Résumé des caractéristiques - EFAVIRENZ CRISTERS 600 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
EFAVIRENZ CRISTERS 600 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 10 mg delactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé jaune oblong, biconvexe, gravé « H » sur une face et « E8 »sur l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
EFAVIRENZ CRISTERS est indiqué en association avec d’autresantirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 del'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg.
L’efavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à unstade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux deCD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à based’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistancecroisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne disposepas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associationsthérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitementsincluant l’efavirenz.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques,voir rubrique 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la priseen charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicamentsantirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant lesystème nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voirrubrique 4.8).
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteursnucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voirrubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesantmoins de 40 kg. L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme degélules.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dosed’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg unefois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la doseinitiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peutêtre envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez lespatients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dosed’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal surl'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent êtretraités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devrasuivre avec attention les effets indésirables dose- dépendants de cespatients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore étéétablies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moinsde 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation desconcentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration del'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à l’éfavirenz ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.
· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh,Classe C) (voir rubrique 5.2). Co-administration avec la terfénadine,l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, lebépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine,la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de lafixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étantsusceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effetsindésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troublesdu rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voirrubrique 4.5).
· Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericumperforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques etde la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitementde l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Dessouches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz estadministré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s)antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenzdoit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voirrubrique 5.1).
La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixecontenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par unajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Lorsque des médicaments sont prescrits en association avecl'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés descaractéristiques des produits concernés.
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétrovirauxcesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, ilconvient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous lesautres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétrovirauxdoivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ontété résolus.
Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielledes agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent lesrisques de sélection d’un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanéesbénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec lapoursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou decorticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance etd’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanéessévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ontété signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz.L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson aété de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chezles patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée dephlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En casd’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompretous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souchesvirales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autresagents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8).L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réactioncutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome deStevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez despatients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédentsde troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accrud’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, unedépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant desantécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délireset comportements de type psychotique ont également été rapportés. Lespatients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels quedépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leurmédecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômespuissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminersi les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur lesbénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie,somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont deseffets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mgpar jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Lessymptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant lesdeux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de cessymptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec lapoursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure detroubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes etpédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayantdes antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitantedes médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie,tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuventnécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étuded’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminuélors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Desprécautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédentsd’épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la misesur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologiehépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voirrubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagéechez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autresfacteurs de risque.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenterl'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner uneaugmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Ilest recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévèreau moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), uneréaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiquesou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou uneaggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont étéobservées durant les premières semaines ou premiers mois suivant la mise enplace du TARC. La rétinite à cytomégalovirus, les infectionsmycobactériennes généralisées et/ou focales et la pneumonie à Pneumocystisjirovecii sont quelques exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doitêtre évalué et un traitement doit être institué si nécessaire. Des cas demaladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d'une restaurationimmunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plusvariable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise enplace du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementantirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisationde corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, unindice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ontété rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de lamaladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par associationd'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciterun avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideurarticulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pasrecommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéréedans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si unajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme del'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’uneexpérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologiehépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patientsprésentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectantle système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens delaboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer lafonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pasété établies chez des patients présentant des troubles sous-jacentssignificatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatitechronique B ou C et traités par une association d’antirétrovirauxprésentent un risque accru de développer des événements indésirableshépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troublespréexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chroniqueactive) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, unefréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent fairel'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée del'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériquesau-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’untraitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risquepotentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption oul'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez lespatients traités par d'autres médicaments présentant une toxicitéhépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral del'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez lesinsuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz estexcrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale nedevrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voirrubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cettepopulation attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours desessais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondentdifféremment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfantsâgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Parconséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moinsde 3 mois. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pourles enfants pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants(32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux.Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique àbase d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement parl'éfavirenz.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Lescomposés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leursconcentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avecl'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement lesconcentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pourles substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, uneinhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voirrubrique 5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ceproduit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple,le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibentl'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base deplantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sontinducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentrationsplasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits deGinkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez lesadultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec laterfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, lepimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) cardes événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite àl'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
+ Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparationsà base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Lesconcentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées parl'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par lemillepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines detransport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit êtrearrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, sipossible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrationsd’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dosed’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuispeut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteursde protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dansle tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, unediminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sontdisponibles, les intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entreparenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont étéconduites chez des sujets sains.
Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chezles adultes
| Médicament par classes thérapeutiques (dose) | Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles deconfiance si disponiblesa(mécanisme) | Recommandations concernant la co-administration avec l'éfavirenz |
| ANTI-INFECTIEUX | ||
| Antirétroviraux VIH | ||
| Inhibiteurs de protéase (IP) | ||
| Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg une foispar jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture) | Atazanavir (pm) : ASC : ↔* (↓ 9 à ↑ 10) Cmax : ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27) Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51) | La co-administration de l'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir n’estpas recommandée. Si la co-administration de l'atazanavir avec les INNTIs estnécessaire, une augmentation à la fois de la dose d’atazanavir et deritonavir respectivement à 400 mg et à 200 mg, en association avecl'éfavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale étroite. |
| Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg une foispar jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture) | Atazanavir (pm) : ASC : ↔*/** (↓ 10 à ↑ 26) Cmax : ↔*/** (↓ 5 à ↑ 26) Cmin : ↑ 12 %*/** (↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4). * comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dansla soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourraitimpacter négativement l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques | |
| Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg deux fois par jour*/ 100 mg deuxfois par jour/600 mg une fois par jour) * plus faibles que la dose recommandée ; des résultats similaires sontattendus avec les posologies recommandées. | Darunavir : ASC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15% (induction du CYP3A4) Efavirenz : ASC : ↑ 21% Cmin : ↑ 17% Cmax : ↑ 15% (inhibition du CYP3A4) | L’éfavirenz en association avec le darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mgune fois par jour peut résulter en une Cmin du darunavir sous optimale. Sil’éfavirenz doit être utilisé en association avec darunavir/ritonavir, laposologie darunavir/ritonavir doit être de 600 mg / 100 mg deux fois parjour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référerégalement à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. |
| Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deuxfois par jour/600 mg une fois par jour) | Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. Seréférer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir. |
| Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz | Interaction non étudiée. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz | Interaction non étudiée. | Non recommandé car on s’attend à ce que l'exposition aux deux IPs soitdiminuée significativement. |
| Indinavir/Efavirenz (800 mg toutes les 8 h/200 mg une fois par jour) | Indinavir : ASC :↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40 % Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque1000 mg d’indinavir ont été administrés toutes les 8 heures avec 600 mgd’éfavirenz par jour. (induction du CYP3A4) Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. | Bien que les conséquences cliniques d’une diminution des concentrations enindinavir n'aient pas été établies, l'importance de l'interactionpharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque letraitement associe l'éfavirenz et l'indinavir. Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n’est nécessaire quand il estadministré en association avec l'indinavir ou avec l'indinavir/ritonavir. |
| Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux foispar jour/600 mg une fois par jour) | Indinavir : ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)b Cmax : ↓ 17%(↓ 6 à ↓ 26)b Cmin : ↓ 50%(↓ 40 à ↓ 59)b Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyennegéométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administrationconcomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée que lamoyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à ladose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1(n= 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenzont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez lesvolontaires sains. | Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. |
| Capsules molles ou solution buvable de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz Comprimés de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz (400/100 mg deux fois parjour/ 600 mg une fois par jour) (500/ 125 mg deux fois par jour/600 mg unefois par jour) | Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir. Concentrations du lopinavir : ↓ 30–40 % Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mgdeux fois par jour sans éfavirenz. | Lors d'une association avec éfavirenz, une augmentation de la posologie delopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 % devraêtre envisagée (4 gélules ou ~ 6,5 ml de solution buvable deux fois parjour au lieu de 3 gélules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour).Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourraits’avérer insuffisant chez certains patients. La posologie des compriméslopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lorsde la coadministration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référerégalement à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. |
| Nelfinavir/Efavirenz (750 mg toutes les 8 h/600 mg une foispar jour) | Nelfinavir : ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34) Cmax :↑ 21% ( ↑ 10 à ↑ 33) L’association a été généralement bien tolérée. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| Ritonavir/Efavirenz (500 mg deux fois par jour/600 mg une foispar jour) | Ritonavir : Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ Matin Cmax :↑ 24 % ( ↑ 12 à ↑ 38) Soir Cmax : ↔ Matin Cmin :↑ 42 % ( ↑ 9 à ↑ 86)b Soir Cmin :↑ 24 % ( ↑ 3 à ↑ 50)b Efavirenz : ASC: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34) Cmax:↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % ( ↑ 7 à ↑ 46)b (inhibition du métabolisme oxydatifmédié par les CYP) L’administration d’éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deuxfois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensationsvertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques).Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance del'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deuxfois par jour). | Lors de l'utilisation de l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, lapossibilité d’une augmentation de l'incidence des effets indésirables liésà l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactionspharmacodynamiques. |
| Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz | Interaction non étudiée. | Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique.Se référer également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir.L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur deprotéase n’est pas recommandée. |
| Antagoniste du CCR5 | ||
| Maraviroc/Efavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une foispar jour) | Maraviroc : ASC12: ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51) Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62) Les concentrations d’éfavirenz n’ont pas été mesurées, aucun effetn’est attendu. | Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant dumaraviroc. |
| Inhibiteur d’intégrase | ||
| Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose unique/ -) | Raltegravir : ASC:↓ 36 % C12: ↓ 21 % Cmax: ↓ 36 % (induction de l'UGT1A1) | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltegravir. |
| INTIs et INNTIs | ||
| INTIs/Efavirenz | Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avecl'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumaratede ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n’estattendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie quel'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymesmétaboliques et voies d’élimination. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| INNTIs/Efavirenz | Interaction non étudiée. | Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéficeen termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la co- administration del'éfavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée. |
| Antiviraux Hépatite C | ||
| Bocéprévir/Efavirenz (800 mg 3 fois par jour/600 mg une foispar jour) | Bocéprévir : ASC : ↔ 19 %* Cmax : ↔ 8 % Cmin : ↓ 44 % Efavirenz : ASC : ↔ 20 % Cmax : ↔ 11 % (induction du CYP3A – effet sur bocéprévir) <em>0–8 heures</em> L’absence d’effet (↔) équivaut à une diminution de l’estimation durapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen≤25 % | Les concentrations plasmatiques minimales du bocéprévir sont diminuéeslors de l’administration concomitante d’éfavirenz. Le résultat clinique decette diminution n’a pas été évalué directement. |
| Télaprévir/Efavirenz (1.125 mg toutes les 8h/600 mg une foispar jour) | Télaprévir (par rapport à une posologie de 750 mg toutes les 8h) : ASC : ↓ 18 %(↓ 8 to ↓ 27) Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 to ↓ 24) Cmin : ↓ 25 % (↓ 14 to ↓ 34) Efavirenz : ASC : ↓ 18 %(↓ 10 to ↓ 26) Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 to ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 to ↓ 19) (Induction du CYP3A par l’éfavirenz) | En cas de co-administration d’éfavirenz et de télaprévir, on doitutiliser 1.125 mg de télaprévir toutes les 8 heures. |
| Siméprévir/Efavirenz (150 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour) | Siméprévir : ASC : ↓ 71 % (↓ 67 to ↓ 74) Cmax : ↓ 51 % ( ↓46 to ↓ 56) Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ L’absence d’effet (↔) équivaut à une diminution de l’estimation durapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen≤25 % (induction enzymatique du CYP3A4) | L’administration concommittante de siméprévir avec de l’éfavirenzinduit une diminution significative des concentrations plasmatiques dusiméprévir du fait d’une induction du CYP3A par l’éfavirenz, qui peutconduire à une perte de l’efficacité thérapeutique du siméprévir. Laco-administration du siméprévir et de l’éfavirenz n’est pasrecommandée. |
| Antibiotiques | ||
| Azithromycine/Efavirenz (600 mg en dose unique/400 mg une foispar jour) | Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| Clarithromycine/Efavirenz (500 mg toutes les 12 h/400 mg une foispar jour) | Clarithromycine : ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) métabolite 14-hydroxy de laclarithromycine : ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53) Cmax : ↑ 49 %(↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑11%(↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s’est développé chez 46% des volontaires non infectés lorsd’un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine. | La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques declarithromycine n’est pas connue. Un traitement alternatif à laclarithromycine (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucunajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. |
| Autres antibiotiques macrolides (i.e. érythromycine)/Efavirenz | Interaction non étudiée. | Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandationposologique. |
| Antimycobactériens | ||
| Rifabutine/Efavirenz (300 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Rifabutine : ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) Cmax :↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46) Cmin :↓ 45 %(↓ 31 à ↓ 56) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) | La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle estadministrée en association avec l'éfavirenz. Il faudra envisager de doubler ladose de rifabutine lorsqu’elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine enassociation avec l'éfavirenz. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été suffisammentévalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent êtreprises en compte lors de l’ajustement posologie (voir rubrique 5.2). |
| Rifampicine/Efavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Efavirenz : ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) Cmax :↓ 20 %(↓ 11 à ↓ 28) Cmin :↓ 32 %(↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) | En cas d’association avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ouplus, une augmentation de la posologie journalière d’éfavirenz jusqu’à800 mg peut induire une exposition comparable à une posologie journalière de600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologiquen’a pas été évalué de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique ilfaut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles.(voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. pour larifampicine. |
| Antifongiques | ||
| Itraconazole/Efavirenz (200 mg toutes les 12 h/600 mg une foispar jour) | Itraconazole : ASC : ↓ 39 % (↓ 21% à ↓ 53 %) Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %) Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58 %) (diminution des concentrationsd’itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37% (↓ 14 % à ↓ 55 %) Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %) Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative. | Aucune recommandation posologique d’itraconazole ne pouvant être faite, unautre traitement antifongique devra être envisagé. |
| Posaconazole/Efavirenz --/400 mg une fois par jour | Posaconazole : ASC : ↓ 50 % Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP-G) | L’utilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz doit êtreévitée, à moins que le bénéfice soit supérieur au risque. |
| Voriconazole/Efavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg une foispar jour) | Voriconazole : ASC : ↓ 77% Cmax : ↓ 61 % Efavirenz : ASC : ↑ 44% Cmax : ↑ 38% | Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec le voriconazole, la dosed’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois parjour et celle de l'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg unefois par jour. En cas d’arrêt du traitement par le voriconazole, la posologieinitiale d’éfavirenz doit être réintroduite. |
| Voriconazole/Efavirenz (400 mg deux fois par jour/300 mg une foispar jour) | Voriconazole : ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) Cmax: ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53)<em></em> Efavirenz : ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) Cmax : ↔ comparé à 200 mg deux fois par jour seul ** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive dumétabolisme oxydatif) | |
| Fluconazole/Efavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg une foispar jour) | Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés | Interaction non étudiée. | Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandationposologique. |
| Antipaludéens | ||
| Artémether/luméfantrine/ Efavirenz (4 comprimés d'antipaludéen 20/120 mg deux fois par jour pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg une fois par jour) | Artémether : ASC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihydroartémisinine : ASC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Luméfantrine : ASC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz : ASC: ↓ 17% Cmax : ↔ (induction du CYP3A4) | Une diminution des concentrations d’artémether, de dihydroartémisinine oude luméfantrine pouvant entraîner une diminution de l’efficacité antipaludique, une attention estrecommandée lorsque l’éfavirenz et les comprimésd'artémether/luméfantrine sont coadministrés. |
| Atovaquone et hydrochlorure de proguanil /Efavirenz (250 mg /100 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) | Atovaquone: ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) Proguanil: ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65) Cmax : ↔ | L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec l'éfavirenz doitêtre évitée quand cela est possible. |
| ANTI-ACIDES | ||
| Anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésiumou de siméthicone/Efavirenz (30 ml en dose unique/400 mg en dose unique) Famotidine/Efavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique) | L'absorption de l'éfavirenz n’a été affectée ni par les antiacides àbase d’hydroxyde d’aluminium/de magnésium, ni par la famotidine. | La co-administration de l'éfavirenz avec les médicaments modifiant le pHgastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz. |
| ANXIOLYTIQUES | ||
| Lorazépam/Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) | Lorazépam : ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14) Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32) Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquementsignificatives. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| ANTICOAGULANTS | ||
| Warfarine/Efavirenz Acénocoumarol/Efavirenz | Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets dela warfarine ou de l’acénocoumarol sont potentiellement augmentés oudiminués par l’éfavirenz. | Un ajustement posologique de la warfarine ou de l’acénocoumarol peut êtrenécessaire. |
| ANTICONVULSIVANTS | ||
| Carbamazépine/Efavirenz (400 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Carbamazépine : ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33) Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz : ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations decarbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrationsd’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6). A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin dumétabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. Laco-administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou decarbamazépine n’a pas été étudiée. | Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Un autre traitementanticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques decarbamazépine devront être surveillées régulièrement. |
| Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont dessubstrats des isoenzymes du CYP450 | Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentationdes concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d’autresmédicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450lors de la co-administration avec l'éfavirenz. | Lorsque l'éfavirenz est co-administré avec un anticonvulsivant qui est unsubstrat des isoenzymes du CYP450, des contrôles réguliers des concentrationsd’anticonvulsivants devront être effectués. |
| Acide valproïque/Efavirenz (250 mg deux fois par jour/600 mg une foispar jour) | Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétiqued’éfavirenz. Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effetcliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Lespatients doivent être suivis pour le contrôle des crises d’épilepsie. |
| Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz | Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significativen’est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminéesexclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entreren compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’éliminationque l'éfavirenz. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| ANTIDEPRESSEURS | ||
| Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs) | ||
| Sertraline/Efavirenz (50 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Sertraline : ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50) Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4) | L’augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponseclinique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pourl'éfavirenz. |
| Paroxétine/Efavirenz (20 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| Fluoxétine/Efavirenz | Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profilmétabolique similaire à la paroxétine, c’est à dire un effet inhibiteurpuissant sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pourla fluoxétine. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE | ||
| Bupropion/Efavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg une fois par jour ] | Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) Hydroxybupropion: ASC: ↔ Cmax : ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80) (induction du CYP2B6) | Les augmentations posologiques de bupropion doivent être guidéespar la réponse clinique, mais la posologie maximale recommandée de bupropion nedoit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. |
| ANTI-HISTAMINIQUES | ||
| Cétirizine/Efavirenz (10 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) | Cétirizine : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30) Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquementsignificatives. Efavirenz : aucune interaction pharmacocinétique cliniquementsignificative. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| AGENTS CARDIOVASCULAIRES | ||
| Inhibiteurs calciques | ||
| Diltiazem/Efavirenz (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) | Diltiazem : ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79) Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75) Désacetyl diltiazem : ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84) Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz : ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’estpas considérée comme cliniquement significative. | Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponseclinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit dudiltiazem). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pourl'éfavirenz. |
| Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine | Interaction non étudiée. Quand l'éfavirenz est co-administré avec uninhibiteur calcique qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risquepotentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteurcalcique. | Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par laréponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit del'inhibiteur calcique). |
| HYPOLIPEMIANTS | ||
| Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase | ||
| Atorvastatine/Efavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Atorvastatine : ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40) Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26) | Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Unajustement posologique de l'atorvastatine peut être nécessaire (voir leRésumé des Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire pour l'éfavirenz. |
| Pravastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Pravastatine : ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57) Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12) | Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Unajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir leRésumé des Caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire pour l'éfavirenz. |
| Simvastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une foispar jour) | Simvastatine : ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73) Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68) Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine oula simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz. | Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Unajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir leRésumé des Caractéristiques de la simvastatine). Aucun ajustement posologiquen’est nécessaire pour l'éfavirenz. |
| Rosuvastatine/Efavirenz | Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée par lesfèces ; par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n’estattendue. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. |
| CONTRACEPTIFS HORMONAUX | ||
| Oral : Ethinyloestradiol + Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg unefois par jour/600 mg une fois par jour) | Ethinylœstradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : AUC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique deces effets n’est pas connue. | Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plusdes contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6). |
| Injection : Acétate de médroxyprogestérone /Efavirenz (Dose unique de150 mg d’ADMP par voie IM) | Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucunedifférence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'acétate demédroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant untraitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevantpas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont étéobservés par d’autres investigateurs, bien que les taux plasmatiquesd'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxièmeétude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sontrestés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate demédroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression del'ovulation. | Etant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode decontraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifshormonaux (voir rubrique 4.6). |
| Implant : Etonogestrel/Efavirenz | L'interaction n'a pas été étudiée. Une diminution de l'exposition àl'étonogestrel est attendue (induction de CYP3A4). Il y a eu des notificationspost-commercialisation occasionnelles d’échecs à la contraception chez lespatientes traitées par l'étonogestrel et exposées à l'éfavirenz. | Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plusdes contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6). |
| IMMUNOSUPPRESSEURS | ||
| Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine,tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz | Interaction non étudiée. La diminution de l'exposition àl'immunosuppresseur est possible (induction du CYP34). On ne s’attend pas àce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition àl'éfavirenz. | Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Ilest recommandé de surveiller étroitement les concentrations del'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusqu’à ce que desconcentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêtdu traitement avec l'éfavirenz. |
| OPIACES | ||
| Méthadone/Efavirenz (Dose d’entretien, 35–100 mg une fois par jour/600mg une fois par jour) | Méthadone : ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %) Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %) (induction du CYP3A4) Dans uneétude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co-administrationd’éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrationsplasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sontsurvenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pouratténuer les symptômes de sevrage. | Les patients doivent être surveillés pour l'apparition de symptômes desevrage et leur dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée afind’atténuer ces symptômes. |
| Buprénorphine/Naloxone/Efavirenz | Buprénorphine : ASC : ↓ 50 % Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71 % Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquementsiginificative. | En dépit de la diminution des concentrations de buprénorhpine, aucunpatient n’a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement posologique de labuprénorphine ou de l'éfavirenz peut ne pas être nécessaire quand ils sontco-administrés |
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs descannabinoïdes. Des résultats faux- positifs pour le test des cannabinoïdesdans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez lessujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dansces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisantune méthode plus spécifique telle la chromatographie en phasegazeuse/spectrométrie de masse.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisépendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente nenécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuerun test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée enassociation avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptiforal ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longuedemi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesurescontraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitementpar l'éfavirenz.
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural,dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à desassociations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés del’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premiertrimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lienavec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'associationmédicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et dufumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomaliesavec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateurn'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tubeneural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenzpendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux arépertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à desassociations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportéechez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaientcomparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations necomprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez destémoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans lapopulation générale se situe autour de 0,5–1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités parl'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a étédémontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez lesnouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez lenourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant letraitement par EFAVIRENZ CRISTERS. Il est recommandé que les femmes infectéespar le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afind’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a étéévalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteusessystémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'hommelors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâlesou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecténi le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois parjour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits demères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de laconcentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviterd’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduiteou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans unsous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz parjour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’étudescliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemmentrapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez aumoins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses(8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effetsindésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptionscutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômesaffectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps aprèsl'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome deStevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirablespsychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, uncomportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportéschez certains patients traités par éfavirenz, L'administration de l'éfavirenzavec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peutentraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voirrubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant del'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006)dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n =412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, duréemédiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401,durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des donnéesportant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé denouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étantpossiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) etrapportés au cours des essais cliniques évaluant une associationantirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n =1 008) sont listés ci- dessous. Les effets indésirables observés avec untraitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur lemarché du médicament sont également listés en italique. La fréquence estdéfinie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).
| Affections du système immunitaire | |
| Peu fréquent | Hypersensibilité |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Fréquent | Hypertriglycéridémie* |
| Peu fréquent | Hypercholesterolémie* |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent | Rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie* |
| Peu fréquent | Labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie,hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose†,tentative de suicide, idée suicidaire* |
| Rare | Délire‡, névrose‡, suicide‡,<em></em> |
| Affections du système nerveux | |
| Fréquent | Troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse†,troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %),céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %) |
| Peu fréquent | Agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles dela pensée*, tremblement† |
| Affections oculaires | |
| Peu fréquent | Vision floue |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
| Peu fréquent | Acouphènes†, vertige |
| Affections vasculaires | |
| Fréquent | Bouffées congestives† |
| Affections gastro-intestinales | |
| Fréquent | Douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements |
| Peu fréquent | Pancréatite |
| Affections hépatobiliaires | |
| Fréquent | Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)<em>, augmentation de </em> l'alanine aminotransferase (ALAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT)<em></em> |
| Peu fréquent | Hépatite aiguë |
| Rare | Insuffisance hépatique†, |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent | Eruptions cutanées (11,6 %)<em></em> |
| Fréquent | Prurit |
| Peu fréquent | Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson |
| Rare | Dermatites photo allergiques† |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Peu fréquent | Gynécomastie |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fréquent | Fatigue |
*, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pourplus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
† Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de lasurveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, lesfréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées àpartir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
‡ Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de lasurveillance après mise sur le marché du médicament mais ils n'ont pas éténotifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités paréfavirenz et inclus dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie defréquence « rare » a été définie selon les recommandations européennessur le Résumé des Caracteristiques du Produit « Guideline on Summary ofProduct Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) » sur la base d'uneestimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités parl'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mgd’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patientsdes groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, leséruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moinsde 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptionscutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raisonde ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome deStevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux béninà modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement parl'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au boutd’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible deréadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour caused’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser desantihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cesséd’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité.Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites dela littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrentesuite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaientde 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traitéspar l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportéschez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, lafréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillésci-après :
| Traitement par éfavirenz (n=1 008) | Traitement contrôle (n=635) | |
| – dépression sévère | 1,6% | 0,6% |
| – idée suicidaire | 0,6% | 0,3% |
| – tentative de suicide non fatale | 0,4% | 0% |
| – comportement agressif | 0,4% | 0,3% |
| – réactions paranoïdes | 0,4% | 0,3% |
| – réactions maniaques | 0,1% | 0% |
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sontsusceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effetsindésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3%pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère etles idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillanceaprès la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, dedélires et de comportements de type psychotique.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemmentrapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troublesde la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant lesystème nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez19% (dont 2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1%sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des étudescliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leurtraitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours dutraitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'uneétude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenued'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa duréemédiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plusfréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture,du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz(voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de cessymptômes et peut être recommandée durant les premières semaines dutraitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voirrubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou lefractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines detraitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le systèmenerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralementsemblables à ceux du bras contrôle.
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suiteà la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sanspathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risqueidentifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ontévolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévèreau moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à desinfections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des casde maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatiteauto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté dudébut de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir denombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinqfois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après traitementà long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont étéobservées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement àlong terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limitesupérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble despatients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patientsdans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% despatients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chezles patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de lagamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une inductionenzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patientsdans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison detroubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sériquesupérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ontété observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% despatients du groupe témoin. La signification clinique des augmentationsasymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralementsimilaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont étérapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités parde l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (uneéruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) desenfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriéspeut être préconisé avant le début du traitement par l'éfavirenz.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C :d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les brascomprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaientpositifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif)et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patientsco-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq foisla limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13% despatients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle,et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure desvaleurs normales ont été observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi lespatients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du brascontrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques(voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg, deux fois par jour, ontsignalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Unpatient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre desmesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux etobservation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activéest susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz nonabsorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étantfortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyseentraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique,inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Code ATC : J05AG03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à latranscriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative latranscriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δcellulaires.
Activité antivirale
La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire etcliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nMsur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononuclééescirculantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutantscomportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutionsd’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celleobservée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayantengendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les culturescellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau ducodon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changementde la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois aété observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N etcomportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptaseinverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à lazidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptaseinverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontéesignificative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cettemutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avecun échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveaudes codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également étéobservées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaientsouvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance àl'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptaseinverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés àl'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée del'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que lasubstitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux destrois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaientune résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutationK103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croiséeavec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont étéprélevés chez des patients participant à des études cliniques avecl'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a étéévaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélésrésistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à lanévirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ontprésenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz,trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans lescultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine età la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP estfaible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. Demême, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIest faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible etdes différents mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniquescontrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chezles patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez lespatients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possèdeune expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou lazalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant unepériode d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou àdes IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction dela charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation destaux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu detraitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chezles patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, laposologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dosed’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association àl'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitementassocié par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, troisfois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont étéadministrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associationséfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'associationindinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais ététraités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur unsous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis aumoins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des tauxde réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels onne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme deséchecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raisonquelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle aété précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite dedétection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieureà 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
| Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique | Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 cellules/mm3(E.S.M.c) | |||
| < 400 copies/ml (95 % I.C.b) | < 50 copies/ml (95 % I.C.b) | |||
| Traitementsd | n | 48 semaines | 48 semaines | 48 semaines |
| EFV + ZDV + 3TC | 202 | 67 % (60 %, 73 %) | 62 % (55 %, 69 %) | 187 (11,8) |
| EFV + IDV | 206 | 54 % (47 %, 61 %) | 48 % (41 %, 55 %) | 177 (11,3) |
| IDV + ZDV + 3TC | 206 | 45 % (38 %, 52 %) | 40 % (34 %, 47 %) | 153 (12,3) |
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patientsrecevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevantIDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité dela réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIHplasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un tauxd'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne parrapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentésdans le Tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont ététraités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et paspar des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont ététraités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et paspar des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer lesinhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients aumoment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plusélevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020
| Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique | Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 | ||||||
| Numéro de l'étude/ Traitementsb | n | % | (95% I.C.c) | % | (95% I.C.c) | cellules/ mm3 | (E.S.M.d) |
| Etude ACTG 364 48 semaines | < 500 copies/ml | < 50 copies/ml | |||||
| EFV + NFV + INTIs | 65 | 70 | (59, 82) | --- | --- | 107 | (17,9) |
| EFV + INTIs | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21,0) |
| NFV + INTIs | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --- | 94 | (13,6) |
| Etude 020 24 semaines | < 400 copies/ml | < 50 copies/ml | |||||
| EFV + IDV + INTIs | 157 | 60 | (52, 68) | 49 | (41, 58) | 104 | (9,1) |
| IDV + INTIs | 170 | 51 | (43, 59) | 38 | (30, 45) | 77 | (9,9) |
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI,inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique,la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antiviraled’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez despatients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicamentantirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans(médiane 0,7 ans) ont été traités avec de l’éfavirenz. A l'initiationdu traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et lepourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement del’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté letraitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patientsavec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37).L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitementet la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane dupourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.
L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant lapharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéantivirale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabinechez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitementantirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane: 9,6 ans) étaient traités avec éfavirenz. A l'initiation du traitement, letaux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le tauxmédian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médiande CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un tauxd’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaientrespectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médianedes lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a étéde 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a étéde 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant lapharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéantivirale d’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez despatients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez despatients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patientspédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont ététraités avec éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçuun traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le tauxmédian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le tauxmédian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médiande CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était de118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un tauxd’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaientrespectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane deslymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a étéde 5%.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximalesobtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'airesous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant,l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, cequi suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délainécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrationsplasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'étatd’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sontlinéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patientsrecevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de laCmax à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ±écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin àl'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous lacourbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40%).
Effet de la nourriture
L’aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mgd’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont étéaugmentées respectivement de 28 % (IC 90% : 22 à 33 %) et 79% (IC 90% :58 à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenuesaprès la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectéspar le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jourpendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidiensont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentrationplasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieureà la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomeshépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalementmétabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avecglucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sontinactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et leCYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme del'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 ducytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibél'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à desconcentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez lespatients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Lesconséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ;cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effetsindésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce quisignifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquementsignificatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours,s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées àl'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré quel'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (unsubstrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibele CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la foisd'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymesen cas de co- administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de laco-administration n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vied’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que lademi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures aprèsadministration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenzradiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dosed’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importantechez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (ChildPugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation biensupérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatifsur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée auxcontrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaientun effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que lespatients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptiblesd’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pasprésenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ontpas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’étatd’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèlepharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 enfonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz àl’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez lespatients pédiatriques infectés par le VIH
| Poids corporel | Dose | ASC(0–24) µM·hmoyenne | Cmax µg/mL moyenne | Cmin µg/mL moyenne |
| 3,5–5 kg | 100 mg | 220,52 | 5,81 | 2,43 |
| 5–7,5 kg | 150 mg | 262,62 | 7,07 | 2,71 |
| 7,5–10 kg | 200 mg | 284,28 | 7,75 | 2,87 |
| 10–15 kg | 200 mg | 238,14 | 6,54 | 2,32 |
| 15–20 kg | 250 mg | 233,98 | 6,47 | 2,3 |
| 20–25 kg | 300 mg | 257,56 | 7,04 | 2,55 |
| 25–32,5 kg | 350 mg | 262,37 | 7,12 | 2,68 |
| 32,5–40 kg | 400 mg | 259,79 | 6,96 | 2,69 |
| >40 kg | 600 mg | 254,78 | 6,57 | 2,82 |
5.3. Données de sécurité préclinique
L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans lesétudes conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Desmalformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés defemelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînantdes concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observéeschez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avechypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et unemicrophtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’untroisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a étéobservée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayantreçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dosed’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbeenviron 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu ladose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt dutraitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Desconvulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant del'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des dosescorrespondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 foissupérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de lafréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, maispas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et lapertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles etfemelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chezl'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice cliniqueattendu soit supérieur au risque carcinogène.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, laurilsulfate de sodium,croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Opadry jaune : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), macrogol 400.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
30 mois.
Après première ouverture du flacon (PEHD) : à conserver 30 joursmaximum.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (Aluminium/Aluminium). Boîte de 30 ou 90 comprimés.
Plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 30 ou 90 comprimés.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécuritéenfant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CRISTERS
22 QUAI GALLIENI
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 151 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 300 151 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 151 7 9 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de30 comprimés.
· 34009 550 050 6 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 550 050 7 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.
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