DUTASTERIDE/TAMSULOSINE MYLAN 0,5 mg/0,4 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN 0,5 mg/0,4 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate detamsulosine (équivalant à 0,367 mg de tamsulosine).

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient de la lécithine de soja et du propylèneglycol.

Ce médicament contient 299,46 mg de propylèneglycol par géluleéquivalant à 4,27 mg/kg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN se présente sous forme de gélulesoblongues, d’environ 24,2 mm x 7,7 mm, avec un corps brun et une tête beigeavec « C001 » imprimé à l’encre noire.

Chaque gélule contient des microgranules à libération modifiée dechlorhydrate de tamsulosine et une capsule molle en gélatine dedutastéride.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l’hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d’urine (RAU) et de chirurgiechez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l’HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (incluant les patients âgés)

La dose recommandée de DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN est d’une gélule(0,5 mg/0,­4 mg) par jour.

Si cela s’avère opportun, DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN peut êtreutilisé pour remplacer l’administration concomitante de dutastéride et dechlorhydrate de tamsulosine dans le cadre d’une bithérapie en cours afin desimplifier le traitement.

Si cela est adapté cliniquement, il peut être envisagé de passerdirectement d’une monothérapie par le dutastéride ou par le chlorhydrate detamsulosine à DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN.

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique dudutastéride-tamsulosine n’a pas été étudié. Aucune adaptation de laposologie n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudutastéride-tamsulosine n’a pas été étudiée. Des précautions doiventainsi être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l’utilisationde DUTASTERIDE/ TAMSULOSINE MYLAN est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’association dutastéride-tamsulosine est contre-indiquée dans lapopulation pédiatrique (de moins de 18 ans) (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les patients doivent avoir pour consigne d’avaler les gélules entières,environ 30 minutes après le même repas tous les jours. Les gélules nedoivent pas être mâchées ou ouvertes. Le contact avec le contenu de lacapsule de dutastéride incluse dans la gélule peut entraîner une irritationde la muqueuse oropharyngée.

4.3. Contre-indications

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN est contre-indiqué chez :

· les femme, les enfant et adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients présentant une hypersensibilité aux substance actives, auxautres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, à la tamsulosine (y compris en casd’angiœdème induit par la tamsulosine), au soja, à la cacahuète ou àl’un des excipient mentionné dans la rubrique 6.1 ;

· les patients ayant des antécédents d’hypotension orthostatique ;

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice-risque du fait d’une augmentation possibled’évé­nements indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceciaprès avoir envisagé les autres alternatives, y compris lesmonothérapies.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L’étude REDUCE, d’une durée de 4 ans, multicentrique, randomisé, endouble aveugle et contrôlé contre placebo a étudié l’effet du dutastérideà un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé decancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSAcompris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 moisavant l’inclusion dans l’étude) par rapport à un placebo. Les résultatsde cette étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostateavec un score de Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par dutastéride(n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). Larelation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 n’est pas clairement établie. Par conséquent, leshommes prenant DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN doivent faire l’objet d’uneévaluation régulière concernant le cancer de la prostate (voirrubrique 5.1).

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique d’antigène spécifique de la prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN entraîne une diminution des tauxsériques moyens de PSA d’environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN. Il estrecommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Aucours d’un traitement par DUTASTERIDE/ TAMSULOSINE MYLAN toute augmentationcon­firmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signalerla présence d’un cancer de la prostate ou être due à une non-observance dutraitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN. Cette augmentation doit êtreinterprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pourdes hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5 α-réductase (voir rubrique5.1). Chez un patient prenant du dutastéride, pour interpréter une valeur PSA,il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d’effectuer unecomparaison.

Le traitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN n’interfère pas avecl’utilisation du PSA comme outil d’aide au diagnostic du cancer de laprostate une fois qu’une nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moisqui suivent l’arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total resteconstant, y compris sous l’influence de DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN. Si leclinicien choisit d’utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil dedépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités parDUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN, aucun ajustement de cette valeur n’apparaîtnéces­saire.

Un toucher rectal ainsi que d’autres examens pour le dépistage du cancerde la prostate ou d’autres conditions qui peuvent entraîner les mêmessymptômes que l’HBP, doivent être effectués, chez les patients avant decommencer tout traitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN et périodiquementpar la suite.

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l’incidence del’insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association­dutastéride et un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1, principalement latamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l’association. Cependant,l’in­cidence de l’insuffisance cardiaque dans ces études était plus faibledans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo,et d’autres données disponibles pour le dutastéride ou des antagonistes desadrénorécepteurs alpha1 ne permettent pas de conclure à une augmentation desrisques cardiovasculaires (voir rubrique 5.1.).

Néoplasie du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommesprenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sacommerciali­sation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traitépar des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecinsdoivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement auniveau de leur tissu mammaire comme l’apparition d’une grosseur ou lasurvenue d’un écoulement au niveau du mamelon.

Insuffisance rénale

Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avecprécaution, dans la mesure où ces patients n’ont pas été étudiés.

Hypotension

Orthostatique : Comme avec d’autres antagonistes des adrénorécepte­ursalpha1, le traitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tensionartérielle et provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé auxpatients qui débutent un traitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN des’asseoir ou de s’allonger dès les premiers signes d’hypotensionor­thostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusqu’à la disparition dessymptômes.

Afin de minimiser le risque d’hypotension orthostatique, le patient doitêtre hémodynamiquement stable sous antagoniste des adrénorécepteurs alpha1avant d’instaurer un traitement par des inhibiteurs de la PDE5.

Symptomatique : Il est conseillé d’être prudent lors de laco-administration d’agents bloquants adrénergiques alpha, y compris latamsulosine, avec des inhibiteurs de la PDE5 (p. ex. sildénafil, tadalafil,var­dénafil). Les antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 comme lesinhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant diminuer la tensionartérielle. L’utilisation concomitante de ces deux classes de médicamentspeut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

Syndrome de l’iris flasque per-opératoire

Le syndrome de l’iris flasque per-opératoire (SIFP, une variante dusyndrome de la pupille étroite) a été observé au cours d’intervention­schirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemmenttraités par la tamsulosine. Le SIFP peut augmenter le risque de complicationso­culaires pendant et après l’intervention. Il est déconseillé de débuterun traitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN chez les patients pourlesquels une opération de la cataracte est programmée.

Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes dela cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si lespatients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont ététraités par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN afin de s’assurer que les mesuresappropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue d’unSIFP au cours de l’intervention chirurgicale.

Une interruption de la tamsulosine 1 à 2 semaines avant l’intervention­chirurgicale de la cataracte peut être considérée comme utile mais lesavantages et la durée nécessaire de l’interruption du traitement avantl’intervention n’ont pas encore été établis.

Gélules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des gélules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l’eau et au savon.

Inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2D6

L’administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole), ou à un niveau moindre,avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p. ex. paroxétine) peut augmenterl’ex­position à la tamsulosine (voir rubrique 4.5). Par conséquent, lechlorhydrate de tamsulosine n’est pas recommandé chez les patients prenant uninhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec précaution chez lespatients prenant un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur modéré oupuissant du CYP2D6, une association d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ouchez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6.

Insuffisance hépatique

L’association dutastéride/tam­sulosine n’a pas été étudiée chez lespatients souffrant de troubles hépatiques. Il est nécessaire d’être prudentlors de l’administration de DUTASTERIDE/ TAMSULOSINE MYLAN chez un patientprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques4.2, 4.3 et 5.2).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, ilest essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions de l’association dutastéride/tam­sulosine avecd’autres médicaments n’ont pas été étudiées. Les affirmationsci-dessous reflètent les informations disponibles pour chacun descomposants.

Dutastéride

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSAdurant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détectiondu cancer de la prostate, voir rubrique 4.4.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec de puissantsinhi­biteurs du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique depopulation, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités demanière concomitante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteursmodérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L’association au long cours du dutastéride avec des médicamentsin­hibiteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 (p. ex. ritonavir, indinavir,néfa­zodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peutaugmenter les concentrations sériques du dutastéride. Une inhibition plusimportante de la 5-alpha-réductase suite à une augmentation de l’expositionau dutastéride est peu probable. Cependant, une diminution de la fréquenced’ad­ministration du dutastéride peut être envisagée en cas de survenued’effet indésirable. Il faut noter qu’en cas d’inhibition enzymatique, lalongue demi-vie peut être encore augmentée, et plus de 6 mois de traitementcon­comitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel étatd’équilibre.

L’administration de 12 g de cholestyramine 1 heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n’a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans une petite étude (n = 24) d’une durée de 2 semaines, chez deshommes sains, le dutastéride (0,5 mg/jour) n’a pas eu d’effet sur lapharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n’y avaitégalement pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique danscette étude.

Le dutastéride n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarineou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n’inhibe pas / n’induitpas le CYP2C9 ou le transporteur de la glycoprotéine P. Des étudesd’interaction in vitro montrent que le dutastéride n’inhibe pas les enzymesCYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4.

Tamsulosine

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et demédicaments permettant de réduire la tension artérielle, y compris des agentsanesthé­siques, des inhibiteurs de la PDE5 et d’autres antagonistes desadrénorécepteurs alpha1, peut majorer les effets hypotenseurs. L’association­dutastéride-tamsulosine ne doit pas être administrée en association avecd’autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et dekétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a conduit à une augmentationde la Cmax et de l’Aire Sous la Courbe (ASC) du chlorhydrate de tamsulosined’un facteur 2,2 et 2,8 respectivement. L’administration concomitante dechlorhydrate de tamsulosine et de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6)a conduit à une augmentation de la Cmax et de l’ASC du chlorhydrate detamsulosine d’un facteur 1,3 et 1,6 respectivement. Une augmentationsi­milaire de l’exposition est attendue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6par rapport aux métaboliseurs rapides lorsqu’il est co-administré avec uninhibiteur puissant du CYP3A4. Les effets de la co-administration­d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 avec le chlorhydrate de tamsulosinen’ont pas été évalués cliniquement. Cependant, il y a un potentiel pourune augmentation significative de l’exposition à la tamsulosine (voirrubrique 4.4).

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine (0,4 mg) etde cimétidine (400 mg toutes les six heures pendant six jours) a induit unediminution de la clairance (26 %) et une augmentation de l’ASC (44 %) duchlorhydrate de tamsulosine. Il convient d’être prudent en cas de prise dedutastéride-tamsulosine en association avec de la cimétidine.

Aucune étude de référence d’interactions médicamenteuses entre lechlorhydrate de tamsulosine et la warfarine n’a été réalisée. Lesrésultats d’études limitées in vitro et in vivo ne sont pas probants.Cependant, le diclofénac et la warfarine peuvent augmenter le tauxd’élimination de la tamsulosine. Il convient d’être prudent en casd’administration concomitante de warfarine et de chlorhydrate detamsulosine.

Aucune interaction n’a été constatée lorsque le chlorhydrate detamsulosine était administré de manière concomitante avec l’aténolol,l’é­nalapril, la nifédipine ou la théophylline. L’administrati­onconcomitante de furosémide entraîne une diminution de la concentration­plasmatique de la tamsulosine, mais tant que ces niveaux restent dans leslimites de la normale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie.

In vitro, ni le diazépam ni le propranolol, le trichlorméthiazide, lechlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, le glibenclamide et lasimvastatine ne changent la fraction libre de tamsulosine dans le plasma humain.La tamsulosine ne change pas non plus les fractions libres de diazépam, depropranolol, de trichlorméthiazide et de chlormadinone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN est contre-indiqué chez les femmes.L’effet de l’association dutastéride/tam­sulosine sur la grossesse,l’a­llaitement et la fertilité n’a pas été étudié. Les affirmationssu­ivantes reflètent les informations disponibles dans les études relatives àchacun des composants (voir rubrique 5.3).

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s’il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4).De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme dessujets recevant du dutastéride. On ne sait pas si un fœtus mâle est affectélorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d’unpatient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semainesde grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être,enceinte afin d’éviter toute exposition.

L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines engestation n’a mis en évidence aucun effet nocif sur le fœtus.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride ou de la tamulosine dans le lait maternel n'estpas connu.

Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l’éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez les hommes sains (voir rubrique 5.1). La possibilitéd’une baisse de la fertilité masculine ne peut être exclue.

L’effet du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdes ouleur fonction n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de l’association­dutastéride/tam­sulosine sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines. Cependant, les patients doivent être informés de la survenueéventuelle de symptômes liés à une hypotension orthostatique, tels que dessensations vertigineuses, lorsqu’ils prennentDUTAS­TERIDE/TAMSULO­SINE MYLAN.

4.8. Effets indésirables

Les données issues de l’analyse à 4 ans de l’étude CombAT(association de dutastéride et de tamsulosine) présentées ici concernentl’ad­ministration concomitante de dutastéride et tamsulosine comparant laprise de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine, une fois par jourpendant quatre ans, en administration concomitante ou en monothérapie. Labioéquivalence de DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN avec l’administrati­onconcomitante de dutastéride et de tamsulosine a été démontrée (voirrubrique 5.2). Des informations sur le profil des effets indésirables de chacundes composants (dutastéride et tamsulosine) sont également fournies. Il est ànoter que tous les effets indésirables rapportés pour chacun des composantsindi­viduellement n’ont pas été rapportés avec l’association­dutastéride/tam­sulosine et que ceux-ci sont inclus pour information auprescripteur.

Les données à 4 ans de l’étude CombAT ont montré que, selonl’investi­gateur, l’incidence des effets indésirables liés au médicamentau cours des première, deuxième, troisième et quatrième années detraitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pourl’association dutastéride/tam­sulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour ledutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour latamsulosine en monothérapie. L’incidence plus élevée d’événementsin­désirables au cours de la première année de traitement dans le groupetraité par l’administration concomitante était due à une incidence plusélevée de troubles du système de reproduction, en particulier des troubles del’éjaculation, observée dans ce groupe.

Selon l’investigateur, les effets indésirables liés au médicament etrapportés avec une incidence égale ou supérieure à 1 % au cours de lapremière année de traitement dans l’étude CombAT, dans des étudescliniques dans l’HBP traitée par monothérapie et dans l’étude REDUCE sontmentionnés dans le tableau ci-dessous.

De plus, les effets indésirables de la tamsulosine listés ci-dessous sontbasés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les fréquencesdes effets indésirables peuvent augmenter lorsque le traitement parl’association est utilisé.

La fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques est :fréquent : ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100, rare: ≥ 1/10 000, < 1/1 000, très rare : < 1/10 000. Pour chaque groupeSCO (Système Classe Organe), les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

a.Dutastéride + tamsulosine : à partir de l’étude CombAT – lesfréquences de ces événements indésirables diminuent dans le temps soustraitement, de la 1re à la 4e année.

b.Dutastéride : à partir des études cliniques dans l’HBP traitée parmonothérapie.

c.Tamsulosine : à partir du profil de sécurité européen de latamsulosine.

d.Étude REDUCE (voir rubrique 5.1).

1 Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

2 Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

3 Ces événements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces événements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^ Incluant une diminution du volume de l’éjaculat.

Autres données

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5.1). Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur laréduction du volume de la prostate, ou si des facteurs liés à l’étude, onteu un impact sur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et enpost-commercialisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

Données en post-commercialisation

Les événements indésirables issus de l’expériencepost-commercialisation dans le monde sont identifiés à partir de notificationspost-commercialisation spontanées. Par conséquent, la véritable incidence estindéterminée.

Dutastéride

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réactions allergiques, y compris rash, prurit,urticaire, œdème localisé et angio-œdème.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : Dépression

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Alopécie (principalement une perte des poils),hypertricho­se.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : Douleur et gonflement testiculaire

Tamsulosine

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas de syndrome del’iris flasque per-opératoire (SIFP), une variante du syndrome de la pupilleétroite, survenus lors d’interventions chirurgicales de la cataracte, ontété associés aux antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, notamment latamsulosine (voir rubrique 4.4).

De plus, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, dyspnée,épistaxis, vision floue, déficience visuelle, érythème polymorphe, dermatiteexfo­liative, trouble de l’éjaculation, éjaculation rétrograde, échec del’éjaculation et bouche sèche ont été rapportés en association avecl’utilisation de la tamsulosine. La fréquence des événements et le rôle dela tamsulosine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés demanière fiable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de données disponibles concernant le surdosage del’association dutastéride/ tamsulosine. Les données suivantes reflètent lesinformations disponibles pour chacun des composants.

Dutastéride

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontairessains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu’à40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant7 jours sans problème significatif de sécurité. Dans les études cliniques,des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg. Il n’existe pas d’antidote spécifique audutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitementsym­ptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Tamsulosine

Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Unehypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), desvomissements et des diarrhées ont été observés. Ces symptômes ont ététraités par des liquides de remplacement et le patient a pu sortir le jourmême. En cas d’hypotension aiguë survenant après un surdosage, il convientde mettre en place une assistance cardiovasculaire. La tension artérielle peutêtre restaurée et la fréquence cardiaque être normalisée en allongeant lepatient. Si ceci n’est pas efficace, des produits augmentant la volémie et,si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés. Une surveillancede la fonction rénale doit être mise en place associée à des mesuresgénérales de soutien. Il est peu probable qu’une dialyse soit utile étantdonné que la tamsulosine est très fortement liée aux protéinesplas­matiques.

Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prisesafin d’empêcher l’absorption. Lorsqu’il s’agit de grandes quantités,on peut procéder à un lavage d’estomac et administrer du charbon activéainsi qu’un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments utilisés pourl’hypertrophie bénigne de la prostate, antagonistes des récepteursadré­nergiques alpha, Code ATC : G04CA52.

L’association dutastéride-tamsulosine est composée de deux médicaments :le dutastéride, un double inhibiteur de la 5 α-réductase (5 ARI) et lechlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste des récepteurs adrénergiques α1aet α1d. Les mécanismes d’action de ces médicaments sont complémentaires,a­méliorent rapidement les symptômes, le débit urinaire et réduisent lerisque de rétention urinaire aiguë (RUA) et la nécessité d’uneintervention chirurgicale liée à une HBP.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT. La DHT estl’androgène qui est principalement responsable de l’hypertrophie de laprostate et du développement de l’HBP. La tamsulosine inhibe les récepteursadré­nergiques α1a et α1d au niveau du muscle lisse du stroma prostatique etdu col vésical. Environ 75 % des récepteurs α1 dans la prostate sont desous-type α1a.

Administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine

Les affirmations suivantes sont basées sur les informations disponiblesre­latives au traitement par administration concomitante de dutastéride et detamsulosine.

Les traitements par le dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), la tamsulosine0,4 mg/jour (n = 1 611) ou l’administration concomitante de dutastéride0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été étudiés chez des hommesprésentant des symptômes modérés à sévères d’HBP avec un volumeprostatique ≥30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans lecadre d’une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en doubleaveugle, en groupes parallèles, sur 4 ans. Environ 53 % des sujets avaientété précédemment traités par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou unantagoniste des adrénorécepteurs alpha1. Le critère principal d’efficacitéau cours des 2 premières années de traitement était la modification auniveau du score international des symptômes de la prostate (IPSS), un scorebasé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SI comprenant une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie.

Les critères secondaires d’efficacité au bout de 2 ans comprenaient ledébit urinaire maximal (Qmax) et le volume de la prostate. Le score IPSS étaitsignificatif à partir du 3ème mois avec l’association en comparaison audutastéride seul et à partir du 9ème mois en comparaison à la tamsulosine.À partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avecl’association en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

L’association du dutastéride et de la tamsulosine permet une plus grandeamélioration des symptômes en comparaison avec un traitement par l’un descomposants uniquement. Après 2 ans de traitement, l’administrati­onconcomitante a montré une amélioration moyenne ajustée statistiquemen­tsignificative au niveau des scores des symptômes de – 6,2 unités parrapport à la valeur initiale.

L’amélioration moyenne ajustée du débit urinaire initial était de2,4 ml/sec. avec le traitement par administration concomitante, de 1,9 ml/sec.avec le dutastéride et de 0,9 ml/sec. avec la tamsulosine.

L’amélioration moyenne ajustée telle que mesurée par le BPH Impact Index(BII) par rapport à la valeur initiale était de –2,1 unités avec letraitement par administration concomitante, de –1,7 avec le dutastéride etde –1,5 avec la tamsulosine. Ces améliorations en termes de débit urinaireet de BII étaient statistiquement significatives pour le traitement paradministration concomitante en comparaison des deux monothérapies.

La réduction du volume total de la prostate et du volume de la zone detransition après 2 ans de traitement était statistiquement significative pourle traitement par administration concomitante en comparaison avec le traitementpar la tamsulosine en monothérapie.

Le critère principal d’efficacité à 4 ans de traitement était ledélai de survenue d’un premier épisode de RAU ou d’une chirurgie liée àl’HBP. Après 4 ans de traitement, l’association a significative­mentréduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP (65,8 % de réductiondu risque p < 0,001 [IC 95 % ; 54,7 % à 74,1 %]) par rapport à latamsulosine en monothérapie. L’incidence de la RAU ou de la chirurgie liéeà l’HBP à l’année 4 était de 4,2 % pour l’association et de 11,9 %pour la tamsulosine (p < 0,001). L’association a diminué le risque de RAUou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p = 0,18 ; [IC 95 % ; 10,9 % –41,7 %]), en comparaison au dutastéride en monothérapie. L’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à l’année 4 était de 5,2 % pourle dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant :détérioration de l’IPSS d’au moins 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), lechangement du score international des symptômes de la prostate (IPSS), ledébit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique. L’IPSS est un scorebasé sur 8 éléments issu du questionnaire AUA-SI comprenant une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie. Les résultats du traitement à 4 anssont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : la détérioration de l’IPSS d’au moins 4 points, survenue deRAU liée à l’HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisancerénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a. Importance de l’association (p < 0,001) par rapport à la tamsulosineau mois 48

b. Importance de l’association (p < 0,001) par rapport au dutastérideau mois 48

Dutastéride

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4 325 sujets masculins avec des symptômes d’HBP modérés à sévèresqui avaient des volumes prostatiques ≥30 ml et un taux sérique de PSA comprisentre 1,5 et 10 ng/ml dans trois principales études multicentriqu­esmultinationa­les d’efficacité menées sur 2 ans en double aveugle etcontrôlées contre placebo. Les études ont ensuite été poursuivies dans uneextension en ouvert à 4 ans ; tous les patients restant dans l’étude ontreçu du dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37 % des patientsiniti­alement randomisés dans le groupe placebo et 40 % des patientsrandomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l’étude à 4 ans.La majorité (71 %) des 2 340 patients de l’extension en ouvert a poursuivile traitement en ouvert pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques d’efficacité les plus importants étaient lequestionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débiturinaire maximum (Qmax) et l’incidence de rétention aiguë d’urine et dechirurgie en rapport avec l’HBP.

L’AUA-SI est un questionnaire comportant sept éléments sur les symptômesliés à l’HBP dont le score maximal est de 35. Au départ, les patientsavaient un score moyen d’environ 17. Après six mois, un et deux ans detraitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe Avodart avait une améliorationres­pectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupesétaient statistiquement significatives. L’amélioration de l’AUA-SIobservée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s’estmaintenue pendant l’extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d’environ10 ml/sec (Qmax normal < 15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement,le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe Avodart. La différence était statistiquement significative entre lesgroupes du mois 1 au mois 24. L’augmentation du débit urinaire maximumobservée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s’estmaintenue pendant les 2 années supplémentaires des études d’extension enouvert.

Rétention aiguë d’urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l’incidence de la RAU était de 4,2 % dansle groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe Avodart (diminution du risque de57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que42 patients (IC 95 % ; 30 – 73) doivent être traités pendant deux anspour éviter un cas de RAU.

L’incidence de la chirurgie liée à l’HBP après deux ans de traitementétait de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe Avodart(diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC 95 % ; 33 – 109) doiventêtre traités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L’effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n’a pas étéformellement étudié pendant le programme d’études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain masculin. Les taux de thyroxine libre ont été stables soustraitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l’issue de l’année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts moyens de TSH(1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5 –5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites dela normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; les changementssur la TSH n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Danstoutes les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’alté­ration de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Néoplasie du sein

Au cours des essais cliniques d’une durée de 2 ans, représentant uneexposition au dutastéride de 3 374 patient-années, ainsi que dans la phased’extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein masculinschez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui areçu le placebo. Dans les essais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT etREDUCE, pour lesquels l’exposition a été de 17 489 patient-années audutastéride et 5 027 patient-années pour l’association dutastéride ettamsulosine, aucun cas de cancer du sein n’a été rapporté dans aucun desgroupes de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins (l’une était conduite auxÉtats-Unis [n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 contrôles] etl’autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n =3 930 contrôles] à partir d’une base de données de santé) n’ont pasmontré d’augmentation du risque de développer un cancer du sein chezl’homme traité par 5 ARI (voir rubrique 4.4).

Les résultats de la première étude n’ont pas identifié d’association­positive concernant la survenue du cancer du sein chez l’homme (risque relatifpour une utilisation ≥1 année avant le diagnostic de cancer du sein encomparaison avec une utilisation < 1 année) : 0,70 : IC 95 % ; 0,34 –1,45). Dans la seconde étude, le rapport de cotes estimé du cancer du seinassocié à l’utilisation de 5 ARI en comparaison à la non-utilisation de5 ARI était de 1,08: IC 95 % ; 0,62 – 1,87).

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l’homme etune utilisation à long terme du dutastéride n’a été établie.

Effets sur la fertilité masculine :

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l’arrêt dutraitement. À la 52e semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapportaux valeurs initiales du nombre total de spermatozoïdes, du volume del’éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo.La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.Après 24 semaines de suivi, la diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètresétudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment etn’atteignaient pas les critères prédéfinis d’un changement cliniquementsig­nificatif (30 %), deux sujets du groupe dutastéride ont présenté à la52e semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % parrapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24esemaine de suivi. La possibilité d’une baisse de la fertilité masculine nepeut être exclue.

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Étude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée surl’HBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez4 844 hommes, l’incidence du terme composite « insuffisance cardiaque »dans le groupe traité par l’association (14/1 610, 0,9 %) était plusélevée que dans les groupes recevant du dutastéride (4/1 623, 0,2 %) ou dela tamsulosine (10/1 611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Étude REDUCE) d’une durée de 4 ans réaliséechez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, présentant une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du termecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo(16/4 126, 0,4 %). Une analyse post-hoc de cette étude a montré uneincidence plus élevée du terme composite « insuffisance cardiaque » chez lessujets prenant du dutastéride en association avec un antagoniste desadrénorécepteurs alpha1 (12/1 152, 1,0 %), que chez les sujets prenant dudutastéride uniquement (18/2 953, 0,6 %), ou un placebo et un antagoniste desadrénorécepteurs alpha1 (1/1 399, < 0,1 %), ou un placebo uniquement(15/2 727, 0,6 %).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôléescontre placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenued’évé­nements indésirables cardiovasculaires suite à l’utilisation dedutastéride (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentationsta­tistiquement significative et cohérente du risque d’insuffisance cardiaque(RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 – 1,57), d’infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ;IC 95 % 0,77 – 1,30) ou d’accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC95 % 0,88–1,64) n’a été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison du dutastéride à unplacebo chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsiepréalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSAcomprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plusde 60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée. Des données issues d’unebiopsie à l’aiguille de la prostate (principalement prévues par leprotocole) étaient disponibles pour analyse chez 6 706 sujets afin dedéterminer les scores de Gleason. Dans l’étude, un cancer de la prostate aété diagnostiqué chez 1 517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les deux groupes de traitement étaientconsidérés comme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n = 29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n = 19, 0,6¹%) (p = 0,15). Auxannées 1 et 2, le nombre de sujets avec des cancers avec un score de Gleasonde 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n = 17, 0,5 %) et legroupe placebo (n = 18, 0,5 %). Aux années 3 et 4, le nombre de cancers avecun score de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans legroupe dutastéride (n = 12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1,<0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate,aucune donnée n’est disponible sur l’effet du dutastéride au-delà de4 ans de traitement. Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancersavec un score de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentespériodes de l’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupedutastéride (0,5 % à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentagede sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible auxannées 3–4 qu’après les années 1–2 (< 0,1 % versus 0,5 %,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p = 0,81).

Le suivi additionnel de 2 ans de l’essai REDUCE n’a pas identifié denouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée sur l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8)avec le dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n =5) avec l’association.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (deux d’entreelles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur unepopulation de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré quel’utilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha réductase n’est associée ni àla survenue d’un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de lamortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut graden’est pas établie.

Effets sur la fonction sexuelle :

Les effets de l’association dutastéride-tamsulosine sur la fonctionsexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôléecontre placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d’HBP (n =243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo).Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante(ag­gravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes («Men Health Sexual Questionnaire », MSHQ) a été observée à 12 mois dans legroupe recevant l’association. La réduction était principalement liée àune aggravation de l’éjaculation et des domaines de satisfaction globaleplutôt qu’aux troubles de l’érection. Ces effets n’ont pas affecté laperception des participants à l’étude vis-à-vis de l’association­dutastéride-tamsulosine, qui a été notée avec une plus grande satisfactionsta­tistiquement significative tout au long des 12 mois par rapport au placebo(p < 0,05). Dans cette étude, les effets indésirables sexuels sont survenusau cours des 12 mois de traitement et environ la moitié d’entre eux ontdisparu dans les 6 mois qui ont suivi le traitement.

L’association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8).

Comme observé dans d’autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l’incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuellediminue au fil du temps avec la poursuite du traitement.

Tamsulosine

La tamsulosine augmente le débit urinaire maximal. Elle soulagel’obstruc­tion en relâchant le muscle lisse au niveau de la prostate et del’urètre, améliorant ainsi les symptômes obstructifs. Elle amélioreégalement les symptômes irritatifs dans lesquels l’instabilité de la vessiejoue un rôle important. Ces effets sur les symptômes obstructifs et irritatifsperdurent au cours d’un traitement à long terme. La nécessité d’uneintervention chirurgicale ou d’une mise en place d’une sonde urinaire estretardée de manière significative.

Les antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques peuvent diminuer latension artérielle en abaissant les résistances vasculaires périphériques.Il n’a pas été observé de réduction de la tension artérielle cliniquementsig­nificative au cours des études sur la tamsulosine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence entre l’association dutastéride-tamsulosine etl’administration concomitante de façon séparée de gélules de dutastérideet de gélules de tamsulosine a été démontrée.

L’étude de bioéquivalence sur une dose unique a été réalisée aprèsun repas et à jeun. Une réduction de 30 % de la Cmax a été observée pourle composant tamsulosine de l’association dutastéride-tamsulosine après unrepas par rapport à jeun. L’alimentation n’a produit aucun effet surl’ASC de la tamsulosine.

Dutastéride

Après administration orale d’une dose unique de 0,5 mg de dutastéride,la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est d’environ 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n’est pas affectée par l’alimentation.

Tamsulosine

La tamsulosine est absorbée au niveau de l’intestin et est presquecomplètement biodisponible. Le taux et l’importance de l’absorption de latamsulosine sont réduits lorsque le médicament est pris dans les 30 minutesqui suivent un repas. L’uniformité de l’absorption peut être assurée parle patient s’il prend toujours DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE MYLAN après le mêmerepas. La tamsulosine montre une exposition plasmatique proportionnelle àla dose.

Après une dose unique de tamsulosine après un repas, les concentration­splasmatiques de la tamsulosine atteignent un pic environ 6 heures après laprise et, à l’état d’équilibre qui est atteint le 5e jour du dosagemultiple, la Cmax moyenne chez les patients est supérieure de deux tiersenviron à celui atteint après une dose unique. Bien que ces observations aientété effectuées chez des patients âgés, le même résultat est attendu chezdes patients plus jeunes.

Dutastéride

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 l) et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Suite à uneprise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 %de la concentration à l’état d’équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l’état d’équilibre (Css), d’environ40 ng/ml sont atteintes après 6 mois de dosage à 0,5 mg une fois par jour.Le passage du dutastéride du sérum dans le sperme est en moyenne de11,5 %.

Tamsulosine

Chez l’homme, la tamsulosine est liée à environ 99 % aux protéinesplas­matiques. Le volume de distribution est faible (environ 0,2 l/kg).

Dutastéride

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l’administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jourjusqu’à l’état d’équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de ladose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces.

Le reste est excrété dans les fèces sous forme de 4 métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la quantité administrée et6 métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride inchangé estseulement retrouvé à l’état de traces (moins de 0,1 % de la dose) dans lesurines humaines.

Tamsulosine

Chez l’Homme, il n’y a pas de bioconversion énantiomérique del’isomère R(-) du chorhydrate de tamsulosine à l’isomère S(+). Lechlorhydrate de tamsulosine est essentiellement métabolisé par le cytochromeP450 dans le foie et moins de 10 % de la dose est excrétée dans les urinessous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métaboliteschez l’Homme n’a pas été établi. In vitro, les résultats indiquent quele CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosineainsi que la faible participation d’autres isoenzymes CYP. L’inhibition desenzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut conduire à uneexposition accrue à la tamsulosine (voir rubriques 4.4 et 4.5). Lesmétabolites du chlorhydrate de tamsulosine subissent une conjugaison étendueà un glucuronide ou à un sulfate avant leur excrétion rénale.

Dutastéride

L’élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d’élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable. À des concentration­ssériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidementpar les deux voies parallèles d’élimination, concentration-dépendante etconcentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré uneclairance rapide et une demi-vie d’élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d’élimination lente, linéaire domine et lademi-vie est d’environ 3 à 5 semaines.

Tamsulosine

La tamsulosine et ses métabolites sont principalement excrétés dansl’urine et près de 9 % d’une dose sont présents sous la forme desubstance active inchangée.

Après l’administration orale ou intraveineuse d’une formulation àlibération immédiate, la demi-vie plasmatique d’élimination de latamsulosine varie de 5 à 7 heures. Étant donné que les gélules detamsulosine à libération prolongée présentent une pharmacocinétique à tauxd’absorption contrôlé, la demi-vie d’élimination apparente de latamsulosine après un repas est d’environ 10 heures, et d’environ13 heures à l’état d’équilibre.

Sujets âgés

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d’une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l’âgen’a été observée sur l’exposition systémique au dutastéride, mais lademi-vie d’élimination était plus courte chez les hommes de moins de50 ans. La demi-vie d’élimination n’était pas significative­mentdifférente entre le groupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Tamsulosine

Une comparaison entre études de l’exposition totale au chlorhydrate detamsulosine (ASC) et de la demi-vie indique que le profil pharmacocinétique duchlorhydrate de tamsulosine peut être légèrement prolongé chez les hommesâgés par rapport aux volontaires jeunes de sexe masculin et en bonne santé.La clairance intrinsèque est indépendante de la liaison du chlorhydrate detamsulosine à l’AAG, mais elle diminue avec l’âge et génère uneexposition totale supérieure de 40 % (ASC) chez les sujets âgés de 55 à75 ans par rapport aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Insuffisance rénale

Dutastéride

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique dudutastéride n’a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d’une dosede 0,5 mg de dutastéride à l’état d’équilibre est retrouvée dans lesurines humaines, donc aucune augmentation cliniquement significative desconcentrations plasmatiques de dutastéride n’est attendue chez les patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez6 sujets en insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ Clcr <70 ml/mn/1,73 m2) ou modérée à sévère (10 ≤ Clcr <30 ml/mn/1,73 m2) et 6 sujets normaux (Clcr > 90 ml/mn/1,73 m2). Alorsqu’un changement dans la concentration plasmatique totale du chlorhydrate detamsulosine a été observé en conséquence de l’altération de la liaison àl’AAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine,ainsi que la clairance intrinsèque, sont restées relativement constantes. Parconséquent, un ajustement de la dose des gélules de chlorhydrate detamsulosine n’est pas nécessaire chez les patients en insuffisance rénale.Toutefois, les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale(Clcr < 10 ml/mn/1,73 m2) n’ont pas été inclus dans l’étude.

Insuffisance hépatique

Dutastéride

L’effet de la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudiéechez les insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3). Comme le dutastéride estprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques de dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chezces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez8 sujets présentant une atteinte hépatique modérée (classification deChild-Pugh : grades A et B) et 8 sujets sains. Alors qu’un changement dansla concentration plasmatique totale du chlorhydrate de tamsulosine a étéobservé en conséquence de l’altération de la liaison à l’AAG, laconcentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine ne change pas demanière significative. Seule une légère modification (32 %) au niveau de laclairance intrinsèque du chlorhydrate de tamsulosine non lié a étéobservée. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de chlorhydratede tamsulosine chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée.Le chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudié chez les patientsprésentant une atteinte hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’études non cliniques concernant l’association­dutastéride-tamsulosine. Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine ontété individuellement étudiés en détail dans des tests de toxicité chezl’animal et les résultats étaient cohérents avec les actionspharma­cologiques connues des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et desantagonistes des adrénorécepteurs alpha1. Les affirmations ci-dessousreflètent les informations disponibles pour chacun des composants.

Dutastéride

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decancérogénicité n’ont montré aucun risque particulier chez l’Homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu’une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l’effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n’est pasconnue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del’administration du dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride aété retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec desmâles traités. Lorsque le dutastéride a été administré à des primatespendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n’a étéobservée à des niveaux d’exposition sanguine suffisamment supérieurs àceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probablequ’un fœtus mâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dansle sperme.

Tamsulosine

Les études de génotoxicité et de toxicité générale n’ont pas faitapparaître de risques particuliers pour l’Homme autres que ceux relatifs auxpropriétés pharmacologiques de la tamsulosine.

Dans des études de cancérogénicité menées sur des rats et des souris, lechlorhydrate de tamsulosine a provoqué une augmentation de l’incidence dechangements prolifératifs des glandes mammaires chez les femelles. Cesrésultats, qui sont probablement liés à une hyperprolactinémie et sontuniquement constatés à des doses élevées, ne sont pas considérés commepertinents sur le plan clinique.

L’administration de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine a provoquéune diminution réversible de la fertilité chez les rats mâles pouvant êtredue à des modifications du contenu du sperme ou à une altération del’éjaculation. Les effets de la tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdeset leur fonction n’ont pas été évalués.

L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines engestation à des doses plus élevées que les doses thérapeutiques n’ont misen évidence aucun effet nocif sur le fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Gélatine.

Contenu de la capsule molle de dutastéride :

Propylèneglycol monocaprylate, type II

Butylhydroxytoluène (E321)

Contenu de la capsule molle :

Gélatine

Glycérol

Dioxyde de titane (E171)

Triglycérides à chaîne moyenne

Lécithine (peut contenir de l’huile de soja).

Granules de tamsulosine :

Dispersion à 30 % de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle (1:1) (contient également du laurilsulfate de sodium et dupolysorbate 80)

Cellulose microcristalline

Sébacate de dibutyle

Polysorbate 80

Silice colloïdale hydratée

Stéarate de calcium.

Encre noire :

Shellac (E904)

Oxyde de fer noir (E172)

Propylèneglycol (E1520)

Solution d’ammoniaque concentrée (E527)

Hydroxyde de potassium (E525).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en PEHD avec déshydratant en gel de silice dans le bouchon enpolypropylène.

7 gélules en flacon.

30 gélules en flacon.

90 gélules en flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec desgélules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des gélulesendommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l’eau etau savon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 886 0 6 : 30 gélules en Flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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