DUTASTERIDE/TAMSULOSINE ZENTIVA 0,5 mg/0,4 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA 0,5 mg/0,4 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Chlorhydrate detamsulosine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......0,4 mg

Equivalenttam­sulosine.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,367 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 299,46 mg de monocaprylate de propylèneglycol(é­quivalent à 112,80 mg de propylène glycol) et des traces depropylèneglycol dans l’encre noire.

Chaque gélule contient 0,01 mg de sodium.

Le médicament contient des traces de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules oblongues en gélatine de 24,2×7,7 mm, avec corps brun et unetête beige avec « C001 » imprimée à l'encre noire. Chaque gélulecontient :

· Une capsule molle en gélatine oblongue de dutastéride (environ16,5×6,5 m­m) de couleur jaune clair, remplie d'un liquide transparent.

· Environ 183,8 mg de granules de tamsulosine à libération modifiée decouleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (incluant les patients âgés)

La dose recommandée de DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA est d’une gélule(0,5 mg/0,­4 mg) une fois par jour.

Si cela s’avère opportun, DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA peut êtreutilisé pour remplacer l’administration concomitante de dutastéride et dechlorhydrate de tamsulosine dans le cadre d’une bithérapie en cours afin desimplifier le traitement.

Si cela est adapté cliniquement, il peut être envisagé de passerdirectement d’un traitement par le dutastéride ou par le chlorhydrate detamsulosine en monothérapie à un traitement par DUTASTERIDE/TAM­SULOSINEZENTI­VA.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride-tamsulosine n'a pas été étudiéechez l'insuffisant rénal. Il n'est pas nécessaire de prévoir une adaptationde la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride-tamsulosine n'a pas été étudiéedonc des précautions doivent ainsi être prises chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisationde DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’association dutastéride-tamsulosine est contre-indiquée dans lapopulation pédiatrique (de moins de 18 ans) (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les patients doivent être informés que les gélules doivent être avaléesentières, environ 30 minutes après le même repas tous les jours. Lesgélules ne doivent pas être mâchées ou ouvertes. Un contact avec le contenude la capsule de dutastéride incluse dans la gélule peut entraîner uneirritation de la muqueuse oropharyngée.

4.3. Contre-indications

DUTASTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA est contre-indiquée chez :

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6),

· les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, aux autresinhibiteurs de la 5-alpha réductase, à la tamsulosine (y compris en casd’angiœdème induit par la tamsulosine), au soja, à la cacahuète(lécithine de soja) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· les patients ayant des antécédents d’hypotension orthostatique,

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Compte tenu du risque potentiellement augmenté d’effets indésirables(in­cluant l’insuffisance cardiaque), l’association fixe doit être prescriteaprès une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, et ceci aprèsavoir envisagé les autres alternatives thérapeutiques, y compris lesmonothérapies.

L’étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en doubleaveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l’effet dudutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risqueélevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec untaux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostatenégative 6 mois avant l’inclusion dans l’étude). Les résultats del’étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avecun score de Gleason de 8–10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29,0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relationentre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de8–10 n’est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités parCOMBODART doivent faire l’objet d’une évaluation régulière concernant lecancer de la prostate (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancerde la prostate. Après 6 mois de traitement, dutastéride-tamsulosine entraîneune diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant dutastéride-tamsulosine. Il estrecommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Aucours d'un traitement par dutastéride-tamsulosine, toute augmentationcon­firmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signalerla présence d’un cancer de la prostate ou être dû à une non observance dutraitement avec dutastéride-tamsulosine. Cette augmentation doit êtreinterprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pourdes hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha réductase (voir rubrique5.1). Pour interpréter une valeur de PSA chez un patient recevant dudutastéride-tamsulosine, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSAafin d’effectuer une comparaison.

Le traitement par dutastéride-tamsulosine n’interfère pas avecl’utilisation du PSA comme outil d’aide au diagnostic du cancer de laprostate une fois qu’une nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moisaprès l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constantmême pendant le traitement par dutastéride-tamsulosine. Si le clinicienchoisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage ducancer de la prostate chez les hommes traités par dutastéride-tamsulosine,aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate ou d’autres maladies qui peuvent entraîner les mêmes symptômesque l’HBP, doivent être effectués, chez les patients avant de commencer touttraitement par dutastéride-tamsulosine et périodiquement par la suite.

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association­dutastéride et un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1, principalement latamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l’association. Cependant,l’in­cidence de l’insuffisance cardiaque dans ces études était plus faibledans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo,et d’autres données disponibles pour le dutastéride ou des antagonistes desadrénorécepteurs alpha1 ne permettent pas de conclure à une augmentation desrisques cardiovasculaires (voir aussi rubrique 5.1.).

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommesprenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sacommerciali­sation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traitépar des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (voir rubrique 5.1). Les médecinsdoivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement auniveau de leur tissu mammaire comme par exemple l’apparition d’une grosseurou la survenue d’un écoulement au niveau du mamelon.

Le traitement des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avec précaution,dans la mesure où ces patients n’ont pas été étudiés.

Orthostatique

Comme avec d’autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, letraitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tension artérielleet provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé aux patients quidébutent un traitement par dutasteride-tamsulosine de s’asseoir ou des’allonger dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (sensationver­tigineuse, faiblesse) jusqu’à la disparition des symptômes.

Afin de minimiser le risque d’hypotension orthostatique, le patient doitêtre hémodynamiquement stable sous antagoniste des adrénorécepteurs alpha1avant d’instaurer un traitement par des inhibiteurs de la PDE5.

Symptomatique

Il est conseillé d’être prudent lors de la co-administration d’agentsalpha-bloquants, y compris la tamsulosine, avec des inhibiteurs de la PDE5 (ex :sildénafil, tadalafil, vardénafil). Les antagonistes des adrénorécepte­ursalpha1 comme les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvantdiminuer la tension artérielle. L’utilisation concomitante de ces deuxclasses de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotensionsym­ptomatique (voir rubrique 4.5).

Le syndrome de l’iris flasque per-opératoire (SIFP, une variante dusyndrome de la pupille étroite) a été observé au cours d’intervention­schirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemmenttraités par la tamsulosine. Le SIFP peut augmenter le risque de complicationso­culaires pendant et après l’intervention. Il est déconseillé de débuterun traitement par dutasteride-tamsulosine chez les patients pour lesquels uneopération de la cataracte est programmée.

Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes dela cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si lespatients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont ététraités par dutasteride-tamsulosine afin de s’assurer que les mesuresappropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue d’unSIFP au cours de l’intervention chirurgicale.

Une interruption du traitement par la tamsulosine 1 à 2 semaines avantl’intervention chirurgicale de la cataracte peut être considérée commeutile mais les avantages et la durée nécessaire de l’interruption dutraitement avant l’intervention n’ont pas encore été établis.

L’administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole), ou à un niveau moindre,avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine) peut augmenterl’ex­position à la tamsulosine (voir rubrique 4.5). Par conséquent, lechlorhydrate de tamsulosine n’est pas recommandé chez les patients prenant uninhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec précaution chez lespatients prenant un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur modéré oupuissant du CYP2D6, une association d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ouchez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6.

L’association dutasteride-tamsulosine n’a pas été étudiée chez lespatients souffrant de troubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudentlors de l'administration de dutasteride-tamsulosine chez un patient présentantune insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des gélules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

DATUSTERIDE/TAM­SULOSINE ZENTIVA contient 299,46 mg de monocaprylate depropylèneglycol (équivalent à 112,80 mg de propylène glycol) dans chaquegélule et des traces de propylèneglycol dans l'encre noire.

Ce médicament peut contenir des traces de lécithine de soja. Si vous êtesallergique aux arachides ou au soja, n'utilisez pas ce médicament (voirsection 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions de l’association dutastéride-tamsulosine avec d’autresmédicaments n’ont pas été étudiées. Les affirmations ci-dessousreflètent les informations disponibles pour chacun des composants.

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSAdurant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détectiondu cancer de la prostate, voir rubrique 4.4.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4.

Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, lesconcentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manièreconcomi­tante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérésdu CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques du dutastéride.

Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à uneaugmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable.

Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéridepeut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Il faut noterqu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encoreaugmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent êtrenécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine 1 heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Dans une étude (n=24) d'une durée de 2 semaines, chez le volontaire sain,le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétiquede la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signeindiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe pas / n'induit pas leCYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent quele dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ouCYP3A4.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et demédicaments permettant de réduire la tension artérielle, y compris des agentsanesthé­siques, des inhibiteurs de la PDE5 et d’autres antagonistes desadrénorécepteurs alpha1, peut majorer les effets hypotenseurs. L’association­dutastéride-tamsulosine ne doit pas être administrée en association avecd’autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et dekétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a conduit à une augmentationde la Cmax et de l’Aire Sous la Courbe (ASC) du chlorhydrate de tamsulosined’un facteur 2,2 et 2,8 respectivement. L’administration concomitante dechlorhydrate de tamsulosine et de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6)a conduit à une augmentation de la Cmax et de l’ASC du chlorhydrate detamsulosine d’un facteur 1,3 et 1,6 respectivement. Une augmentationsi­milaire de l’exposition est attendue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6par rapport aux métaboliseurs rapides lorsqu’il est co-administré avec uninhibiteur puissant du CYP3A4. Les effets de la co-administration­d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 avec le chlorhydrate de tamsulosinen’ont pas été évalués cliniquement, cependant il y a un potentiel pour uneaugmentation significative de l’exposition à la tamsulosine (voirrubrique 4.4).

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine (0,4 mg) etde cimétidine (400 mg toutes les six heures pendant six jours) a induit unediminution de la clairance (26 %) et une augmentation de l’Aire Sous laCourbe (44 %) du chlorhydrate de tamsulosine. Il convient d’être prudent encas de prise de dutastéride-tamsulosine en association avec de lacimétidine.

Aucune étude de référence d’interactions médicamenteuses entre lechlorhydrate de tamsulosine et la warfarine n’a été réalisée. Lesrésultats d’études limitées in vitro et in vivo ne sont pas probants.Cependant, le diclofénac et la warfarine peuvent augmenter le tauxd’élimination de la tamsulosine. Il convient d’être prudent en casd’administration concomitante de warfarine et de chlorhydrate detamsulosine.

Aucune interaction n’a été constatée lorsque le chlorhydrate detamsulosine était administré de manière concomitante avec l’aténolol,l’é­nalapril, la nifédipine ou la théophylline. L’administrati­onconcomitante de furosémide entraîne une diminution de la concentration­plasmatique de la tamsulosine, mais tant que ces niveaux restent dans leslimites de la normale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie.

In vitro, ni le diazépam ni le propranolol, le trichlorméthiazide, lechlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, le glibenclamide et lasimvastatine ne changent la fraction libre de tamsulosine dans le plasma humain.La tamsulosine ne change pas non plus les fractions libres de diazépam, depropranolol, de trichlorméthiazide et de chlormadinone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’association dutastéride-tasulosine est contre-indiquée chez lesfemmes.

L’effet de dutastéride-tasulosine sur la grossesse, l’allaitement et lafertilité n’a pas été étudié. Les affirmations suivantes reflètent lesinformations disponibles relatives à chacun des composants (voirrubrique 5.3).

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4).De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme dessujets recevant du dutastéride. On ne sait pas si un fœtus mâle est affectélorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'unpatient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semainesde grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut êtreenceinte afin d’éviter toute exposition.

L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines engestation n’a mis en évidence aucun effet nocif sur le fœtus.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride ou de la tamsulosine dans le lait maternel n'estpas connu.

Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

L’effet du chlorhydrate de tamsulosine sur la numération desspermatozoïdes ou leur fonction n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de l’association­dutastéride-tamsulosine sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines. Cependant, les patients doivent être informés de la survenueéventuelle de symptômes liés à une hypotension orthostatique, tels que dessensations vertigineuses, lorsqu’ils sont traités pardutastéride-tamsulosine.

4.8. Effets indésirables

Les données issues de l’analyse à 4 ans de l’étude CombAT(association de dutastéride et de tamsulosine) présentées ici concernentl’ad­ministration concomitante de dutastéride et tamsulosine comparant laprise de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine, une fois par jourpendant quatre ans, en administration concomitante ou en monothérapie. Labioéquivalence de dutastéride-tamsulosine avec l’administration concomitantede dutastéride et de tamsulosine a été démontrée (voir rubrique 5.2). Lesinformations sur le profil des effets indésirables de chacun des composants(du­tastéride et tamsulosine) sont également décrites. Il est à noter quetous les effets indésirables rapportés pour chacun des composantsindi­viduellement n’ont pas été rapportés avec dutastéride-tamsulosine etque ceux-ci sont inclus pour information au prescripteur.

Les données à 4 ans de l’étude CombAT ont montré que d’aprèsl’inves­tigateur l’incidence des effets indésirables liés au médicament aucours des première, deuxième, troisième et quatrième années de traitementétait respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l’association­dutastéride/tam­sulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine enmonothérapie. L’incidence plus élevée d’effets indésirables au cours dela première année de traitement dans le groupe traité par l’administrati­onconcomitante était due à une incidence plus élevée de troubles du systèmede reproduction, en particulier des troubles de l’éjaculation, observée dansce groupe.

Selon l’investigateur, les effets indésirables liés au médicament etrapportés avec une incidence égale ou supérieure à 1 % au cours de lapremière année de traitement dans l’étude CombAT, dans des étudescliniques dans l’HBP traitée par monothérapie et dans l’étude REDUCE sontmentionnés dans le tableau ci-dessous.

De plus, les effets indésirables de la tamsulosine listés ci-dessous sontbasés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les fréquencesdes évènements indésirables peuvent augmenter lorsque le traitement parl’association est utilisé.

La fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques est :Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10, Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100,Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, Très rare : < 1/10 000. Pou­rchaque groupe SCO (Système Classe Organe), les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Dutastéride + tamsulosine : à partir de l’étude CombAT – lesfréquences de ces évènements indésirables diminuent dans le temps soustraitement, de la 1ère à la 4ème année.

b Dutastéride : à partir des études cliniques dans l’HBP traitée parmonothérapie.

c Tamsulosine : à partir du profil de sécurité européen de latamsulosine.

d Etude REDUCE (voir rubrique 5.1).

1 Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

2 Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

3 Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^ Incluant une diminution du volume de sperme.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8–10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5.1). Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur laréduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à l’étude, onteu un impact sur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en postcommercia­lisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables issus de l’expérience post commercialisa­tioninternati­onale sont identifiés à partir de notifications spontanées depharmacovigi­lance. Par conséquent, la véritable incidence estindéterminée.

Dutastéride

Tamsulosine

Au cours de la pharmacovigilance post commercialisation, des cas de syndromede l’iris flasque per-opératoire (SIFP), une variante du syndrome de lapupille étroite, survenus lors d’interventions chirurgicales de la cataracte,ont été associés aux antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, notamment latamsulosine (voir rubrique 4.4).

De plus, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, dyspnée,épistaxis, vision floue, déficience visuelle, érythème polymorphe, dermatiteexfo­liative, trouble ou absence d’éjaculation, éjaculation rétrograde etbouche sèche ont été rapportés en association avec l’utilisation de latamsulosine.

La fréquence des évènements et le rôle de la tamsulosine dans leurcausalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de données disponibles concernant le surdosage endutastéride-tamsulosine. Les données suivantes reflètent les informationsdis­ponibles relatives à chacun des composants.

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontairessains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques,des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique dudutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitementsym­ptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Unehypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), desvomissements et des diarrhées ont été observés. Ces symptômes ont ététraités par des liquides de remplacement et le patient a pu rentrer chez lui lejour même. En cas d’hypotension aiguë survenant après un surdosage, ilconvient de prendre des mesures adéquates sur le plan cardiovasculaire. Latension artérielle peut être restaurée et la fréquence cardiaque êtrenormalisée en allongeant le patient. Si ceci n’est pas efficace, des produitsaugmentant la volémie et, si nécessaire, des vasopresseurs pourraient êtreutilisés. Une surveillance de la fonction rénale doit être mise en placeassociée à une prise en charge adaptée. Il est peu probable qu’une dialysesoit utile étant donné que la tamsulosine est très fortement liée auxprotéines plasmatiques.

Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prisesafin d’empêcher l’absorption. Lorsqu’il s’agit de grandes quantités,on peut procéder à un lavage d’estomac et administrer du charbon activéainsi qu’un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs adrénergiquesalpha, Code ATC : G04CA52.

L’association dutastéride-tamsulosine est composée de deux médicaments :le dutastéride, un double inhibiteur de la 5 α-réductase (5 ARI) et lechlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste des récepteurs adrénergiques α1aet α1d. Les mécanismes d’action de ces médicaments sont complémentaires,a­méliorent rapidement les symptômes, le débit urinaire et réduisent lerisque de rétention urinaire aiguë (RUA) et la nécessité d’uneintervention chirurgicale liée à une HBP.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT. La DHT estl’androgène qui est principalement responsable de l’hypertrophie de laprostate et du développement de l’HBP. La tamsulosine inhibe les récepteursadré­nergiques α1a et α1d au niveau du muscle lisse du stroma prostatique etdu col vésical. Environ 75 % des récepteurs α1 dans la prostate sont desous-type α1a.

Les affirmations suivantes sont basées sur les informations disponiblesre­latives au traitement par administration concomitante de dutastéride et detamsulosine.

Les traitements par le dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1623), la tamsulosine0,4 mg/jour (n = 1611) ou l’administration concomitante de dutastéride0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n = 1610) ont été étudiés chez des hommesprésentant des symptômes modérés à sévères d’HBP avec un volumeprostatique ≥30 ml et un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA)compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans le cadre d’une étude multicentriqu­e,internationa­le, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, sur4 ans. Environ 53 % des sujets avaient été précédemment traités par uninhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un antagoniste des adrénorécepte­ursalpha1. Le critère principal d’efficacité au cours des 2 premières annéesde traitement était la modification au niveau du score international dessymptômes de la prostate (IPSS), un score basé sur 8 items issu duquestionnaire AUA-SI comprenant une question supplémentaire sur la qualité devie. Les critères secondaires d’efficacité pendant les deux premièresannées de traitement comprenaient le débit urinaire maximal (Qmax) et levolume de la prostate. Le score IPSS était significatif à partir du 3ème moisavec l’association en comparaison au dutastéride seul et à partir du 9èmemois en comparaison à la tamsulosine. A partir du 6ème mois, la valeur duQmax était significative avec l’association en comparaison au dutastéride età la tamsulosine.

L’association dutastéride-tamsulosine permet une plus grande améliorationdes symptômes en comparaison avec un traitement par l’un des composantsuni­quement. Après 2 ans de traitement, l’administration concomitante amontré une amélioration moyenne ajustée statistiquement significative auniveau des scores des symptômes de – 6,2 unités par rapport à la valeurinitiale.

L’amélioration moyenne ajustée du débit urinaire initial était de2,4ml/sec. avec le traitement par administration concomitante, de 1,9 ml/sec.avec le dutastéride et de 0,9 ml/sec. avec la tamsulosine. L’amélioration­moyenne ajustée de l’impact sur la qualité de vie (mesuré par le BPH ImpactIndex : BII) initiale était de –2,1 unités avec le traitement paradministration concomitante, de –1,7 avec le dutastéride etde –1,5 avec la tamsulosine.

Ces améliorations en termes de débit urinaire et de BII étaientstatis­tiquement significatives pour le traitement par administration­concomitante en comparaison des deux monothérapies.

La réduction du volume total de la prostate et du volume de la zone detransition après 2 ans de traitement était statistiquement significative pourle traitement par administration concomitante en comparaison avec le traitementpar la tamsulosine en monothérapie.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de rétention aiguë d’urine (RAU) oud’une chirurgie liée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’associationa significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP(65,8% de réduction du risque p<0,001 ; IC 95% [54,7% – 74,1%]) parrapport à la tamsulosine en monothérapie. L’incidence de la RAU ou de lachirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de 4,2% pour l’association et de11,9% pour la tamsulosine (p<0,001). L’association a diminué le risque deRAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6% (p=0,18 ; IC 95% [-10,9% –41,7%]), en comparaison au dutastéride en monothérapie. L’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de 5,2% pour ledutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement duscore international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

L'IPSS est un score basé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SIcomprenant une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les résultatsdu traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : la détérioration de l’IPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13% des patients randomisés)

a Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à48 mois

b Significativité de l'association (p<0,001) vs dutastéride à48 mois

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères quiavaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales­d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versusplacebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous lespatients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg.Trente-sept % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et40% des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dansl'étude à 4 ans. La majorité (71%) des 2 340 patients de l'extension enouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaireAUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinairemaximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie enrapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBPdont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait uneamélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que legroupe dutastéride avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquemen­tsignificatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement endouble aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension enouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d'environ10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, ledébit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe dutastéride. La différence était statistiquement significativeentre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinairemaximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières annéess'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine estde 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 – 73]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 – 109]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans leslimites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Néoplasie du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traitéspar dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans lesessais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquelsl’expo­sition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et5027 patient-années pour l’association dutastéride et tamsulosine, aucuncas de cancer du sein n’a été rapporté quel que soit le groupe detraitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultatsprovenant de bases de données de santé n’ont pas montré d’augmentation durisque de développer un cancer du sein chez l’homme traité par 5 ARI ;l’une était conduite aux Etats-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n =6 780 contrôles) et l’autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du seinet n = 3 930 contrôles) (voir rubrique 4.4). Les résultats de la 1èreétude n’ont pas permis d’identifier une corrélation en faveur entrel’utilisation des 5 ARI et la survenue du cancer du sein chez l’homme(risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 – 1,45, pour une utilisation ≥1 année avant le diagnostic de cancer du sein en comparaison avec uneutilisation < 1 année).

Dans la 2nde étude, l’odds ratio estimé du cancer du sein chez l’hommeassocié à un traitement par 5 ARI en comparaison à la non utilisation de5 ARI était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62–1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l’homme etune utilisation à long terme du dutastéride n’a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement. A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction parrapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume del'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo.La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètresétudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment etn'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquementsig­nificatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52èmesemaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % parrapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24èmesemaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine nepeut être exclue.

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude d’une durée de 4 ans réalisée dans l’HBP avec ledutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes (Etude CombAT)l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l’association (14/1610, 0,9%) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride (4 / 1623, 0,2%) ou de la tamsulosine (10 /1611, 0,6%) en monothérapie.

Dans une autre étude d’une durée de 4 ans réalisée chez 8231 hommesâgés de 50 à 75 ans (Etude REDUCE), présentant une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30 / 4105, 0,7%) que chez les sujets prenant un placebo(16 / 4126, 0,4%). Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montréune incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque »chez les sujets recevant du dutastéride en association avec un antagoniste desadrénorécepteurs alpha1 (12 / 1152, 1,0%), que chez les sujets recevant dudutastéride (18 / 2953, 0,6%), ou un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1(1 / 1399, <0,1%), ou un placebo (15 / 2727, 0,6%) en monothérapie.

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôléesversus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenued’évène­ments indésirables cardiovasculaires suite à l’utilisation dedutastéride (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentationsta­tistiquement significative et cohérente du risque d’insuffisance cardiaque(RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 – 1,57), d’infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ;IC 95 % 0,77–1,30) ou d’accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC 95%0,88–1,64) n’a été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison du dutastéride à unplacebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considéréscomme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70%).

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29, 0,9%)en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). Après une et deuxannées de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n=17, 0,5%)et le groupe placebo (n=18, 0,5%). Après trois et quatre années de traitement,le nombre de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués étaitplus élevé dans le groupe dutastéride (n=12, 0,5%) que dans le groupe placebo(n=1, <0,1%) (p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate,aucune donnée n’est disponible sur l’effet du dutastéride au-delà de4 ans de traitement. Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancersavec un score de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentespériodes de l’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupedutastéride (0,5% à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentagede sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et4 ans qu’après une et deux années de traitement (<0,1% versus 0,5%,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Le suivi additionnel de 2 ans de l’étude REDUCE n’a pas identifié denouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8)avec le dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5)avec l’association.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (2 d’entreelles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur unepopulation de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré quel’utilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha réductase n’est associée ni àla survenue d’un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de lamortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut graden’est pas établie.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de Combodart sur la fonction sexuelle ont été évalués dans uneétude en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des hommessexuellement actifs atteints d’HBP (n= 243 dans le groupe Combodart, n=246 dans le groupe placebo). Une réduction statistiquement significative (p< 0,001) plus importante (aggravation) du score du questionnaire sur lasanté sexuelle des hommes (MSHQ) a été observée à 12 mois dans le grouperecevant l’association. La réduction était principalement liée à uneaggravation de l’éjaculation et des domaines de satisfaction globale plutôtqu’aux troubles de l’érection. Ces effets n'ont pas affecté la perceptiondes participants vis-à-vis de Combodart, qui a été notée avec une plusgrande satisfaction statistiquement significative tout au long des 12 mois parrapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effets indésirablessexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement et environ la moitiéd'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après le traitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8).

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminueau fil du temps avec la poursuite du traitement.

La tamsulosine augmente le débit urinaire maximal. Elle soulagel’obstruc­tion en relâchant le muscle lisse au niveau de la prostate et del’urètre, améliorant ainsi les symptômes obstructifs. Elle amélioreégalement les symptômes irritatifs dans lesquels l’instabilité de la vessiejoue un rôle important. Ces effets sur les symptômes obstructifs et irritatifsperdurent au cours d’un traitement sur le long terme. La nécessité d’uneintervention chirurgicale ou d’une mise en place d’une sonde urinaire estretardée de manière significative.

Les antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques peuvent diminuer latension artérielle en abaissant les résistances vasculaires périphériques.Il n’a pas été observé de réduction de la tension artérielle cliniquementsig­nificative au cours des études sur la tamsulosine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La bioéquivalence entre l’association dutastéride-tamsulosine etl’administration concomitante de façon séparée de capsules de dutastérideet de gélules de tamsulosine a été démontrée.

L’étude de bioéquivalence sur une dose unique a été réalisée aprèsun repas et à jeun. Une réduction de 30 % de la Cmax a été observée pourle composant tamsulosine de l’association dutastéride-tamsulosine après unrepas par rapport à jeun. L’alimentation n’a produit aucun effet surl’Aire Sous la Courbe de la tamsulosine.

Dutastéride

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60%. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Tamsulosine

La tamsulosine est absorbée au niveau de l’intestin et est presquecomplètement biodisponible. Le taux et l’importance de l’absorption de latamsulosine sont réduits lorsque le médicament est pris dans les 30 minutessuivant un repas. L’uniformité de l’absorption peut être assurée par lepatient s’il prend toujours l’association dutastéride-tamsulosine après lemême repas. La tamsulosine montre une exposition plasmatique proportionnelle àla dose.

Après une dose unique de tamsulosine après un repas, les concentration­splasmatiques de la tamsulosine atteignent un pic environ 6 heures après laprise et, à l’état d’équilibre qui est atteint le 5ème jour du dosagemultiple, la Cmax moyenne chez les patients est supérieure de deux tiersenviron à celui atteint après une dose unique. Bien que ces observations aientété effectuées chez des patients âgés, le même résultat est prévisiblechez des patients plus jeunes.

Dutastéride

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%). Suite à une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de laconcentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90% en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyennede 11,5%.

Tamsulosine

Chez l’homme, la tamsulosine est liée à près de 99 % aux protéinesplas­matiques. Le volume de distribution est faible (environ 0,2 l/kg).

Dutastéride

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0% à 15,4% (moyenne de 5,4%) de la dose administréeest excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dansles fèces sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39%,21%, 7% et 7% de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 %chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de0,1% de la dose administrée) dans les urines humaines.

Tamsulosine

Chez l’homme, il n’y a pas de bioconversion énantiomérique del’isomère R(-) du chorhydrate de tamsulosine à l’isomère S(+). Lechlorhydrate de tamsulosine est essentiellement métabolisé par le cytochromeP450 dans le foie et moins de 10 % de la dose est excrétée dans les urinessous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métaboliteschez l’homme n’a pas été établi. In vitro, les résultats indiquent quele CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosineainsi que la faible participation d’autres isoenzymes CYP. L'inhibition desenzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut conduire à uneimprégnation accrue à la tamsulosine (voir rubriques 4.4 et 4.5). Lesmétabolites du chlorhydrate de tamsulosine subissent une conjugaison étendueà un glucuronide ou à un sulfate avant leur excrétion rénale.

Dutastéride

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Tamsulosine

La tamsulosine et ses métabolites sont principalement excrétés dansl’urine avec près de 9 % d’une dose présente sous la forme de substanceactive inchangée.

Après l’administration orale ou intraveineuse d’une forme à libérationimmé­diate, la demi-vie plasmatique d’élimination de la tamsulosine varie de5 à 7 heures. Etant donné qu’avec les gélules de tamsulosine àlibération prolongée, le taux d’absorption dans l’organisme estcontrôlé, la demi-vie d’élimination apparente de la tamsulosine après unrepas est environ de 10 heures, et d’environ 13 heures à l’étatd’équilibre.

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais lademi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans.La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Tamsulosine

Une comparaison entre études de l’imprégnation totale au chlorhydrate detamsulosine (Aire Sous la Courbe) et de la demi-vie indique que les paramètresphar­macocinétiques du chlorhydrate de tamsulosine peuvent être légèrementprolongés chez les sujets mâles âgés par rapport aux sujets volontairesmâles jeunes et en bonne santé. La clairance intrinsèque est indépendante dela liaison du chlorhydrate de tamsulosine à l’alpha 1 glycoprotéine acideAAG), mais elle diminue avec l’âge et génère une imprégnation totalesupérieure de 40 % (Aire Sous la Courbe) chez les sujets âgés de 55 à75 ans par rapport aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines humaines,donc aucune augmentation cliniquement significative des concentration­splasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisantsrénaux (voir rubrique 4.2).

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez6 sujets en insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ Clcr <70 ml/mn/1,73m2) ou modérée à sévère (10 ≤ Clcr < 30 ml/mn/1,73m2)et 6 sujets normaux (Clcr > 90 ml/mn/1,73m2). Alors qu’un changement dansla concentration plasmatique totale du chlorhydrate de tamsulosine a étéobservé en conséquence de l’altération de la liaison à l’AAG, laconcentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine, ainsi que laclairance intrinsèque, sont restées relativement constantes. Par conséquent,il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose des gélules de chlorhydrate detamsulosine chez les patients en insuffisance rénale. Toutefois, les patientsatteints d’une maladie rénale en phase terminale (Clcr < 10 ml/mn/1,73­m2)n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.3). Comme le dutastéride estprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques de dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chezles insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez8 sujets présentant des troubles hépatiques modérés (classification deChild-Pugh : grades A et B) et 8 sujets sains. Alors qu’un changement dansla concentration plasmatique globale du chlorhydrate de tamsulosine a étéobservé en conséquence de l’altération de la liaison à l’AAG, laconcentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine ne change pas demanière significative. Seule une légère modification (32 %) au niveau de laclairance intrinsèque du chlorhydrate de tamsulosine non lié a étéobservée. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de chlorhydratede tamsulosine chez les patients souffrant d’une affection hépatiquemodérée. Le chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudié chez lespatients souffrant d’une affection hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’études non cliniques concernant l’association­dutasteride-tamsulosine. Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine ontété individuellement étudiés en détail dans des tests de toxicité chezl’animal et les résultats étaient cohérents avec les actionspharma­cologiques connues des inhibiteurs de la 5-alpha‑réductase et desantagonistes des adrénorécepteurs alpha1. Les affirmations suivantes sont lereflet des informations disponibles relatives à chacun des composants.

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del'administration du dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride aété retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec desmâles traités. Lorsque le dutastéride a été administré à des primatespendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observéeà des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux quipourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtusmâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

Les études de génotoxicité et de toxicité générale n’ont faitapparaître aucun risque particulier pour les êtres humains autres que ceuxrelatifs aux propriétés pharmacologiques de la tamsulosine.

Dans des études de cancérogénicité menées sur des rats et des souris, lechlorhydrate de tamsulosine a provoqué une augmentation de l’incidence dechangements prolifératifs des glandes mammaires chez les femelles. Cesrésultats, qui sont probablement liés à une hyperprolactinémie et sontuniquement constatés à des doses élevées, ne sont pas considérés commepertinents sur le plan clinique.

L’administration de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine a provoquéune diminution réversible de la fertilité chez les rats pouvant être due àune modification du sperme ou à des troubles de l’éjaculation. Les effets dela tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et leur fonction n’ontpas été évalués.

L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines engestation à des doses plus élevées que les doses thérapeutiques n’ont faitapparaître aucun effet nocif pour le fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule molle

Monocaptylate de propylèneglycol, type II

Buthylhydroxy­toluène (E321)

Enveloppe de la capsule molle

Gélatine

Glycérol

Dioxyde de titane

Triglycérides à chaine moyenne*

Lécithine de soja (peut contenir de l’huile de soja)

Traces potentielles issues du processus de fabrication.

Cellulose microcristalline

Copolymère d’acide méthacrylique – acrylate d'éthyle (1 :1)dispersion 30% (contient aussi du laurylsufate de sodium et dupolysorbate 80)

Sébacate de dibutyle

Silice colloïdale hydratée

Polysorbate 80

Stéarate de calcium.

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer noir (E172).

Propylèneglycol (E1520)

Hydroxyde de potassium

Solution concentrée d'ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

A utiliser dans les 90 jours suivant la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon HDPE blanche avec dessiccant en gel de silice contenu dans un bouchonblanc en polypropylène.

Flacon de 7, 30 ou 90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec desgélules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des gélulesendommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 900 1 2 : 7 gélules en Flacon (PEHD).

· 34009 301 900 2 9 : 30 gélules en Flacon (PEHD).

· 34009 550 686 9 3 : 90 gélules en Flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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