DUTASTERIDE ZENTIVA LAB 0,5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE ZENTIVA LAB 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour une capsule

Excipient à effet notoire : chaque capsule contient des traces de lécithine(qui peut contenir de l’huile de soja) (E322) et 299,46 mg de monocaprylatede propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

DUTASTERIDE ZENTIVA LAB capsule molle, sont des capsules molles de gélatinede forme oblongue (approximativement 16,5 × 6,5 mm) de couleur jaune pâle,remplie de liquide transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénignede la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chezles patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populationsétudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

DUTASTERIDE ZENTIVA LAB peut être administré seul ou en association avecl'alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg), (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Adultes (incluant les patients âgés)

La posologie recommandée de DUTASTERIDE ZENTIVA LAB est d'une capsule(0,5 mg) par jour par voie orale. Les capsules doivent être avaléesentières, et ne doivent pas être mâchées ou ouvertes car le contact avec lecontenu de la capsule peut entraîner une irritation de la muqueuseoropha­ryngée. Les capsules peuvent être prises au cours ou en dehors desrepas. Même si une amélioration rapide peut être constatée, un traitementd'au moins 6 mois peut être nécessaire pour obtenir une réponse optimale. Iln'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir uneadaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique ainsi des précautions doivent être prises chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, l'utilisation du dutastéride est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

DUTASTERIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué chez :

· les patients ayant une hypersensibilité à la substance active, auxautres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, au soja, à la cacahuète ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6),

· les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament peut contenir de la lécithine (qui peut contenir de l’huilede soja). Si vous êtes allergique à la cacahuète ou au soja, n’utilisez pasce médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice risque du fait d'une augmentation possibled'effets indésirables (incluant l’insuffisance cardiaque) et ceci aprèsavoir envisagé les autres alternatives, y compris les monothérapies (voirrubrique 4.2).

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d’une durée de 4 ans, l'incidence del'insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés,essen­tiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive)était légèrement plus élevée chez les sujets prenant en association ledutastéride et un alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, en comparaisonaux sujets ne prenant pas l'association. Cependant, l’incidence del’insuffisance cardiaque dans ces études a été plus faible dans tous lesgroupes traités en comparaison au groupe placebo et les données disponiblespour dutastéride ou les alpha-bloquants ne concluent pas vers une augmentationdes risques cardiovasculaires (voir rubrique 5.1).

Antigène spécifique de prostate (PSA)

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer dela prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer touttraitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Le taux sérique d’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examenimportant dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois detraitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyensde PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 moisde traitement chez les patients recevant dutastéride. Il est recommandé par lasuite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitementpar dutastéride, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à savaleur la plus basse peut signaler la présence d’un cancer de la prostate ouêtre due à une non observance du traitement par dutastéride. Cetteaugmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeursrestent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la5 alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Chez un patient recevant dutastéride,pour interpréter une valeur de PSA, il faut rechercher les valeurs antérieuresde PSA afin d’effectuer une comparaison.

Le traitement par dutastéride n’interfère pas avec l’utilisation du PSAcomme outil d’aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu’unenouvelle valeur de base a été établie. Le taux sérique de PSA total revientà son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapportPSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement pardutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA librecomme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités pardutastéride, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L’étude REDUCE, une étude d’une durée de 4 ans, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle versus placebo a montré l’effet dudutastéride 0,5 mg par jour chez les patients ayant un fort risque de cancerde la prostate (homme de 50 à 75 ans avec un taux de PSA entre 2,5 et10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant le début del’étude). Les résultats de cette étude ont montré une incidence plusélevée de cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 chezles hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9%) en comparaison au groupeplacebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et le cancer de laprostate avec un score de Gleason de 8 à 10 n’est pas clairement établie.Par conséquent, les hommes traités par dutastéride doivent faire l’objetd’une évaluation régulière de leur risque de cancer de la prostate (voirrubrique 5.1).

Capsules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfantset les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées(voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zonede contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n’a pas été étudié chez les patients souffrant detroubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors del'administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein chez l’homme ont rarement été rapportés chezdes hommes traités avec du dutastéride dans le cadre des essais cliniques etaprès sa commercialisation. Cependant, des études épidémiologiques ontmontré qu’il n’y avait pas d’augmentation du risque de développer uncancer du sein chez l’homme prenant un inhibiteur de la 5-alpha-réductase(voir rubrique 5.1). Les médecins doivent demander à leurs patients derapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme parexemple l’apparition d’une grosseur ou la survenue d'un écoulement auniveau du mamelon.

Ce médicament contient 299,46 mg de monocaprylate de propylène glycol danschaque capsule.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de laglycoprotéine P

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dutastéride est contre-indiqué chez la femme.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastérideinhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestos­térone, et peut,s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber ledéveloppement des organes génitaux externes de ce fœtus (voir rubrique 4.4).De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme dessujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de dutastéride.

On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposéeau dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étantplus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandéque le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut-être,potentie­llement enceinte.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Le dutastéride peut modifier les caractéristiques du sperme (réduction dunombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité desspermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'unediminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, letraitement par le dutastéride n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 19 % des 2167 patients, qui ont reçu du dutastéride dans lesessais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, ont développé deseffets indésirables durant la première année de traitement. La majorité deseffets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur.Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours del'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors desessais cliniques contrôlés et après commercialisation.

Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniquesont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avecune incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevéechez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebopendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirablesrap­portés après commercialisation n’est pas connue car elle correspond à untaux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidenceréelle.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimé à partirdes données disponibles).

* Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^ incluant une diminution du volume de sperme

+ incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride0,5 mg seul (n=1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n=1 611) administrésune fois par jour et en association (n=1610) ont montré que l'incidence deseffets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant lapremière, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitementétait respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association­dutastéride/tam­sulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride enmonothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.L'in­cidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe associationdurant la première année de traitement était due à une incidence plusélevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement destroubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur)ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant lapremière année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence des effetsindésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans letableau ci-dessous :

a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mgune fois par jour.

b Le terme composite de l’insuffisance cardiaque comprend l’insuffisance­cardiaque congestive, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance ventriculaire­gauche, l’insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique,l’in­suffisance ventriculaire gauche aiguë, l’insuffisance ventriculaire­droite, l’insuffisance ventriculaire droite aiguë, l’insuffisance­ventriculaire, l’insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathi­econgestive.

c Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par ledutastéride (incluant la monothérapie et l’association à la tamsulosine).Ces évènements indésirables peuvent persister après l’arrêt dutraitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

d Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

^ incluant une diminution du volume de sperme

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans l’étude REDUCE chez les hommestraités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques4.4 et 5.1). Il n’a pas été établi si l’effet du dutastéride sur laréduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à l’étude, onteu un impact sur les résultats de cette étude.

L’effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en postcommercia­lisation : cancer du sein chez l’homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études avec dutastéride effectuées auprès de volontaires sains,des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour(80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sansproblème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des dosesquotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sansautres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique de dutastéride, parconséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et desoutien approprié doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE LA 5-ALPHA-TESTOSTERONERE­DUCTASE, code ATC : G04CB02.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) eninhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase,res­ponsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Effets sur DHT/Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT estdose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane desconcentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'estpoursuivie jusqu'au 24ème mois (p<0,001). Dutastéride a entraîné uneréduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12ème mois (d'unevaleur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparé à une réduction moyenne de0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml). Des réductionssig­nificatives (p<0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique sesont produites dès le premier mois et jusqu'au 24ème mois avec une réductionmoyenne de volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % dans legroupe dutastéride (de 26,8 ml en valeur de base à 21,4 ml), comparé à uneaugmentation moyenne de 7,9 % dans le groupe placebo (de 26,8 ml à 27,5 ml)au 12ème mois.

La réduction du volume prostatique observée pendant le traitement en doubleaveugle sur les 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension enouvert des études sur 2 années supplémentaires. La réduction du volumeprostatique s'accompagne de l'amélioration des symptômes et de la réductiondu risque de rétention aiguë d'urine et de la chirurgie en rapportavec l'HBP.

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évaluéchez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères quiavaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales­d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versusplacebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous lespatients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37% despatients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40 % des patientsrandomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. Lamajorité (71 %) des 2 340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi letraitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire­American Urological Association Symptom Index (AUA –SI), le débit urinairemaximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie enrapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBPdont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait uneamélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que legroupe dutastéride avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquemen­tsignificatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement endouble aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension enouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyennne du Qmax lors des études était d'environ10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, ledébit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dansle groupe dutastéride. La différence était statistiquement significativeentre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinairemaximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières annéess'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 annéessupplé­mentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine estde 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 – 73]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride(di­minution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquemen­tsignificative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 – 109]) doivent êtretraités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas étéformellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant,les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveuxet peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie detype masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez levolontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitementpar dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement.Ce­pendant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians deTSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale(0,5 – 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans leslimites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride; leschangements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquementsig­nificatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis enévidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant uneexposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein de l’homme chez lespatients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu leplacebo. Dans les essais cliniques d’une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE,pour lesquels l’exposition totale a été de 17489 patient-années audutastéride et 5027 patient-années pour l’association dutastéride ettamsulosine, aucun cas de cancer du sein n’a été rapporté quel que soit legroupe de traitement.

Deux études épidémiologiques contrôlées, l’une conduite aux USA (n =339 cas de cancer du sein et n = 6 780 dans le groupe contrôle) et l’autreau Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 dans le groupecontrôle) n’ont pas montré d’augmentation du risque de développer uncancer du sein chez l’homme prenant un inhibiteur de la 5-alpha-réductase(voir rubrique 4.4). Les résultats de la première étude n’ont pasidentifié d’association positive avec le cancer du sein chez l’homme(risque relatif pour une utilisation ≥ 1 an avant le diagnostic de cancer dusein comparé à une utilisation < 1 an : 0,70 : 95 % IC : 0,34 – 1,45).Dans la seconde étude, le risque relatif rapproché estimé de cancer du seinassocié à la prise d’un inhibiteur de la 5-alpha-réductase comparé àl’absence de prise était de : 1,08: 95% IC : 0,62 – 1,87.

A ce jour, l’existence d’une relation entre la survenue du cancer dusein chez l’homme et une utilisation à long terme du dutastéride n’est pasclairement établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur lescaractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sainsâgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo)pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt dutraitement. A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction parrapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume del'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo.La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total despermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans legroupe dutastéride. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètresétudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment etn'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquementsig­nificatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52èmesemaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % parrapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24èmesemaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine nepeut être exclue.

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/j (n=1 623), tamsulosine 0,4 mg/j(n=1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg(n=1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBPmodérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSAcompris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale,ran­domisée en double aveugle en groupes parallèles (l’étude CombAT).Environ 53% des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la5-alpha réductase ou par un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacitépendant les deux premières années de traitement était la modification duscore international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un scorebasé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une questionsupplé­mentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacitépendant les deux premières années de traitement comprenaient le débiturinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique. Le score d’IPSS étaitsignificatif au troisième mois avec l’association en comparaison audutastéride seul et au 9ème mois en comparaison à la tamsulosine. A partirdu 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avec l’association encomparaison à dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délaide survenue d’un premier épisode de rétention aiguë d’urine (RAU) oud’une chirurgie liée à l’HBP. Après 4 ans de traitement, l’associationa significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l’HBP(65,8 % de réduction du risque p≤0,001 ; IC 95 % [54,7 – 74,1 %]) parrapport à la tamsulosine en monothérapie., L’incidence de la RAU ou de lachirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l’association et de11,9 % pour la tamsulosine (p≤0,001). L’association a diminué le risque deRAU ou de chirurgie liée à l’HBP de 19,6 % (p=0,18 ; IC 95 % [-10,9 –41,7 %]) en comparaison à dutastéride en monothérapie. L’incidence de laRAU ou de la chirurgie liée à l’HBP à 4 ans était de 4,2 % pourl’association et de 5,2 % pour dutastéride.

Les critères secondaires d’efficacité après 4 ans de traitementcom­prenaient le délai de progression clinique (Critère composite incluant :détérioration de l’IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l’HBP,incontinence, infection urinaire (UTI), et insuffisance rénale), le changementdu score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinairemaximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à 4 ans sont présentés ci-dessous :

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et lesvariations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées àla moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère compositeincluant : détérioration de l’IPSS > 4 points, survenue de RAU liée àl’HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés).

a. Significativité de l'association (p<0,001) vs. tamsulosine à48 mois.

b. Significativité de l'association (p<0,001) vs. dutastéride à48 mois.

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Etude CombAT), d’une durée de 4 ans réalisée dansl’HBP avec dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes,l'in­cidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupetraité par l’association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans lesgroupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10 /1611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE), d’une durée de 4 ans réaliséechez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critèrecomposite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg dedutastéride par jour (30 / 4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo(16 / 4126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidenceplus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujetsrecevant dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1152, 1,0 %)que chez les sujets recevant dutastéride (18 / 2953, 0,6 %), ou unapha-bloquant (1 / 1399, <0,1 %), ou un placebo (15 / 2727, 0,6 %) enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, versus placeboou comparateur (n = 18 802) qui a évalué les risques de développer desévènements cardiovasculaires liés à la prise de dutastéride (en comparaisonavec les contrôles), il n’a pas été démontré d’augmentation­statistiquement significative du risque d’atteinte cardiaque (RR 1,05; 95% IC:0,71 – 1,57), d’infarctus du myocarde (RR 1,00; 95% IC: 0,77 – 1,30) oud’accident vasculaire cérébral (RR 1,20; 95% IC : 0,88 – 1,64).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison de dutastéride à unplacebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalablenégative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA compriseentre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de 50 à 60 ans,ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d’hommes âgés de plus de60 ans (l’étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu desdonnées disponibles d’une biopsie à l’aiguille de la prostate(prin­cipalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores deGleason. Dans l’étude, un diagnostic de cancer de la prostate a étéeffectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostatedétectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considéréscomme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score deGleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29,0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Après uneannée et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avecun score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride(n=17, 0,5 %) et le groupe placebo (n=18, 0,5 %). Après trois et quatreannées de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score deGleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupedutastéride (n=12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1 %)(p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnéen’est disponible sur l’effet de dutastéride au-delà de 4 ans detraitement. Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec unscore de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodesde l’étude (années 1–2 et années 3–4) dans le groupe dutastéride(0,5 % à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujetsprésentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ansqu’après une et deux années de traitement (<0,1 % versus 0,5 %,respecti­vement) (voir rubrique 4.4). Il n’y a eu aucune différence dansl’incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Le suivi additionnel d’une durée de 2 ans de l’étude REDUCE n’a pasidentifié de nouveaux cas de cancers de la prostate avec un score de Gleason de8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l’HBP (l’étude CombAT), sansbiopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics decancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », lestaux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8)avec dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5) avecl’association.

Quatre différentes études épidémiologiques (deux d’entre elles sur unepopulation totale de 174 895 personnes ; l’une sur 13 892 personnes et uneautre sur 38 058 personnes) ont montré que la prise d’un inhibiteur de la5-alpha-réductase n’était pas associé avec l’incidence ni des cancers dela prostate de haut grade, ni des cancers de la prostate, ni de la mortalitégénérale.

La relation entre dutastéride et un cancer de la prostate de haut graden’est pas clairement établie.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de l’association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonctionsexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôléeversus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d’HBP (n=243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo).Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante(ag­gravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes («Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans legroupe recevant l’association. La réduction était principalement liée àune aggravation de l’éjaculation et des domaines de satisfaction globaleplutôt qu’aux troubles de l’érection. Ces effets n'ont pas affecté laperception des participants vis-à-vis de l’association, qui a été notéeavec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long del’étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effetsindésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement etenviron la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après letraitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapiesont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle(voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE,l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminueau fil du temps avec la poursuite du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, laconcentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. Labiodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité dudutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et ilest fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %). Suite à une prisequotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de laconcentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prisepar jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastérideest métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolitesmo­nohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'àl'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la doseadministrée est excrété sous forme inchangée dans les fécès. Le reste estexcrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeursreprésentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et sixmétabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride sous formeinchangée est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de ladose administrée) dans les urines.

Elimination

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus sembleemprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable auxconcentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastérideest éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination,con­centration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'éliminationcourte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante etla demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Sujet âgé

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sainsde sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une doseunique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'aété observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais lademi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans.La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre legroupe 50–69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg dedutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucuneaugmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques dedutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chezl'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.3). Comme le dutastéride estprincipalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentration­splasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chezles insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Monocaprylate de propylène glycol, butylhydroxyto­luène.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), triglycérides (à chaînesmoyennes), lécithine (peut contenir de l’huile de soja) (E322).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 50, 60 ou 90 capsules molles sous plaquettestran­sparentes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec descapsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsulesendom­magées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et ausavon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 910 6 7 : 10 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 300 910 7 4 : 30 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 300 910 8 1 : 50 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 300 910 9 8 : 60 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 300 910 0 4 : 90 capsules molles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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