EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 128 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune oblong, biconvexe, à bord biseautés, gravé « M » sur uneface et « EV6 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EFAVIRENZ MYLAN est indiqué en association avec d’autres antirétrovirauxdans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine(VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant aumoins 3,5 kg.

L’éfavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à unstade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux deCD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à based’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistancecroisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne disposepas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associationsthé­rapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec de traitementsincluant de l’éfavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynami­ques,voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la priseen charge de l'infection par le VIH.

L’éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant lesystème nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voirrubrique 4.8).

La posologie recommandée d’éfavirenz en association avec des inhibiteursnu­cléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voirrubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés d’éfavirenz ne conviennent pas aux enfantspesant moins de 40 kg. L’éfavirenz est commercialisé sous d’autresformu­lations pour ces patients.

Si éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretiendu voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et ladose d’éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jouren utilisant d’autres formulations d’éfavirenz disponibles sur le marché.En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initialed’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si l’éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant50 kg ou plus, une augmentation de la dose d’éfavirenz à 800 mg/jour peutêtre envisagée en utilisant d’autres formulations d’éfavirenz disponiblessur le marché (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas étéétudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 %de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,l'insuf­fisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal surl'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : Les patients présentant une pathologie hépatiquelégère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandéed’é­favirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirablesdose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore étéétablies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moinsde 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.

Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN à jeun. Une augmentation desconcentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration d’éfavirenzavec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence deseffets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, ClasseC) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, lemidazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes del'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovineet la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenzsur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme etd’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels(par exemple : arythmies cardiaques, sédation prolongée ou détresserespi­ratoire) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risquepotentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d’elbasviret de grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques etde la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voirrubrique 4.5).

Patients avec :

· des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénitalde l’intervalle QTc sur l’électrocardi­ogramme, ou toute autre situationclinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;

· des antécédents d’ arythmies cardiaques symptomatiques ou avec unebradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une insuffisancecar­diaque congestive accompagnée d’une réduction de la fractiond’éjection du ventricule gauche ;

· de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, tellesqu’hypo­kaliémie ou hypomagnésémie.

Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc(pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent :

· des anti-arythmiques de classes IA et III ;

· des neuroleptiques, des antidépresseurs ;

· certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes :macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;

· certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine,as­témizole) ;

· le cisapride ;

· la flécaïnide ;

· certains antipaludéens ;

· la méthadone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitementde l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Dessouches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz estadministré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s)antiré­troviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenzdoit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voirrubrique 5.1).

La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixecontenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil,n’est pas recommandée à moins d’être justifiée par un ajustementposo­logique (par exemple avec la rifampicine).

La co-administration de l’association sofosbuvir/vel­patasvir avecl’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’administrati­onconcomitante de l’association velpatasvir/so­fosbuvir/voxi­laprévir avecl’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration de l’association glécaprévir/pi­brentasvir avecl’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiquesdu glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction del’effet thérapeutique. La co-administration de l’association­glécaprévir/pi­brentasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l’éfavirenz,les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produitsconcernés.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmissiondu VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétrovirau­xcesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, ilconvient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous lesautres antirétroviraux. Les médicaments antirétroviraux doivent être reprisen même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Unemonothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle desagents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent lesrisques de sélection d’un virus résistant.

Éruptions cutanées : au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, deséruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédantgénéralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistami­niqueset/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer latolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptionscutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamations humides oud’ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités parl'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome deStevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doitêtre interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévèreaccompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou defièvre. En cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendrad’in­terrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparitionde souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autresagents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8).L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réactioncutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome deStevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques : des effets indésirables de type psychiatrique ontété rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patientsprésentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles deprésenter un risque accru d’effets indésirables graves de typepsychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquentechez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressionssévères, décès par suicide, délires, comportements de type psychotique etde catatonie ont également été rapportés après la commercialisation. Lespatients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels quedépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leurmédecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômespuissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminersi les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur lesbénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux : des symptômes incluant, entreautres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de laconcentration et perturbation des rêves sont des effets indésirablesfré­quemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jourd’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Lessymptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant lesdeux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de cessymptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec lapoursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure detroubles psychiatriques plus rares.

Épilepsie : des cas de convulsions ont été observés chez des patientsadultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez despatients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant demanière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalemen­tmétabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et lephénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs tauxplasmatiques. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, lesconcentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de saco-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautionsdoivent être prises chez tout patient ayant des antécédentsd’é­pilepsie.

Événements hépatiques : quelques-uns des cas d'insuffisance hépatiquerapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez despatients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur derisque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymeshépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionne­menthépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Allongement de l’intervalle QTc : un allongement de l’intervalle QTc aété observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors del’administration concomitante d’un médicament présentant un risque connude torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque élevé detorsade de pointes.

Effet de la nourriture : l'administration d’éfavirenz avec de lanourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) etpeut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voirrubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun, depréférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appeléPneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et untraitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement.

Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation du poidscorporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir aucours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partieêtre liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour lesaugmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’ilexiste un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre uneprise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides etde glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrantles traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris encharge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients desolliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Maladie hépatique :

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2), et il n'est pasrecommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéréedans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si unajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme del'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’uneexpérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologiehépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patientsprésentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectantle système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens delaboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer lafonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pasété établies chez des patients présentant des troubles sous-jacentssignifi­catifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatitechronique B ou C et traités par une association d’antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des événements indésirableshé­patiques sévères, potentiellement fatals.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Encas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévationper­sistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limitesupérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doitêtre réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique.Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doitêtre envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez lespatients traités par d'autres médicaments présentant une toxicitéhépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral del'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez lesinsuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenzest excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale nedevrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voirrubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cettepopulation attentivement.

Patients âgés :

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours desessais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondentdiffé­remment des patients plus jeunes.

L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfantsâgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Parconséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moinsde 3 mois. Efavirenz comprimé pelliculé n’est pas recommandé pour lesenfants pesant moins de 40 kg.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants(32 %) traités par éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux.Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique àbase d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement parl'éfavirenz.

Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance augalactose, une déficience en lactase total ou une malabsorption du glucose oudu galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Les personnes atteintes deces affections peuvent prendre une solution orale d'éfavirenz, exempte delactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l’UGT1A1.Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voirleurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrésavec l'éfavirenz. In vitro, l’éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4.Théori­quement, l’éfavirenz peut donc initialement augmenter l'exposition auxsubstrats CYP3A4 et la prudence est recommandée pour les substrats CYP3A4 ayantun indice thérapeutique étroit (voir rubrique 4.4). L’éfavirenz peut êtreun inducteur du CYP2C19 et CYP2CP ; cependant, une inhibition a également étéobservée in vitro et l’effet final de la co-administration avec des substratsde ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).

L'exposition à l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produitest administré en association à d’autres médicaments (par exemple, leritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibentl'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou les préparations à based’herbes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et de Millepertuis) quisont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentration­splasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de Millepertuis estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraitsde Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’éfavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante demédicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTc et destorsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, desneuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont desantibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolo­nes,antifongi­ques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques nonsédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certainsantipa­ludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez lesadultes.

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avecterfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil,ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine,di­hydroergotami­ne, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves,potenti­ellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leurmétabolisme (voir rubrique 4.3).

+ Elbasvir/grazo­prévir

L’administration concomitante d’éfavirenz avec l’associationel­basvir/grazopré­vir est contre-indiquée car elle peut conduire à une pertede la réponse virologique de l’association elbasvir/grazo­prévir. Cetteperte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiquesd’el­basvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4(voir rubrique 4.3).

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparationsà base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Lesconcentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées parl'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par lemillepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines detransport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit êtrearrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, sipossible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentration­sd’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dosed’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuispeut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.3).

+ Métamizole :

L'administration concomitante d'éfavirenz et de métamizole, qui est uninducteur des enzymes du métabolisme des médicaments, incluant le CYP2B6 et leCYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiquesd'é­favirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Parconséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenzsont administrés simultanément; la réponse clinique et/ou les concentrationsde médicament doivent être surveillés, le cas échéant.

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteursde protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments nonantirétroviraux) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentationest indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence dechangement par « ↔ » et les notions « une fois tous les 8 ou 12 heures »par « q8h » ou « q12h »). S’ils sont disponibles, les intervalles deconfiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indicationcon­traire, les études présentées ont été conduites chez dessujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chezles adultes

a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.

b Intervalles de confiance à 95 %.

Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs descannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdesdans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez lessujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dansces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisantune méthode plus spécifique telle la chromatographie en phasegazeuse/spec­trométrie de masse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer : voir ci-dessous et la rubrique5.3. L'é­favirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins quele tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmesen âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiationde l'éfavirenz.

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée enassociation avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple, contraceptiforal ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longuedemi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesurescontra­ceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitementpar l'éfavirenz.

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural,dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à desassociations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés del’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premiertrimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lienavec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association­médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et dufumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomaliesavec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateurn'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tubeneural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenzpendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux arépertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à desassociations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse,abou­tissant à 766 naissances viables.

Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquenceet le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chezles enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsique comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidencedes anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de0,5–1 cas pour 1 000 naissances viables.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités parl'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a étédémontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez lesnouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrissonne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant letraitement par éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par leVIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afind’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a étéévalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses­systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'Hommelors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâlesou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecténi le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois parjour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits demères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de laconcentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviterd’entre­prendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduiteou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans unsous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz parjour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’étudescliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez aumoins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensationsver­tigineuses (8,5 %), nausées (8,0%), céphalées (5,7 %) et fatigue(5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenzsont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux.Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu detemps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement aprèsles 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels lesyndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polyforme, des effets indésirablespsychi­atriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, uncomportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportéschez certains patients traités par éfavirenz, L'administration del’éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenzet peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables(voir rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant del'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Étude 006)dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n =412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, duréemédiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401,durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des donnéesportant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé denouveaux problèmes de tolérance.

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étantpossiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) etrapportés au cours des essais cliniques évaluant une association comprenant del'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous.Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportantde l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont égalementlistés en italique. La fréquence est définie en utilisant la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; outrès rare (< 1/10 000).

1 voir rubrique « Description de certains effets indésirables » pour plusde détails.

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

2 Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillanceaprès mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences ont étédéterminées en utilisant des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

3 Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillanceaprès mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été notifiés en tantqu'effets liés au médicament pour les patients traités par éfavirenz dans16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définieselon la recommandation européenne « A Guideline on Summary of ProductCharac­teristics (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) » sur la base d'une estimation de lalimite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement enprenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans cesessais cliniques (n=3 969).

Éruptions cutanées : au cours des études cliniques, 26 % des patientstraités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanéescontre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traitéspar éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées autraitement. Moins de 1 % des patients traités par éfavirenz ont présentédes éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu letraitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformeset du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux légèreà modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement parl'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au boutd’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible deréadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour caused’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser desantihistami­niques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cesséd’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité.Princi­palement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites dela littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrentesuite à un changement de traitement de la névirapine par l'éfavirenzva­riaient de 13 % à 18 %, et sont comparables aux taux observés chez lespatients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voirrubrique 4.4).

Symptômes psychiatriques : des effets indésirables graves de typepsychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques­spécifiques graves sont détaillés ci-après :

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sontsusceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effetsindésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépressionsévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de lasurveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès parsuicides, de délires, de comportements de type psychotique et de catatonie.

Symptômes affectant le système nerveux : dans les essais cliniquescontrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entreautres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration etperturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveuxd’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 %sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre 9 % (dont 1 %sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des étudescliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz ont interrompu leurtraitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours dutraitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'uneétude chez des sujets non infectés, le délai médian de survenue d'unsymptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemmentlorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du faitd'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voirrubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de cessymptômes et peut être recommandée durant les premières semaines dutraitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voirrubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou lefractionnement de la dose quotidienne apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines detraitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le systèmenerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralementsem­blables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique : quelques-unes des notifications d'insuffisance­hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont descas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autrefacteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui, danscertains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration dutraitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoireà des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut seproduire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délaid’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenirplusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose : des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, enparticulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, unstade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par associationd'an­tirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue(voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des aspartate aminotransféra­ses(ASAT) et des alanines aminotransférases (ALAT) au-delà de cinq fois la limitesupérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8 % aprèstraitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ontété observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % aprèstraitement à long terme). Des augmentations de la gamma-glutamyl-transférase(GGT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont étéobservées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mgd’éfavirenz et chez 1,5 à 2 % des patients dans le bras contrôle (7 %des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le brascontrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant del'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sontsusceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à longterme de l'étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de l'étude ontinterrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sériquesupérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ontété observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 %des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentationsa­symptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.

Paramètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que destaux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitementanti­rétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralementsi­milaires à ceux des adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportéesplus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités parl'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (uneéruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) desenfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriéspeut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C :d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les brascomprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaientpositifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif)et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patientsco-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq foisla limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13 % despatients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le brascontrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limitesupérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 %et 7 %. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par éfavirenzet 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison depathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d’éfavirenz, deux foispar jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le systèmenerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre desmesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux etobservation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activéest susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz nonabsorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étantfortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyseentraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AG03.

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur noncompétitif de la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manièresignifi­cative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β,γ ou δ cellulaires.

L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans unessai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence uniquefixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sainsprésentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont legénotype était CYP2B6 <em>6/</em>6, la valeur moyenne du Cmaxd’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mgpendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez lespatients dont le génotype était CYP2B6 <em>1/</em>1. Uneassociation entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement QTc aété observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongementde l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’allongement de l’intervalleQTc et la valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype étaitCYP2B6<em>6/­</em>6 après administration d’une dose journalièrede 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire etcliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nMsur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléaires dusang périphérique (PBMC)et les cultures de macrophages/mo­nocytes.

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutantscomportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutionsd’a­cides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celleobservée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayantengendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les culturescellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau ducodon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changementde la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois aété observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N etcomportant d’autres substitutions d’acides aminés dans la transcriptase­inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à lazidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase­inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontéesigni­ficative de leur charge virale est la mutation K103N. Cette mutation aété observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échecvirologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, maisà des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’enassociation avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenzdû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse estindépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée del'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que lasubstitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux destrois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaientune résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutationK103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croiséeavec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléaires du sang périphérique(PBMC)ont été prélevés chez des patients participant à des étudescliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutiqueau traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats auxINNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieuremen­trévélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistantsà la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTIont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine aucodon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement paréfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenzdans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à lanévirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP estfaible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. Demême, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIest faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible etdes différents mécanismes d’action.

L'éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniquescontrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH,notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, nichez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. Onpossède une expérience clinique limitée des associations incluant ladidanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant unepériode d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou àdes IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction dela charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation destaux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu detraitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chezles patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, laposologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dosed’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association àl'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitementassocié par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, troisfois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont étéadministrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associationsé­favirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'associationin­dinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais ététraités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse et antiprotéases. À la baseline, le taux moyen de CD4était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur unsous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis aumoins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des tauxde réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels onne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme deséchecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raisonquelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle aété précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite dedétection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieur à50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Échec.

b I.C., intervalle de confiance.

c E.S.M., erreur standard de la médiane.

d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patientsre­cevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevantIDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité dela réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIHplasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un tauxd'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne parrapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentésdans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont ététraités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et paspar des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont ététraités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et paspar des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer lesinhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients aumoment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plusélevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ;INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV,nelfinavir.

c I.C., intervalle de confiance pour la proportion de patientsrépondeurs.

d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinéti­que,la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antiviraled’é­favirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez despatients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicamentanti­rétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans(médiane 0,7 an) ont été traités avec éfavirenz. À l'initiation dutraitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10copi­es/mL, le taux médian de lymphocytes CD4+ était de 1°144 cellules/mm3 etle pourcentage médian de CD4+ était de 25 %. La durée médiane de traitementde l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté letraitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patientsavec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37).L’augmen­tation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitementet la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane dupourcentage de lymphocytes CD4+ a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant lapharmacociné­tique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéanti­virale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabinechez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral­.Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans)étaient traités avec éfavirenz. À l'initiation du traitement, le tauxmédian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le tauxmédian de lymphocytes CD4+ était de 367 cellules/mm3 et le pourcentagemédian de CD4+ était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étudeétait de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un tauxd’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaientrespec­tivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médianedes lymphocytes CD4+ entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a étéde 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4+ a étéde 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant lapharmacociné­tique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activitéanti­virale d’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez despatients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral et chez des patientspédia­triques prétraités par un INTI. Cent-deux patients âgés de 3 mois à16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec éfavirenz.Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitementanti­rétroviral antérieur. À l'initiation du traitement, le taux médiand’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian delymphocytes CD4+ était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4+était de 30°%. La durée médiane de traitement de l’étude était de118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un tauxd’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaientrespec­tivement de 57°% (58/102) et de 43°% (44/102). L’augmentation médianedes lymphocytes CD4+ entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a étéde 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4+ a étéde 5°%.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre100 et 1°600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximalesobtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.L'augmen­tation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'airesous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1°600 mg. Cependant,l'é­lévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, cequi suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délainécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentration­splasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'étatd’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sontlinéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patientsrecevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de laCmax à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29°%) [moyenne ±écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin àl'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57°%). Quant à l'aire sousla courbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40°%).

Effet de la nourriture : l'aire sous la courbe et la Cmax après une doseunique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires noninfectés ont été augmentées respectivement de 28%

(I.C. 90°% : 22 à 33°%) et 79% (I.C. 90°% : 58 à 102°%) après unrepas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise dumédicament à jeun (voir rubrique 4.4).

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de99,5 à 99,75°% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patientsinfectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz parjour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquidecéphalo­rachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19°% (moyenne de 0,69°%) dela concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ troisfois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines del'éfavirenz.

Des études chez l'Homme et des études in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalemen­tmétabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avecglucurono­conjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sontessentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent quele CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables dumétabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pasinhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a seulement inhibé les isoenzymes CYP2D6 etCYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenuesclini­quement.

L'exposition plasmatique à l'éfavirenz peut être augmentée chez lespatients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Lesconséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues.Cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effetsindésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce quisignifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquementsig­nificatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés,l'ad­ministration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours,s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à42°% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées àl'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été démontréque l’éfavirenz induit également l’UGT1A1. L’exposition au raltégravir(un substrat de l’UGT1A1) est diminuée en présence d’éfavirenz (voirrubrique 4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent quel’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapportscontra­dictoires à la fois d’augmentation et de diminution de l’expositionaux substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l’éfavirenz invivo. L’effet final de la co-administration n’est pas clair.

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vied’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que lademi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures aprèsadministration réitérée. Environ 14 à 34°% d’une dose d’éfavirenzradio marquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1°% de la dosed’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique : dans une étude de dose unique, la demi-vie étaitdeux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisancehé­patique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilitéd’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'adémontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenzchez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh,Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pourdéterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh,Classe B ou C) avait un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, origine ethnique, personnes âgés : bien que des données limitéessuggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et desîles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenzsu­périeurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre àl'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’étudespharma­cocinétiques.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’étatd’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèlepharmaco­cinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 enfonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz àl’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez lespatients pédiatriques infectés par le VIH

5.3. Données de sécurité préclinique

L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène ni clastogène dans les étudesconventi­onnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Desmalformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés defemelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînantdes concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observéeschez l'Homme.

Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophiese­condaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmiea été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième aprésenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chezles fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayantreçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dosed’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbeenviron 2 fois supérieures à celles observées chez l'Homme ayant reçu ladose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt dutraitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Desconvulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant del'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des dosescorrespondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 foissupérieures à celles observées chez l'Homme ayant reçu la dose recommandée(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de lafréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, maispas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et lapertinence clinique chez l'Homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles etfemelles se sont révélés négatives. Bien que le potentiel carcinogène chezl'Homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice cliniqueattendu de l’éfavirenz est supérieur au risque carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Éfavirenz 600 mg, comprimé pelliculé contient :

Comprimé nu

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropyl­cellulose,lac­tose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Flacons (HDPE): utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

30×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PVDC-Aluminium)

30 et 500 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avec bouchons àvis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 914 5 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminum)

· 34009 269 915 1 7 : 30 comprimés en flacon (HDPE)

· 34009 274 096 5 3 : 30×1 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 658 1 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 659 8 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 660 6 9 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 661 2 0 : 500 comprimés en flacon (HDPE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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