EFAVIRENZ ARROW 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EFAVIRENZ ARROW 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Efavirenz....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 152 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, de forme ovale (20,1 mm x 9,6 mm), bord biseauté,biconvexe, gravé d’un « L » sur un côté et « 11 » surl'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EFAVIRENZ ARROW est indiqué en association avec d’autres antirétrovirauxdans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine(VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant aumoins 3,5 kg.

L'éfavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à unstade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux deCD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à based’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistancecroisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne disposepas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associationsthé­rapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitementsincluant l'éfavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynami­ques,voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la priseen charge de l'infection par le VIH.

L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant lesystème nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voirrubrique 4.8).

Adultes et adolescents de plus de 40 kg

La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voirrubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesantmoins de 40 kg. L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme degélules.

Ajustement posologique

Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dosed’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mgune fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la doseinitiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peutêtre envisagée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez lespatients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dosed’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,l'insuf­fisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal surl'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent êtretraités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devrasuivre avec attention les effets indésirables dose – dépendants de cespatients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore étéétablies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moinsde 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.

Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation desconcentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration del'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, ClasseC) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, lemidazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes del'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovineet la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenzsur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme etd’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels[par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresserespi­ratoire] (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risquepotentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d’elbasviret de grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericumper­foratum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques etde la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voirrubrique 4.5).

Patients avec :

· des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénitalde l’intervalle QTc sur l’électrocardi­ogramme, ou toute autre situationclinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;

· des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardiesig­nificative sur le plan clinique, ou avec une insuffisance cardiaquecongestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection duventricule gauche ;

· de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles quehypokaliémie ou hypomagnésémie.

Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc(pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent :

· des anti-arythmiques de classes IA et III ;

· des neuroleptiques, des antidépresseurs ;

· certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;

· certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine,as­témizole) ;

· le cisapride ;

· la flécaïnide ;

· certains antipaludéens ;

· la méthadone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitementde l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Dessouches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz estadministré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s)antiré­troviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenzdoit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voirrubrique 5.1).

La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixecontenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil,n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustementposo­logique (par exemple avec la rifampicine).

La co-administration de l’association sofosbuvir/vel­patasvir avecl’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de l’association­velpatasvir/so­fosbuvir/voxi­laprevir avec l’éfavirenz n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration de l’association glecaprevir/pi­brentasvir avecl’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiquesdu glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction del’effet thérapeutique. La co-administration de l’association­glecaprevir/pi­brentasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, lesmédecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produitsconcernés.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétrovirau­xcesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, ilconvient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous lesautres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétrovirau­xdoivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ontété résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction­séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car ellesaugmentent les risques de sélection d’un virus résistant.

Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanéesbénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec lapoursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou decorticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance etd’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanéessévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ontété signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz.L'in­cidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson aété de 0,1 % environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompuchez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée dephlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En casd’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompretous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souchesvirales résistantes (voir rubrique 4.8).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autresagents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8).L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réactioncutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome deStevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez despatients traités par l'éfavirenz.

Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sontsusceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves detype psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plusfréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas dedépressions sévères, suicides, délires, comportements de type psychotique etde catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent êtreinformés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère,psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecinimmédi­atement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent êtreliés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risquesd’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéficesescomptés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie,somno­lence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont deseffets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mgpar jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Lessymptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant lesdeux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de cessymptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec lapoursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure detroubles psychiatriques plus rares.

Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes etpédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayantdes antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitantedes médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie,tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuventnécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étuded’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminuélors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Desprécautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédentsd’é­pilepsie.

Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la misesur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologiehépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voirrubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagéechez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autresfacteurs de risque.

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation del’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une alternative au traitement paréfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’unmédicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez lespatients présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.

L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenterl'ex­position à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner uneaugmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Ilest recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun, de préférence aucoucher.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l'instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appeléPneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et untraitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (commela maladie de Basedow et l’hépatite auto immune) ont également étérapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire, cependant, le délaid’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenirplusieurs mois après l’instauration du traitement.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisationde corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, unindice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ontété rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de lamaladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par associationd'an­tirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciterun avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideurarticulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Maladie hépatique

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pasrecommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéréedans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si unajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme del'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’uneexpérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologiehépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patientsprésentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectantle système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens delaboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer lafonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pasété établies chez des patients présentant des troubles sous-jacentssignifi­catifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatitechronique B ou C et traités par une association d’antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des événements indésirableshé­patiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troublespréexis­tants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chroniqueactive) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, unefréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent fairel'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée del'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériquesau-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’untraitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risquepotentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption oul'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez lespatients traités par d'autres médicaments présentant une toxicitéhépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral del'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez lesinsuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenzest excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale nedevrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voirrubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cettepopulation attentivement.

Patients âgés

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours desessais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondentdiffé­remment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfantsâgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Parconséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moinsde 3 mois. Les comprimés pelliculés d’éfavirenz ne sont pas adaptés pourles enfants pesant moins de 40 kg.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants(32 %) traités par l’éfavirenz et étaient sévères chez six d’entreeux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitementprop­hylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer letraitement par l'éfavirenz.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l’UGT1A1.Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voirleurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrésavec l'éfavirenz. In vitro, l’éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.Théori­quement, l’éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement lesconcentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pourles substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique4.3). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9, cependant,une inhibition a également été observée in vitro et l’effet final de laco-administration avec des substrats de ces enzymes n’est pas clair (voirrubrique 5.2).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ceproduit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple,le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibentl'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base deplantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sontinducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentration­splasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de Millepertuis estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraitsde Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante demédicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTc et destorsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, desneuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont desantibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolo­nes,antifongi­ques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques nonsédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certainsantipa­ludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez lesadultes.

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec laterfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, lepimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,l’ergo­tamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovi­ne)car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite àl'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

Elbasvir/grazo­prévir

L’administration concomitante d’éfavirenz avec l’associationel­basvir/grazopré­vir est contre-indiquée car elle peut conduire à une pertede la réponse virologique de l’association elbasvir/grazo­prévir. Cetteperte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiquesd’el­basvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4(voir rubrique 4.3).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparationsà base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Lesconcentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées parl'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par lemillepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines detransport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit êtrearrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, sipossible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentration­sd’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dosed’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuispeut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.3).

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteursde protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dansle tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, unediminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sontdisponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entreparenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont étéconduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chezles adultes

a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.

b Intervalles de confiance à 95 %.

Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs descannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdesdans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez lessujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dansces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisantune méthode plus spécifique telle la chromatographie en phasegazeuse/spec­trométrie de masse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisépendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente nenécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuerun test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée enassociation avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptiforal ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longuedemi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesurescontra­ceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitementpar l'éfavirenz.

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural,dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à desassociations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés del’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premiertrimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lienavec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association­médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et dufumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomaliesavec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateurn'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tubeneural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenzpendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux arépertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à desassociations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,abou­tissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportéechez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaientcomparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations necomprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez destémoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans lapopulation générale se situe autour de 0,5–1 cas pour 1000 naissances.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités parl'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a étédémontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez lesnouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez lenourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant letraitement par EFAVIRENZ ARROW. Il est recommandé que les femmes infectées parle VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afind’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a étéévalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses­systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'hommelors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâlesou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecténi le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois parjour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits demères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de laconcentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviterd’entre­prendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduiteou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans unsous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz parjour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’étudescliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez aumoins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensationsver­tigineuses (8,5 %), nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue(5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenzsont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux.Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu detemps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement aprèsles 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tel lesyndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirablespsychi­atriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, uncomportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportéschez certains patients traités par éfavirenz. L'administration del’éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenzet peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables(voir rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant del'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006)dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n =412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, duréemédiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401,durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des donnéesportant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé denouveaux problèmes de tolérance.

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étantpossiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) etrapportés au cours des essais cliniques évaluant une associationan­tirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n =1 008) sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral­comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sontégalement listés en italique. La fréquence est définie en utilisant laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).

*, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pourplus de détails.

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

† Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de lasurveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, lesfréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées àpartir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

‡ Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de lasurveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas éténotifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités paréfavirenz et inclus dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie defréquence „rare“ a été définie selon les recommandations européennessur le Résumé des Caractéristiques du Produit « Guideline on Summary ofProduct Characteristics (SmPC) (version 2, Sept 2009) » sur la base d'uneestimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités parl'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969).

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mgd’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17 % des patientsdes groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par éfavirenz, leséruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moinsde 1 % des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptionscutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu le traitement enraison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndromede Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux béninà modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement parl'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au boutd’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible deréadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour caused’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser desantihistami­niques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cesséd’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité.Princi­palement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites dela littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrentesuite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaientde 13 % à 18 %, et sont comparables aux taux observés chez les patientstraités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportéschez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, lafréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillésci-après :

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sontsusceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effetsindésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépressionsévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de lasurveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès parsuicides, de délires et de comportements de type psychotique et decatatonie.

Symptômes affectant le système nerveux

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemmentrap­portés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troublesde la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant lesystème nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez19 % (dont 2 % sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre 9 %(dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au coursdes études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz ont interrompuleur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours dutraitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'uneétude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenued'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa duréemédiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plusfréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture,du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz(voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de cessymptômes et peut être recommandée durant les premières semaines dutraitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voirrubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou lefractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines detraitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le systèmenerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralementsem­blables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique

Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suiteà la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sanspathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risqueidentifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ontévolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l'instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto immune) ontégalement été rapportées, cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinqfois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 %des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8 % aprèstraitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ontété observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % aprèstraitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois lalimite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4 % del'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2 %des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenzet 3 % des patients traités dans le bras contrôle après traitement à longterme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isoléesde la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une inductionenzy­matique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des patientsdans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison detroubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sériquesupérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ontété observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 %des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentationsa­symptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralementsi­milaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont étérapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités parde l’éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (uneéruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) desenfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriéspeut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite Bou C

D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans lesbras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines)et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaientpositifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif)et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patientsco-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq foisla limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13 % despatients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le brascontrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limitesupérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 %et 7 %. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par éfavirenzet 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison depathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois parjour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le systèmenerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre desmesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux etobservation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activéest susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz nonabsorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étantfortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyseentraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse – code ATC :J05AG03.

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à latranscriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative latranscriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δcellulaires.

L’effet d’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans unessai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence uniquefixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sainsprésentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont legénotype était CYP2B6 <em>6/</em>6, la valeur moyenne du Cmaxd’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mgpendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont legéntotype était CYP2B6 <em>1/</em>1. Une association entre laconcentration d’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur labase de la relation entre concentration et prolongement de l’intervalle QTc,la valeur moyenne de l’intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure del’intervalle de confidence à 90 % étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez lessujets dont le géntotype était CYP2B6<em>6/</em>6 (voirrubrique 4.5).

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire etcliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nMsur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononuclééescir­culantes et les cellules de la lignée macrophages/mo­nocytes.

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutantscomportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutionsd’a­cides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celleobservée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayantengendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les culturescellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau ducodon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changementde la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois aété observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N etcomportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase­inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à lazidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase­inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontéesigni­ficative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cettemutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avecun échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveaudes codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également étéobservées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaientsou­vent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance àl'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase­inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés àl'éfavirenz.

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée del'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que lasubstitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.

Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinésprésen­taient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaientla mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution auniveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté derésistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont étéprélevés chez des patients participant à des études cliniques avecl'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a étéévaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélésrésistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à lanévirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ontprésenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz,trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans lescultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine età la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP estfaible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. Demême, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIest faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible etdes différents mécanismes d’action.

L'éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniquescontrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chezles patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez lespatients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possèdeune expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou lazalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant unepériode d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou àdes IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction dela charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation destaux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu detraitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chezles patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, laposologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dosed’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association àl'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitementassocié par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, troisfois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont étéadministrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associationsé­favirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'associationin­dinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais ététraités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur unsous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis aumoins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des tauxde réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels onne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme deséchecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raisonquelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle aété précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite dedétection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieureà 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b I.C., intervalle de confiance.

c E.S.M., erreur standard de la médiane.

d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patientsre­cevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevantIDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité dela réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIHplasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un tauxd'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne parrapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentésdans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont ététraités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et paspar des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse.

L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par desinhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par desantiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment del'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chezles patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase­inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI,inhibiteur nucléosidique

de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.

c I.C., Intervalle de Confiance.

d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinéti­que,la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale del’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez despatients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicamentanti­rétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans(médiane 0,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. A l'initiation dutraitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10copi­es/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et lepourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement del’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté letraitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patientsavec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37).L’augmen­tation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitementet la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane dupourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant lapharmacociné­tique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéanti­virale de l’éfavirenz en association avec la didanosine etl’emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs detraitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans(médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l’éfavirenz. A l'initiation dutraitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et lepourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement del’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté letraitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patientsavec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43).L’augmen­tation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitementet la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane dupourcentage de CD4 a été de 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant lapharmacociné­tique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéanti­virale de l’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chezdes patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez despatients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patientspédia­triques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont ététraités avec l’éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaientreçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement,le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, letaux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentagemédian de CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l’étudeétait de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un tauxd’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaientrespec­tivement de 57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L’augmentation médianedes lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a étéde 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a étéde 5 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximalesobtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.L'augmen­tation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'airesous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant,l'é­lévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, cequi suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délainécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentration­splasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'étatd’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sontlinéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patientsrecevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de laCmax à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [moyenne ±écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin àl'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57 %). Quant à l'aire sousla courbe, elle atteint 184 ± 73 µM•h (40 %).

L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mgd’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont étéaugmentées respectivement de 28 % (I.C. 90 % : 22 à 33 %) et 79 % (I.C.90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport auxvaleurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voirrubrique 4.4).

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l'albumine. Chez les patientsinfectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz parjour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquidecéphalo­rachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) dela concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ troisfois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines del'éfavirenz.

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalemen­tmétabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avecglucurono­conjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sontinactifs contre le VIH- 1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et leCYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme del'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 ducytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibél'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à desconcentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez lespatients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Lesconséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues,cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effetsindésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce quisignifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquementsig­nificatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,l'ad­ministration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours,s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à42 % inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées àl'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré quel'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (unsubstrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibele CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la foisd'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymesen cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de laco-administration n'est pas clair.

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vied’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que lademi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures aprèsadministration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose d’éfavirenzra­diomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dosed’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importantechez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (ChildPugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation biensupérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatifsur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée auxcontrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaientun effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que lespatients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptiblesd’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pasprésenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ontpas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’étatd’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèlepharmaco­cinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 enfonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz àl’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez lespatients pédiatriques infectés par le VIH.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans lesétudes conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Desmalformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés defemelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînantdes concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observéeschez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avechypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et unemicrophtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’untroisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a étéobservée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayantreçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dosed’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbeenviron 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu ladose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt dutraitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Desconvulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant del'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des dosescorrespondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 foissupérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de lafréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, maispas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et lapertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles etfemelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chezl'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice cliniqueattendu soit supérieur au risque carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (Grade-101)

Hyprolose faiblement substituée (LH-21)

Lactose monohydraté

Hyprolose (faible viscosité)

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone (type-B)

Laurylsulfate de sodium

Cellulose microcristalline (Grade-200)

Crospovidone (type-A)

Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose 2910

Polyéthylène glycol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVdC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 442 5 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

· 34009 550 540 6 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

· 34009 550 540 7 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

· 34009 550 540 9 2 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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