DUTASTERIDE MYLAN GENERIQUES 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE MYLAN GENERIQUES 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule contient 0,5 mg de dutastéride.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de gélatine, jaune à jaune pâle, de forme oblongue,contenant un liquide huileux clair, marquée 0,5.

Dimensions : 18,6 mm x 6,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l’hyperplasie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients présentant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour des informations sur les effets du traitement et les populations depatients étudiées dans le cadre des études cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dutastéride Mylan Génériques peut être administré seul ou en associationavec l'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg) (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Adultes (y compris patients âgés) :

La posologie recommandée de Dutastéride Mylan Génériques est d'unecapsule (0,5 mg) une fois par jour par voie orale. Bien qu’une améliorationpuisse être rapidement observée, jusqu’à 6 mois de traitement peuventêtre nécessaires pour obtenir une réponse au traitement. Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Les capsules de dutastéride sont contre-indiquées chez les enfants et lesadolescents.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastériden'a pas été étudié. Aucun ajustement posologique n'est anticipé chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudutastéride n'a pas été étudié. La prudence est donc recommandée chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2). L’utilisation du dutastéride est contre-indiquéechez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas êtremâchées ou ouvertes, le contact avec le contenu de la capsule pouvantentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

Le dutastéride est contre-indiqué chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, aux autresinhibiteurs de la 5‑alpha‑réductase ou à l’un des excipients ;

· les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement en association doit être prescrit après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque en raison du risque accru potentield'effets indésirables (notamment insuffisance cardiaque) et après avoirenvisagé les autres options thérapeutiques possibles, y compris lesmonothérapies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque :

Dans deux études cliniques de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance­cardiaque (un terme composite d’événements rapportés, essentiellemen­tinsuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était plusélevée chez les patients prenant l’association dutastéride et unalpha-bloquant, principalement la tamsulosine, par rapport aux patients neprenant pas l'association. Dans ces deux études, l’incidence del’insuffisance cardiaque était faible (≤ 1 %) et variable entre lesétudes (voir rubrique 5.1.)

Effets sur l’antigène spécifique de la prostate (PSA) et le dépistage ducancer de la prostate :

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens de dépistage du cancer de laprostate doivent être pratiqués chez les patients avant d’instaurer letraitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Le taux sérique d’antigène spécifique de la prostate (PSA) est unélément important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 moisde traitement, le dutastéride entraîne une diminution d'environ 50 % des tauxsériques moyens de PSA.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement par dutastéride. Il est par la suite recommandé de surveillerrégu­lièrement les taux de PSA. Pendant le traitement par dutastéride, touteaugmentation confirmée du taux le plus bas de PSA peut signaler la présenced’un cancer de la prostate (en particulier un cancer de haut grade) ou unenon‑observance du traitement par dutastéride. Cette augmentation doit êtresoigneusement évaluée, même si ces taux restent compris dans la fourchettenormale pour des hommes ne prenant pas d’inhibiteur de la 5-α-réductase(voir rubrique 5.1). Pour interpréter un taux de PSA chez un patient sousdutastéride, les taux de PSA antérieurs doivent être recherchés pourcomparaison.

Le traitement par dutastéride n’interfère pas avec l’utilisation du PSAcomme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate après ladétermination d’un nouveau taux de référence (voir rubrique 5.1).

Les taux sériques de PSA total reviennent à leur niveau de référence dansles 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre/PSA total resteconstant même sous l’effet du dutastéride. Si les cliniciens choisissentd'u­tiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de laprostate chez les hommes sous traitement par dutastéride, aucun ajustement decette valeur ne semble nécessaire.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade :

Les résultats d’une étude clinique (étude REDUCE) chez des hommesprésentant un risque accru de cancer de la prostate ont révélé une incidenceplus élevée de cancers de la prostate de score de Gleason 8 à 10 chez leshommes sous dutastéride par rapport à ceux sous placebo. La relation entre ledutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n’est pas claire. Leshommes sous dutastéride doivent faire l’objet d’une évaluation régulièrede leur risque de cancer de la prostate, notamment en se soumettant à uneanalyse du taux de PSA (voir rubrique 5.1).

Capsules endommagées

Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et lesadolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées (voirrubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone decontact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unemaladie hépatique. La prudence est donc recommandée en cas d’administrationde dutastéride chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes recevant dudutastéride dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 5.1), ainsiqu’en pharmacovigilance. Les médecins doivent demander à leurs patients derapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire, notammenten cas d’apparition de grosseurs ou en cas d’écoulement au niveau dumamelon. Actuellement, on ne sait pas avec certitude s’il existe une relationde causalité entre la survenue d’un cancer du sein chez l’homme etl’utilisation à long terme du dutastéride.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour des informations sur la réduction des taux sériques de PSA pendant letraitement par dutastéride et des conseils en matière de dépistage du cancerde la prostate, voir rubrique 4.4.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride :

Utilisation en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P :

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par le CYP3A4 et le CYP3A5.Aucune étude d'interaction formelle n'a été réalisée avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique depopulation, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de1,6 à 1,8 fois plus importantes, respectivement, chez un petit nombre depatients recevant un traitement concomitant par vérapamil ou diltiazem(inhi­biteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chezles autres patients.

L'association à long terme de dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par ex., ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques de dutastéride. Une inhibition plus importante de la5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride estpeu probable. Une réduction de la fréquence d'administration du dutastéridepeut toutefois être envisagée en cas d’effets indésirables observés. Ilconvient de noter qu’en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peutse trouver prolongée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuventêtre nécessaires avant d’atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe/n'induit pas le CYP2C9ou le transporteur glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitroindiquent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,CYP2C19 ou CYP3A4.

Dans une petite étude (n = 24) de deux semaines chez des hommes sains, ledutastéride (0,5 mg par jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique dela tamsulosine ou de la térazosine. De même, aucun signe d’interaction­pharmacodynami­que n’a été observé dans cette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dutastéride est contre-indiqué chez la femme.

Chez les hommes sains, le dutastéride s’est avéré modifier lescaractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volumede l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, s'ilest administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4).De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme despatients recevant une dose de 0,5 mg de dutastéride par jour. On ignore si unfœtus mâle peut être affecté si sa mère est exposée au sperme d'un patienttraité par dutastéride (le risque maximal se situant pendant les16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéau patient d’utiliser un préservatif pour éviter d’exposer sa partenaireau sperme, si celle-ci est enceinte ou susceptible de l’être.

Pour des informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

On ignore si le dutastéride est excrété dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

D’après les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitementpar dutastéride n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

DUTASTERIDE EN MONOTHERAPIE

Environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride dans lesétudes de phase III, contrôlées contre placebo, sur 2 ans, ont présentédes effets indésirables pendant la première année de traitement. La plupartdes effets ont été légers à modérés et ont touché le systèmereproduc­teur. Aucune modification du profil d’effets indésirables n’estapparue au cours des études d’extension en ouvert sur 2 anssupplémen­taires.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans lesétudes cliniques contrôlées et en pharmacovigilance. Les effets indésirablesé­numérés, rapportés au cours des études cliniques, ont été jugés par lesinvestigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieureou égale à 1 %), avec une incidence plus élevée chez les patients sousdutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année detraitement. Dans la mesure où les effets indésirables rapportés enpharmacovigilance proviennent de notifications spontanées, l’incidenceréelle n’est pas connue.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement pardutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ceseffets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôledu dutastéride dans cette persistance est inconnu.

+ y compris sensibilité mammaire et gonflement mammaire

DUTASTERIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE

Les données de l'étude CombAT, réalisée sur 4 ans et comparant ledutastéride 0,5 mg (n = 1 623) seul une fois par jour, la tamsulosine 0,4 mg(n = 1 611) seule une fois par jour et les deux en association (n = 1 610) ontmontré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement (selonl'inves­tigateur) pendant la première, la deuxième, la troisième et laquatrième année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et2 % pour l'association dutastéride/tam­sulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 %pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour latamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirablesdans le groupe recevant l’association pendant la première année detraitement était due à une incidence plus élevée des affections des organesde reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation,ob­servées dans ce groupe.

Les effets indésirables liés au traitement (selon l'investigateur) suivantsont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence de ces effetspendant les quatre années de traitement est présentée dans le tableauci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine0,4 mg une fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement pardutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ceseffets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôledu dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Y compris sensibilité mammaire et gonflement mammaire.

AUTRES DONNEES

L’étude REDUCE a révélé une incidence plus élevée de cancers de laprostate de score de Gleason 8 à 10 chez les hommes sous dutastéride parrapport à ceux sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il n’a pas étéétabli si l’effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostateou si des facteurs liés à l’étude ont eu un impact sur les résultats decette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les études cliniques et enpharmacovigilance : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études sur Dutastéride réalisées auprès de volontaires, desdoses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (soit80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sansproblème de sécurité significatif. Dans les études cliniques, des doses de5 mg par jour ont été administrées aux patients pendant 6 mois sans effetsindésirables supplémentaires par rapport à ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique auDutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitementsym­ptomatique et de soutien doit être administré si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la testostérone5-alpha-réductase, code ATC : G04C B02.

Le dutastéride réduit les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

DUTASTERIDE EN MONOTHERAPIE

Effets sur la DHT/la testostérone :

L'effet de doses quotidiennes de Dutastéride sur la réduction de la DHT estdose-dépendant et il est observé en 1 à 2 semaines (réduction derespectivement 85 % et 90 %).

Chez les patients atteints d’HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, laréduction médiane du taux sérique de DHT était de 94 % à 1 an et de 93 %à 2 ans, et l'augmentation médiane du taux sérique de testostérone étaitde 19 % à 1 et 2 ans.

Effet sur le volume prostatique

Des réductions significatives du volume prostatique ont été détectéesdès un mois après l’instauration du traitement et ces réductions se sontpoursuivies jusqu'au mois 24 (p < 0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml àl’entrée dans l’étude à 42,1 ml) au mois 12, par rapport à uneréduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo.Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zonetransitionnelle prostatique ont également été observées dès le premier moiset jusqu'au mois 24, avec une réduction moyenne du volume de la zonetransitionnelle prostatique de 17,8 % (de 26,8 ml à l’entrée dansl’étude à 21,4 ml) dans le groupe Dutastéride, par rapport à uneaugmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placeboau mois 12. La réduction du volume prostatique observée pendant les2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant2 années supplémentaires d’études d’extension en ouvert. La réductionde la taille de la prostate entraîne une amélioration des symptômes et uneréduction du risque de RAU et de chirurgie liée à l’HBP.

ETUDES CLINIQUES

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4 325 sujets masculins présentant des symptômes modérés à sévèresd’HBP, un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre1,5 et 10 ng/ml, dans trois principales études d’efficacitémul­ticentriques, internationales, contrôlées contre placebo, en doubleaveugle, réalisées sur 2 ans. Les études ont ensuite été poursuivies parune extension en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients restant dansl’étude recevant le dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Au total, 37 %des patients initialement randomisés dans le groupe placebo et 40 % despatients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à4 ans. La plupart (71 %) des 2 340 patients des extensions en ouvert sontallés jusqu’au terme des 2 années supplémentaires de traitement enouvert.

Les paramètres d’efficacité clinique les plus importants étaient lequestionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débiturinaire maximal (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et dechirurgie liée à l’HBP.

L’AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés àl’HBP, dont le score maximal est de 35. À l’entrée dans l’étude, lescore moyen était d'environ 17. Après six mois, un an et deux ans detraitement, le groupe placebo a présenté une amélioration moyenne derespectivement 2,5, 2,5 et 2,3 points, tandis que le groupe Dutastéride aprésenté une amélioration de respectivement 3,2, 3,8 et 4,5 points. Lesdifférences entre les groupes étaient statistiquement significatives­.L’améliorati­on de l’AUA-SI observée pendant les 2 premières années dutraitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires­d’études d’extension en ouvert.

Qmax (débit urinaire maximal) :

Le Qmax moyen à l’entrée dans les études était d'environ 10 ml/sec(Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement, le débiturinaire avait augmenté de respectivement 0,8 et 0,9 ml/sec dans le groupesous placebo, et de respectivement 1,7 et 2,0 ml/sec dans le groupe sousDutastéride. La différence entre les groupes était statistiquemen­tsignificative du mois 1 au mois 24. L'augmentation du débit urinaire maximalobservée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugles'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d’études d’extension enouvert.

Rétention aiguë d’urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans legroupe sous placebo contre 1,8 % dans le groupe sous Dutastéride (diminutiondu risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative etsignifie que 42 patients (IC à 95 % : 30 à 73) doivent être traitéspendant deux ans pour éviter un cas de RAU.

L'incidence des interventions chirurgicales liées à l’HBP après deux ansétait de 4,1 % dans le groupe sous placebo contre 2,2 % dans le groupe sousDutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence eststatistiquement significative et signifie que 51 patients (IC à 95 % : 33 à109) doivent être traités pendant deux ans pour éviter une interventionchi­rurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme de phase III. Cependant, lesinhibiteurs de la 5-alpha réductase pourraient réduire la perte des cheveux etinduire la repousse des cheveux chez les patients présentant une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne :

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chezdes hommes sains. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) par rapport au placebo à la fin d’un traitement d’un an.Cependant, bien que les taux de TSH aient été variables, les fourchettesmédianes de TSH (1,4 à 1,9 MCIU/ml) sont restées dans les limites de lanormale (0,5 à 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stablesdans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le traitementpar dutastéride, et les changements au niveau des taux de TSH n'ont pas étéconsidérés comme cliniquement significatifs. Aucune des études cliniquesn’a révélé un impact négatif du dutastéride sur la fonctionthyroïdi­enne.

Cancer du sein :

Dans les études cliniques sur 2 ans, représentant une exposition de3 374 patient-années au dutastéride, et au moment de l’inclusion dans laphase d'extension de 2 ans en ouvert, 2 cas de cancer du sein ont étérapportés chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patientayant reçu le placebo. Dans les études cliniques CombAT et REDUCE sur 4 ans,représentant une exposition de 17 489 patient-années au dutastéride et uneexposition de 5 027 patient-années à l’association dutastéride ettamsulosine, aucun cas de cancer du sein n’a été rapporté, quel que soit legroupe de traitement.

Actuellement, on ne sait pas avec certitude s’il existe une relation decausalité entre la survenue d’un cancer du sein chez l’homme etl’utilisation à long terme du dutastéride.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du spermeont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n =27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitementet 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement. À 52 semaines, lespourcentages moyens de réduction du nombre total de spermatozoïdes, du volumede l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes par rapport aux valeursinitiales étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe sousdutastéride après ajustement pour les changements par rapport aux valeursinitiales dans le groupe sous placebo. La concentration et la morphologie desspermatozoïdes n’ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, lepourcentage moyen de réduction du nombre total de spermatozoïdes dans legroupe sous dutastéride était toujours de 23 %, par rapport aux valeursinitiales. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres à toutes leséchéances restaient dans les fourchettes normales et ne satisfaisaient pas lescritères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %),2 patients du groupe sous dutastéride ont présenté, à la semaine 52, unediminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à lavaleur initiale, avec une récupération partielle au cours à la semaine 24 dela période de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilitémasculine ne peut être exclue.

DUTASTERIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE

Les traitements par Dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), par tamsulosine0,4 mg/jour (n = 1 611) ou par l'association Dutastéride 0,5 mg plustamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des sujets masculinsprésentant des symptômes modérés à sévères d’HBP, un volume prostatique≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étudemulticen­trique, internationale, randomisée, en double aveugle et en groupesparallèles (étude CombAT). Environ 53 % des patients avaient déjà reçu uninhibiteur de la 5-alpha réductase ou un alpha-bloquant. Le critère principald'ef­ficacité pendant les 2 premières années de traitement étaitl’évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), uninstrument à 8 items basé sur l’AUA-SI avec une question supplémentairesur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacité à 2 anscomprenaient le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique.L’as­sociation a obtenu un score IPSS significatif à partir du 3e mois parrapport au Dutastéride et à partir du 9e mois par rapport à la tamsulosine.Pour le Qmax, l’association a obtenu un score IPSS significatif à partir du6e mois par rapport au Dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue du premier épisode de RAU ou d’une intervention chirurgicaleliée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’association a permis deréduire de façon significative le risque de RAU ou de chirurgie liée àl’HBP (réduction de 65,8 % du risque ; p < 0,001 ; IC à 95 % : 54,7 %à 74,1 %) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. À 4 ans,l’incidence de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pourl’association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001). Par rapport auDutastéride en monothérapie, l’association a permis de réduire le risque deRAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p = 0,18 ; IC à 95 %: –10,9 % à 41,7 %). À 4 ans, l’incidence de RAU ou de chirurgie liéeà l’HBP était de 4,2 % pour l’association et de 5,2 % pour leDutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (défini comme un critèrecomposite de détérioration de l’IPSS de ≥ 4 points, épisode de RAU liéeà l’HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale),l'évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), ledébit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. Les résultats obtenusaprès un traitement de 4 ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs d’entrée dans l’étude sont des valeurs moyennes etl’évolution par rapport à l’entrée dans l’étude sont des variationsmoyennes ajustées.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite dedétérioration de l’IPSS ≥ 4 points, épisode de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.

# Mesurés à des centres sélectionnés (13 % des patientsrando­misés).

a. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport à latamsulosine au mois 48.

b. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport auDutastéride au mois 48.

INSUFFISANCE CARDIAQUE

Dans une étude de 4 ans sur l’HBP avec le Dutastéride en associationavec la tamsulosine chez 4 844 hommes (étude CombAT), l'incidence du termecomposite d’insuffisance cardiaque dans le groupe recevant l’association(14/1 610 ; 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant unemonothérapie : dutastéride (4/1 623 ; 0,2 %) et tamsulosine (10/1 611 ;0,6 %).

Dans une étude distincte de 4 ans ayant inclus 8 231 hommes âgés de50 à 75 ans présentant une biopsie antérieure négative pour le cancer dela prostate et un taux de PSA à l’entrée dans l’étude compris entre2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à 60 ans ou entre 3 ng/ml et10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (étude REDUCE), l’incidence duterme composite d’insuffisance cardiaque était plus élevée chez lespatients prenant 0,5 mg de Dutastéride une fois par jour (30/4 105 ; 0,7 %)que chez les patients prenant un placebo (16/4 126 ; 0,4 %). Une analyse posthoc de cette étude a montré une incidence plus élevée du terme composited’in­suffisance cardiaque chez les patients recevant le Dutastéride enassociation avec un alpha-bloquant (12/1 152 ; 1,0 %) par rapport aux patientsrecevant le Dutastéride sans alpha-bloquant (18/2 953 ; 0,6 %), un placebo etun alpha-bloquant (1/1 399 ; < 0,1 %) ou un placebo sans alpha-bloquant(15/2 727 ; 0,6 %) (voir rubrique 4.4).

CANCER DE LA PROSTATE ET TUMEURS DE HAUT GRADE

Dans une étude de 4 ans ayant comparé un placebo et le Dutastéride chez8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie antérieurenégative pour le cancer de la prostate et un taux de PSA à l’entrée dansl’étude compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à60 ans ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans(étude REDUCE), 6 706 patients avaient des données disponibles d’unebiopsie à l’aiguille de la prostate (principalement prévues par leprotocole) en vue de déterminer les scores de Gleason. Dans l’étude,1 517 pa­tients étaient porteurs d’un diagnostic de cancer de la prostate.La plupart des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les deuxgroupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (score de Gleason5 à 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate de score de Gleason8 à 10 a été observée dans le groupe sous Dutastéride (n = 29 ; 0,9 %)par rapport au groupe sous placebo (n = 19 ; 0,6 %) (p = 0,15). Aux années1–2, le nombre de patients atteints de cancers de score de Gleason 8 à10 était similaire dans le groupe sous Dutastéride (n = 17 ; 0,5 %) et dansle groupe sous placebo (n = 18 ; 0,5 %). Aux années 3–4, le nombre decancers de score de Gleason 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans legroupe sous Dutastéride (n = 12 ; 0,5 %) que dans le groupe sous placebo (n =1 ; < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de laprostate, aucune donnée n’est disponible sur l’effet du Dutastérideau-delà de 4 ans. Le pourcentage de patients chez qui des cancers de score deGleason 8 à 10 ont été diagnostiqués était cohérent entre lesdifférentes périodes de l’étude (années 1–2 et années 3–4) dans legroupe sous Dutastéride (0,5 % à chaque période). Dans le groupe sousplacebo, le pourcentage de patients présentant un cancer de Gleason 8 à10 était plus faible au cours des années 3–4 qu’au cours des années1–2 (< 0,1 % contre 0,5 % respectivement) (voir rubrique 4.4). Aucunedifférence n’a été observée au niveau de l’incidence des cancers descore de Gleason 7 à 10 (p = 0,81).

Dans une étude de 4 ans dans l’HBP (étude CombAT), dans laquelle aucunebiopsie n’était initialement prévue par le protocole et dans laquelle tousles diagnostics de cancers de la prostate étaient fondés sur des biopsies pourcause, les taux de cancers de score de Gleason 8 à 10 étaient de 0,5 % (n =8) avec le Dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n= 5) avec l’association.

La relation entre le Dutastéride et le cancer de la prostate de haut graden’est pas claire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale du dutastéride est atteinte en 1 à 3 heures.La biodisponibilité absolue est d'environ 60 %. La prise d’aliments n’apas d’impact sur la biodisponibilité du dutastéride.

Le dutastéride a un volume de distribution important (300 à 500 l) et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Après une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de laconcentration à l'état d'équilibre après 1 mois et environ 90 % après3 mois.

Des concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css) d’environ40 ng/ml sont atteintes après 6 mois d’un traitement à la dose de 0,5 mgune fois par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est enmoyenne de 11,5 %.

Le dutastéride est largement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. Le reste estexcrété dans les fèces sous forme de 4 principaux métabolites représentantchacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et 6 métabolites­mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est retrouvé à l'état detraces uniquement (moins de 0,1 % de la dose) dans l’urine humaine.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleêtre décrit par deux voies d'élimination en parallèle : une voie saturableaux concentrations cliniquement pertinentes et une voie non saturable. À desconcentrations sériques faibles (moins de 3 ng/ml), le dutastéride estrapidement éliminé par la voie d'élimination concentration-dépendante et lavoie d’élimination concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg oumoins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques, suivant une administration répétée de0,5 mg/jour, la voie d'élimination plus lente, linéaire domine et la demi-vieest d'environ 3 à 5 semaines.

Patients âgés

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d’une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l’exposition au dutastéride, mais la demi-vie était pluscourte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie n'était passtatistiquement différente entre le groupe de 50 à 69 ans et le groupe deplus de 70 ans.

Insuffisance rénale

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastériden'a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans l’urine humaine. Parconséquent, aucune augmentation cliniquement significative des concentration­splasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisantsrénaux (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudutastéride n'a pas été étudié (voir rubrique 4.3). Le dutastéride étantprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques et un allongement de la demi-vie du dutastéride sont attendus chezces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Les études de reprotoxicité chez les rats mâles ont montré une diminutiondu poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution dela sécrétion des glandes génitales accessoires et une réduction des indicesde fertilité (causée par l'effet pharmacologique du dutastéride). Lasignification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée en casd’administration de dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride aété retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec desmâles traités par dutastéride. Lorsque le dutastéride a été administré àdes primates pendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'aété observée à des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieursà ceux susceptibles d’être atteints via le sperme humain. On ignore si lefœtus mâle peut être affecté par le passage du dutastéride dans lesperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Monocaprylocaprate de glycérol, butylhydroxytoluène (E321).

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, glycine, acide citrique anhydre, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre :

Propylène glycol (E1520), oxyde de fer rouge (E172), polyvinyle acétatephtalate, macrogol 400, hydroxyde d’ammonium (E527).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 60 et 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Flacons (PEHD) de 30 et 90 capsules molles avec bouchon enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé par la peau, tout contact avec des capsulesendommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT‑PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 988 6 8 : 10 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/ALUMINIUM).

· 34009 300 988 7 5 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/ALUMINIUM).

· 34009 300 988 8 2 : 50 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/ALUMINIUM).

· 34009 300 988 9 9 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/ALUMINIUM).

· 34009 300 989 0 5 : 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PVDC­/ALUMINIUM).

· 34009 300 989 1 2 : 30 capsules molles en flacon (PEHD).

· 34009 300 989 2 9 : 90 capsules molles en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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