisation à long terme du dutastéride n’a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du spermeont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n =27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitementet 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement. À 52 semaines, lespourcentages moyens de réduction du nombre total de spermatozoïdes, du volumede l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes par rapport aux valeursinitiales étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe sousdutastéride après ajustement pour les changements par rapport aux valeursinitiales dans le groupe sous placebo. La concentration et la morphologie desspermatozoïdes n’ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, lepourcentage moyen de réduction du nombre total de spermatozoïdes dans legroupe sous dutastéride était toujours de 23 %, par rapport aux valeursinitiales. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres à toutes leséchéances restaient dans les fourchettes normales et ne satisfaisaient pas lescritères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %),2 sujets du groupe sous dutastéride ont présenté, à la semaine 52, unediminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à lavaleur initiale, avec une récupération partielle à la semaine 24 de lapériode de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculinene peut être exclue.

Les traitements par Dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), par tamsulosine0,4 mg/jour (n = 1 611) ou par l'association Dutastéride 0,5 mg plustamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des hommes présentantdes symptômes modérés à sévères d’HBP, un volume prostatique ≥ 30 mlet un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étudemulticen­trique, internationale, randomisée, en double aveugle et en groupesparallèles (étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà reçu uninhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un alpha-bloquant. Le critère principald'ef­ficacité pendant les 2 premières années de traitement étaitl’évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), uninstrument à 8 items basé sur l’AUA-SI avec une question supplémentairesur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacité à 2 anscomprenaient le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique.L’as­sociation a obtenu un score IPSS significatif à partir du 3e mois parrapport au Dutastéride et à partir du 9e mois par rapport à la tamsulosinePour le Qmax, l’association a obtenu un score IPSS significatif à partir du6e mois par rapport au Dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue du premier épisode de RAU ou d’une intervention chirurgicaleliée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’association a permis deréduire de façon statistiquement significative le risque de RAU ou dechirurgie liée à l’HBP (réduction de 65,8 % du risque ; p < 0,001 ; ICà 95 % : 54,7 % à 74,1 %) par rapport à la tamsulosine en monothérapie.À 4 ans, l’incidence de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP était de4,2 % pour l’association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001).Par rapport au Dutastéride en monothérapie, l’association a permis deréduire le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p = 0,18; IC à 95 % : –10,9 % à 41,7 %). À 4 ans, l’incidence de RAU ou dechirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pour l’association et de 5,2 %pour le Dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (défini comme un critèrecomposite de détérioration de l’IPSS de ≥ 4 points, épisode de RAU liéeà l’HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale),l'évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), ledébit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. Les résultats obtenusaprès un traitement de 4 ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs d’entrée dans l’étude sont des valeurs moyennes et lesévolutions par rapport à l’entrée dans l’étude sont des variationsmoyennes ajustées.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite dedétérioration de l’IPSS ≥ 4 points, épisode de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.

#Mesurés à des centres sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport à latamsulosine au 48e mois

b Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport auDutastéride au 48e mois

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Étude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée dansl'HBP avec dutastéride en association à la tamsulosine chez 4 844 hommes,l'in­cidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l'association (14/1 610, 0,9 %) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride, (4/1 623, 0,2 %) ou de la tamsulosine,(10/1 611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Étude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride une fois par jour (30 / 4 105, 0,7 %) que chez les sujets prenantun placebo (16 / 4 126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidenceplus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujetsrecevant du dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1 152,1,0 %), que chez les sujets recevant du dutastéride sans alpha-bloquant (18 /2 953, 0,6 %), ou un placebo et un alpha-bloquant (1 / 1 399, < 0,1 %),ou un placebo sans alpha-bloquant (15 / 2 727, 0,6 %) (voirrubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôléesversus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenued’évé­nements indésirables cardiovasculaires suite à l’utilisation dedutastéride (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentationsta­tistiquement significative et cohérente du risque d’insuffisance cardiaque(RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 – 1,57), d’infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ;IC 95 % 0,77–1,30) ou d’accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC 95 %0,88–1,64) n’a été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Dans une étude de 4 ans ayant comparé un placebo et le Dutastéride chez8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie antérieurenégative pour le cancer de la prostate et un taux de PSA à l’entrée dansl’étude compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à60 ans ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans(étude REDUCE), 6 706 patients avaient des données disponibles d’unebiopsie à l’aiguille de la prostate (principalement prévues par leprotocole) en vue de déterminer les scores de Gleason. Dans l’étude,1 517 su­jets étaient porteurs d’un diagnostic de cancer de la prostate. Laplupart des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les deuxgroupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (score de Gleason5 à 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate de score de Gleason8 à 10 a été observée dans le groupe sous Dutastéride (n = 29 ; 0,9 %)par rapport au groupe sous placebo (n = 19 ; 0,6 %) (p = 0,15). Aux années1–2, le nombre de sujets atteints de cancers de score de Gleason 8 à10 était similaire dans le groupe sous Dutastéride (n = 17 ; 0,5 %) et dansle groupe sous placebo (n = 18 ; 0,5 %). Aux années 3–4, le nombre decancers de score de Gleason 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans legroupe sous Dutastéride (n = 12 ; 0,5 %) que dans le groupe sous placebo (n =1 ; < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de laprostate, aucune donnée n’est disponible sur l’effet du Dutastérideau-delà de 4 ans. Le pourcentage de sujets chez qui des cancers de score deGleason 8 à 10 ont été diagnostiqués était cohérent entre lesdifférentes périodes de l’étude (années 1–2 et années 3–4) dans legroupe sous Dutastéride (0,5 % à chaque période). Dans le groupe sousplacebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer de Gleason 8 à10 était plus faible au cours des années 3–4 qu’au cours des années1–2 (< 0,1 % contre 0,5 % respectivement) (voir rubrique 4.4). Aucunedifférence n’a été observée au niveau de l’incidence des cancers descore de Gleason 7 à 10 (p = 0,81).

Le suivi additionnel de 2 ans de l’étude REDUCE n’a pas identifié denouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude de 4 ans dans l’HBP (étude CombAT), dans laquelle aucunebiopsie n’était initialement prévue par le protocole et dans laquelle tousles diagnostics de cancers de la prostate étaient fondés sur des biopsies pourcause, les taux de cancers de score de Gleason 8 à 10 étaient de 0,5 % (n =8) avec le Dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n= 5) avec l’association.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (2 d’entreelles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur unepopulation de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré quel’utilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase n’est associée ni àla survenue d’un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de lamortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le Dutastéride et le cancer de la prostate de haut graden’est pas claire.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de l’association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonctionsexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôléeversus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d’HBP (n =243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo).Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante(ag­gravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes («Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans legroupe recevant l’association. La réduction était principalement liée àune aggravation de l’éjaculation et des domaines de satisfaction globaleplutôt qu’aux troubles de l’érection. Ces effets n'ont pas affecté laperception des participants vis-à-vis de l’association, qui a été notéeavec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long del’étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effetsindésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement etenviron la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après letraitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminueau fil du temps avec la poursuite du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 l), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Suite à uneprise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 %de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste estexcrété dans les fèces sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulementretrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dansles urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

À des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l’exposition au dutastéride, mais la demi-vied'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. Lademi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique dudutastéride n’a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines,donc aucune augmentation cliniquement significative des concentration­splasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisantsrénaux (voir rubrique 4.2).

L’effet sur la pharmacocinétique du dutastéride, chez les insuffisantshé­patiques, n’a pas été étudié (voir rubrique 4.3). Comme le dutastérideest principalement éliminé par métabolisme, une augmentation desconcentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-viesont attendus chez les insuffisants hépatiques (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Les études de reprotoxicité chez les rats mâles ont montré une diminutiondu poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution dela sécrétion des glandes génitales accessoires et une réduction des indicesde fertilité (causée par l'effet pharmacologique du dutastéride). Lasignification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5‑alpha‑réductase, uneféminisation des fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée encas d’administration de dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéridea été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec desmâles traités par dutastéride. Lorsque le dutastéride a été administré àdes primates pendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'aété observée à des niveaux d’expositions plasmatiques suffisammentsu­périeurs à ceux susceptibles d’être atteints via le sperme humain. Onignore si le fœtus mâle peut être affecté par le passage du dutastéridedans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Butylhydroxytoluène (E321),

Monocaprylocaprate de glycérol de type I.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine,

Glycérol,

Dioxyde de titane (E171),

Oxyde de fer jaune (E172).

Autres :

Triglycérides à chaîne moyenne,

Lécithine (peut contenir de l’huile de soja) (E322),

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas +30 ºC.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes opaques blanches (PVC/PVDC/Alu­minium) de 10, 30, 60 et90 capsules molles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 685 8 5 : Capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) ; boîte de 10.

· 34009 301 685 9 2 : Capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) ; boîte de 30.

· 34009 301 686 0 8 : Capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) ; boîte de 60.

· 34009 301 986 8 1 : Capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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