DUTASTERIDE TEVA 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE TEVA 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour une capsule molle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de gélatine jaune opaque de forme oblongue de taille 6,remplie de liquide huileux ou masse onctueuse, incolore ou légèrement jaune,sans impression.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le dutastéride peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les sujets âgés)

La posologie recommandée de DUTASTERIDE TEVA est d'une capsule (0,5 mg) parjour par voie orale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chezles patients âgés.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir uneadaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique. Des précautions doivent donc être prises chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, l'utilisation du dutastéride est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent être nimâchées ni ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peutentraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuventêtre prises au cours ou en dehors des repas.

Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitement d'aumoins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale.

4.3. Contre-indications

Le dutastéride est contre-indiqué chez :

· les patients ayant une hypersensibilité à la substance active, à unautre inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque du fait d'une augmentation possible durisque d'effets indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceciaprès avoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies(voir rubrique 4.2).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L’étude REDUCE, étude sur 4 ans, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo visait à étudier l’effet dudutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients présentant unrisque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ansavec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/mL et une biopsie de laprostate négative 6 mois avant le recrutement dans l’étude). Les résultatsde l’étude ont révélé une incidence plus élevée de cancer de la prostateavec un score de Gleason de 8–10 chez les hommes traités par dutastéride (n= 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). Larelation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score deGleason de 8–10 n’est pas clairement établie. Par conséquent, les hommestraités par dutastéride doivent faire l’objet d’une évaluationrégulière concernant le cancer de la prostate (voir rubrique 5.1).

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique d’antigène spécifique de la prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyensde PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant DUTASTERIDE TEVA. Il est recommandépar la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'untraitement par dutastéride, toute augmentation confirmée du taux de PSA parrapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer dela prostate ou une non observance du traitement par dutastéride. Cetteaugmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeursrestent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Chez un patient recevant ledutastéride, pour interpréter une valeur de PSA, il faut rechercher lesvaleurs antérieures de PSA afin d’effectuer une comparaison.

Le traitement par dutastéride n’interfère pas avec l’utilisation du PSAcomme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu’unenouvelle valeur de base a été établie (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 moissuivant l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total resteconstant même pendant le traitement par dutastéride. Si le clinicien choisitd'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de laprostate chez les hommes traités par dutastéride, aucun ajustement de cettevaleur n'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal, ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate, doivent être effectués chez les patients avant de commencer touttraitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Evénements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l’incidence del’insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l’association dudutastéride et d’un alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, que chezles sujets ne prenant pas l’association. Cependant, l’incidence del’insuffisance cardiaque dans ces essais était plus faible dans tous lesgroupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d’autresdonnées disponibles pour le dutastéride ou des alpha-bloquants ne permettentpas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voirrubrique 5.1.).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommesprenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sacommerciali­sation. Cependant des études épidémiologiques n’ont pas montréd’augmen­tation du risque de survenue du cancer du sein chez l’homme traitépar des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecinsdoivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement auniveau de leur tissu mammaire comme, par exemple, l’apparition d’unegrosseur ou la survenue d’un écoulement au niveau du mamelon.

Capsules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients souffrant detroubles hépatiques. Il est nécessaire d’être prudent lors del’administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSAdurant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détectiondu cancer de la prostate, voir la rubrique 4.4.

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études invitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5.Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, lesconcentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manièreconcomi­tante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérésdu CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autrespatients.

L'association à long terme du dutastéride avec des médicaments inhibiteurspu­issants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, ritonavir, indinavir, néfazodone,itra­conazole, kétoconazole, administrés par voie orale) peut augmenter lesconcentrations sériques du dutastéride. Une inhibition plus importante de la5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride estpeu probable. Cependant, une diminution de la fréquence d'administration dudutastéride peut être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables. Ilfaut noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut êtreencore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent êtrenécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose uniquede 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique dudutastéride.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine oude la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe/n'induit pas le CYP2C9ou la glycoprotéine P (transporteur). Des études d'interaction in vitromontrent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,CYP2C19 ou CYP3A4.

Dans une étude de faible effectif (n = 24) d'une durée de deux semaines,chez l’homme sain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avaitégalement pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique danscette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de DUTASTERIDE TEVA est contre-indiquée chez les femmes.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voirrubrique 4.4).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le spermedes sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de dutastéride. On ne sait passi un fœtus mâle peut être affecté lorsque sa mère est exposée audutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plusgrand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif afin d’éviter l’exposition de sapartenaire au sperme, si sa partenaire est ou peut potentiellement êtreenceinte.

Pour plus d’informations sur les données précliniques, voirrubrique 5.3.

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Des modifications des caractéristiques du sperme ont été rapportées avecle dutastéride (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume del'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (voirrubrique 5.1). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine nepeut être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, letraitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, environ19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride ont développé deseffets indésirables durant la première année de traitement. La majorité deseffets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours del'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors desessais cliniques contrôlés et depuis la mise sur le marché. Les effetsindésirables listés, rapportés au cours des essais cliniques ont été jugéspar les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidencesupérieure ou égale à 1 %) rapportés avec une incidence plus élevée chezles patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebopendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirablesrap­portés depuis la mise sur le marché est inconnue car elle correspond à untaux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidenceréelle.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* Ces effets indésirables de nature sexuelle sont associés au traitementpar dutastéride (incluant monothérapie et association avec la tamsulosine).Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Lerôle joué par le dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^ Incluant une diminution du volume de sperme.

+ Incluant hypersensibilité mammaire et augmentation du volumedes seins.

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride0,5 mg seul (n = 1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n = 1 611)administrés une fois par jour et en association (n = 1 610) ont montré quel'incidence des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigate­ur,pendant la première, la deuxième, la troisième et la quatrième année detraitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association­dutastéride/tam­sulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.L'in­cidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe associationdurant la première année de traitement était due à une incidence plusélevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement destroubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur)ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence des effetsindésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mgune fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces effets indésirables de nature sexuelle sont associés au traitementpar dutastéride (incluant monothérapie et association avec la tamsulosine).Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Lerôle joué par le dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Incluant hypersensibilité mammaire et augmentation du volumedes seins.

^ Incluant une diminution du volume de sperme.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5.1). Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur laréduction du volume de la prostate, ou si des facteurs liés à l’étude, onteu un impact sur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et depuis lamise sur le marché : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontairessains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques,des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux dosesthérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour ledutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitementsym­ptomatique et de soutien approprié doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la 5-alpha-testostéroneré­ductase, code ATC : G04CB02.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en 5-alpha-DHT.

Dutastéride en monothérapie

Effets sur DHT/Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT estdose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane desconcentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'estpoursuivie jusqu'au 24ème mois (p < 0,001). Le dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12ème mois (d'unevaleur de base de 54,9 mL à 42,1 mL), comparé à une réduction moyenne de0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 mL à 53,7 mL).

Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zonetransitionnelle prostatique se sont produites dès le premier mois et jusqu'au24ème mois avec une réduction moyenne de volume de la zone transitionnelle­prostatique de 17,8 % dans le groupe dutastéride (de 26,8 mL en valeur debase à 21,4 mL), comparé à une augmentation moyenne de 7,9 % dans le groupeplacebo (de 26,8 mL à 27,5 mL) au 12ème mois. La réduction du volumeprostatique observée pendant le traitement en double aveugle sur les2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des étudessur 2 années supplémentaires. La réduction du volume prostatiques'ac­compagne de l'amélioration des symptômes et de la réduction du risque derétention aiguë d'urine (RAU) et de la chirurgie en rapport avec l'HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4 325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévèresqui avaient des prostates ≥ 30 mL et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/mL dans trois principales études multicentriqu­es,internatio­nales, d'efficacité menées sur 2 ans, en double aveugle etcontrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvertjusqu'à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la mêmedose de 0,5 mg. Trente-sept pour cent des patients initialement randomisésdans le groupe placebo, et 40 % des patients randomisés dans le groupedutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des2 340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire­American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), le débit urinairemaximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie enrapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBPdont le score maximal est de 35. Au début des études, le score moyen étaitd'environ 17. Après six mois, un et deux ans de traitement, le groupe placeboprésentait une amélioration moyenne de 2,5, 2,5 et 2,3 pointsres­pectivement, alors que le groupe dutastéride présentait une améliorationde 3,2, 3,8 et 4,5 points respectivement. Les différences entre les groupesétaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observéelors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenuependant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d'environ 10 mL/s(Qmax normal ≥ 15 mL/s). Après un et deux ans de traitement, le débiturinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 mL/s et0,­9 mL/s, et respectivement de 1,7 mL/s et 2,0 mL/s dans le groupedutastéride. La différence était statistiquement significative entre les deuxgroupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinaire maximumobservée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'estmaintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU est de 4,2 % dans legroupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride (diminution du risque de57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que42 patients (IC à 95 % [30 – 73]) doivent être traités pendant deux anspour éviter un cas de RAU.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après deux ans de traitement estde 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC à 95 % [33 – 109]) doiventêtre traités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 microUI/mL) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 microUI/mL) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 microUI/mL), les taux de thyroxine libre ont été stables dansles limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3 374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez l’homme chez lespatients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu leplacebo. Dans les essais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE,pour lesquels l’exposition totale a été de 17 489 patient-années audutastéride et 5 027 patient-années pour l’association dutastéride ettamsulosine, aucun cas de cancer du sein n’a été rapporté quel que soit legroupe de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultatsprovenant de bases de données de santé n’ont pas montré d’augmentation durisque de développer un cancer du sein chez l’homme traité par inhibiteursde la 5-alpha-réductase ; l’une était conduite aux Etats-Unis (n = 339 casde cancer du sein et n = 6 780 témoins) et l’autre au Royaume-Uni (n =398 cas de cancer du sein et n = 3 930 témoins) (voir rubrique 4.4). Lesrésultats de la première étude n’ont pas identifié une corrélationpositive entre l’utilisation des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et lasurvenue du cancer du sein chez l’homme (risque relatif de 0,70 ; IC à 95 %: 0,34–1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancerdu sein en comparaison avec une utilisation < 1 année). Dans la secondeétude, l’odds ratio estimé du cancer du sein chez l’homme associé à untraitement par inhibiteurs de la 5-alpha-réductase en comparaison à la nonutilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase était de 1,08 ; IC à95 % : 0,62–1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l’homme etune utilisation à long terme du dutastéride n’a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement. A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction parrapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume del'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo.La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètresétudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment etn'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquementsig­nificatif (30 %) ; deux sujets sous dutastéride ont présenté à la 52èmesemaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % parrapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24èmesemaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine nepeut être exclue.

Dutastéride en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), tamsulosine0,4 mg/jour (n = 1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômesd'HBP modérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 mL et un tauxde PSA compris entre 1,5 et 10 ng/mL dans une étude multicentriqu­e,internationa­le, randomisée en double aveugle en groupes parallèles (étudeCombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà été traités par uninhibiteur de la 5-alpha-réductase ou par un alpha-bloquant. Le critèreprincipal d'efficacité pendant les deux premières années de traitement étaitla modification du score international des symptômes de la prostate (IPSS).L'IPSS est un score basé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec unequestion supplémentaire sur la qualité de vie. Les critères secondairesd'ef­ficacité pendant les deux premières années de traitement comprenaient ledébit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Le score d’IPSS était significatif au 3ème mois avec l’association encomparaison au dutastéride seul et au 9ème mois en comparaison à latamsulosine. A partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significativeavec l’association en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de RAU ou d’une chirurgie liée àl’HBP. Après 4 ans de traitement, l’association a significative­mentréduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP (65,8 % de réductiondu risque p < 0,001 ; IC à 95 % [54,7 % – 74,1 %]) par rapport à latamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de la RAU ou de lachirurgie liée à l’HBP était de 4,2 % pour l’association et de 11,9 %pour la tamsulosine (p < 0,001). L’association a diminué le risque de RAUou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p = 0,18 ; IC à 95 %[-10,9 % – 41,7 %]) en comparaison au dutastéride en monothérapie.L’in­cidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de4,2 % pour l’association et de 5,2 % pour le dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), le changement duscore international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a. Significativité de l'association (p < 0,001) vs tamsulosine au48ème mois

b. Significativité de l'association (p < 0,001) vs dutastéride au48ème mois

Evénements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (étude CombAT) d’une durée de 4 ans réalisée dansl’HBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez4 844 hommes, l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque »dans le groupe traité par l’association (14/1 610, 0,9 %) était plusélevée que dans les groupes recevant du dutastéride (4/1 623, 0,2 %) ou dela tamsulosine (10/1 611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (étude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, présentant une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo(16/4 126, 0,4 %). Une analyse réalisée a posteriori de cette étude amontré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisancecar­diaque » chez les sujets recevant du dutastéride en association avec unalpha-bloquant (12/1 152, 1,0 %) que chez les sujets recevant du dutastéridesans alpha-bloquant (18/2 953, 0,6 %), un placebo avec un apha-bloquant(1/1 399, < 0,1 %), ou un placebo sans alpha-bloquant (15/2 727, 0,6 %)en monothérapie (voir rubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôléesversus placebo ou comparateur (n = 18 802), évaluant les risques de survenued’évé­nements indésirables cardiovasculaires suite à l’utilisation dedutastéride (par comparaison avec les témoins), aucune augmentationsta­tistiquement significative et cohérente, du risque d’insuffisance­cardiaque (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,71–1,57), d’infarctus aigu du myocarde(RR 1,00 ; IC à 95 % 0,77–1,30) ou d’accident vasculaire cérébral (RR1,20 ; IC à 95 % 0,88–1,64) n’a été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison de dutastéride à unplacebo chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsiepréalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSAcomprise entre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de 50 à60 ans, ou entre 3 ng/mL et 10,0 ng/mL dans le cas d’hommes âgés de plusde 60 ans (étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévue par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1 517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les deux groupes de traitement étaientconsidérés comme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n = 29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Après uneannée et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avecun score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n= 17, 0,5 %) et le groupe placebo (n = 18, 0,5 %). Après trois et quatreannées de traitement, le nombre de cancers avec un score de Gleason de 8 à10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe dutastéride (n = 12,0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez leshommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n’est disponible surl’effet du dutastéride au-delà de 4 ans de traitement. Le pourcentage desujets diagnostiqués avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à10 était cohérent entre les différentes périodes de l’étude (années1–2 et années 3–4) dans le groupe dutastéride (0,5 % à chaque période).Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer deGleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ans qu’après une et deuxannées de traitement (< 0,1 % versus 0,5 %, respectivement) (voir rubrique4.4). Il n’y a eu aucune différence dans l’incidence des cancers avec unscore de Gleason de 7 à 10 (p = 0,81).

L’étude de suivi de 2 ans complémentaire de l’essai REDUCE n’a pasidentifié de nouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8)avec le dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n =5) avec l’association.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (deux d’entreelles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur unepopulation de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont révélé quel’utilisation d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase n’est associée ni àla survenue d’un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de lamortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre dutastéride et un cancer de la prostate de haut graden’est pas clairement établie.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de l’association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonctionsexuelle ont été évalués au cours d’une étude en double aveugle,contrôlée versus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d’HBP(n = 243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupeplacebo). Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plusimportante (aggravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle deshommes (« Men’s Sexual Health Questionnaire » – MSHQ) a été observéeà 12 mois dans le groupe recevant l’association. La réduction étaitprincipalement liée à une aggravation de l’éjaculation et des domaines desatisfaction globale plutôt qu’aux troubles de l’érection. Ces effetsn'ont pas affecté la perception des participants vis-à-vis de l’association,qui a été notée avec une plus grande satisfaction statistiquemen­tsignificative tout au long de l’étude par rapport au placebo (p < 0,05).Dans cette étude, les événements indésirables sexuels sont survenus au coursdes 12 mois de traitement et environ la moitié d'entre eux se sont résolusdans les 6 mois suivant le traitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour provoquer des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminueau fil du temps avec la poursuite du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 l), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Suite à uneprise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 %de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/mL, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste estexcrété dans les fèces sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulementretrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dansles urines chez l’Homme.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/mL), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l’exposition du dutastéride, mais la demi-vied'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. Lademi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucuneaugmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques dedutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.2).

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.3). Comme le dutastéride estprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chezles insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montréune diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsiqu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et unebaisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique dudutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, une féminisationdes fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors del'administration du dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride aété retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec desmâles traités. Lorsque le dutastéride a été administré à des primatespendant la gestation, aucune féminisation de fœtus mâles n'a été observéeà des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux quipourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un fœtusmâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Butylhydroxytoluène (E321), monocaprylocaprate de glycérol.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine (160 Bloom), glycérol (E422), dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172).

Autres ingrédients :

Triglycérides à chaînes moyennes, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 capsules molles sous plaquettes opaques(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 10 (plaquettes de 2 × 5 capsules, 1 × 10 capsules)/boîte

· 28 (plaquettes de 2 × 14 capsules, 4 × 7 capsules, 7 × 4capsules)/boîte

· 30 (plaquettes de 3 × 10 capsules, 6 × 5 capsules)/boîte

· 50 (plaquettes de 5 × 10 capsules, 10 × 5 capsules)/boîte

· 60 (plaquettes de 6 × 10 capsules, 12 × 5 capsules)/boîte

· 90 (plaquettes de 9 × 10 capsules, 18 × 5 capsules)/boîte

· 100 (plaquettes de 10 × 10 capsules, 5 × 20 capsules)/boîte

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 912 2 7 : 10 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 912 3 4 : 28 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 912 4 1 : 30 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 912 6 5 : 50 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 912 7 2 : 60 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 912 8 9 : 90 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 324 1 0 : 100 capsules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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