EFUDIX 5 %, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EFUDIX 5 %, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluorouracile­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5,000 g

Pour 100 g de crème.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Excipients à effet notoire : propylène glycol, alcool stéarylique,pa­rahydroxybenzo­ate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Kératoses préépithélioma­teuses.

· Maladie de Bowen – érythroplasie de Queyrat: lorsque la chirurgie estimpossible, ce traitement peut être utilisé mais le contrôle de la guérisondoit être effectué.

· Condylomes génitaux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant toute application, il convient de s'assurer de la nature exacte de lalésion à traiter : il pourra être nécessaire d'effectuer une biopsie.

En principe, une à deux applications par jour en couche mince et en petitequantité, exclusivement sur les lésions.

L'application sur la peau saine doit être évitée.

Le traitement doit être poursuivi pendant plusieurs semaines (3 à 4 enmoyenne), sous surveillance médicale.

Devant la persistance d'une lésion au-delà des délais normaux decicatrisation, il sera nécessaire d'effectuer une nouvelle biopsie.

Dans certains cas, lorsque l'on souhaite une meilleure pénétration de lasubstance active, la crème dermique sera appliquée avec un pansement occlusifrenouvelé chaque jour.

L'application de ce médicament peut être une préparation utile ou uncomplément nécessaire à un curetage chirurgical ou par cryothérapie,chi­miothérapie, la­ser.

Après application sur une lésion, la réponse thérapeutique peut semanifester selon 4 stades :

1. inflammatoire simple ou nul.

2. inflammatoire plus sévère : érythème, brûlure, œdème,vésicule.

3. destruction de la lésion avec érosion, ulcération, nécrose.

4. réépithélisation puis guérison avec hyperpigmenta­tionéventuelle.

Cette réponse thérapeutique normale n'est pas un effet indésirable. Sonimportance particulière chez certains sujets, au stade 2 et 3, peut entraînerune suspension temporaire du traitement ou son adaptation : diminuer le rythmedes applications, supprimer un pansement occlusif, s'aider de traitements locauxpar émollients voire corticoïdes locaux.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Efudix n’ont pas été établies chezles enfants. Aucune donnée n’est disponible.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’un desconstituants.

L’utilisation de fluorouracile administré par voie locale estcontre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement (voirrubrique 4.6.).

Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4.).

L’association avec la sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD,comme la brivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.4.).

En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’exposition au soleil des lésions traitées peut entraîner unemajoration des effets du produit. L’exposition au rayonnement UV (par ex.soleil direct, salon de bronzage) doit être évitée.

La surface cutanée traitée ne doit pas mesurer plus de 500 cm2 (23×23 cmenviron). Si la zone atteinte est plus étendue, il convient d’en traiter unepartie après l’autre.

Une toxicité systémique significative est peu probable par absorptionper­cutanée du fluorouracile lorsqu’Efudix est utilisé en conformité avecles recommandations de la rubrique mode d’emploi et posologie (voir rubrique4.2.). Néanmoins, une toxicité systémique peut apparaître si le produit estutilisé de façon excessive ou sur une peau lésée (ex : coupure) ou lorsqueles patients présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)(voir rubrique 4.8).

La DPD est une enzyme clef impliquée dans le métabolisme etl’élimination du fluorouracile.

La détermination de l’activité DPD doit être considérée lorsqu’unetoxicité systémique est confirmée ou suspectée.

L’incidence du déficit complet en DPD dans la population caucasienne estde 0.01%.

Lorsqu’une toxicité systémique est suspectée l’arrêt du traitementdoit être envisagé.

Un intervalle de 4 semaines minimum entre le traitement par sorivudine etautres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine doit êtrerespecté.

Les excipients tels que l’alcool stéarylique et le propylène glycolpeuvent provoquer des irritations cutanées (exemple dermatite de contact). Leparahydroxy­benzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuventprovoquer des réactions allergiques (pouvant être retardées).

Eviter le contact avec les muqueuses, les yeux et la peau saine.

En cas de contact, rincer abondamment à l’eau.

Il convient de se laver les mains après application de la crèmedermique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, laphénytoïne et la fosphénytoïne et les antivitamines K (voirrubrique 4.5).

Les pansements occlusifs peuvent augmenter les réactions inflammatoires dela peau.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien, risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux

Les médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple : labrivudine, la sorivudine et leurs analogues) sont des inhibiteurs puissants dela DPD, enzyme métabolisant le fluorouracile. Pour cette raison,l’asso­ciation de ces médicaments avec Efudix est contre-indiquée.

+ Sorividine, brividine

Risque de majoration des effets indésirables du cytotoxique, par inhibitionde son métabolisme hépatique par l’antiviral.

+ ANTIVITAMINES K

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique. Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent del’INR. Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitementpar le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Acide folinique

Potentialisation des effets à la fois cytostatiques et indésirables dufluorouracile.

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastrointestinale du fluorouracile.

+ Métronidazole, omidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas actuellement d'observations en nombre suffisant pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du 5FU lorsqu'il est administréde façon locale pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène du 5-fluoro-uracile (voir rubrique 5.3).

En clinique, dans le cas d'une application de ce médicament sur une peausaine, il existe un passage systémique difficilement évaluable qui est majoréen cas d'application sur peau lésée.

En conséquence, l'utilisation du 5FU administré par voie locale est contreindiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) et n’est pas recommandéechez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionef­ficace.

En cas d’administration accidentelle pendant la grossesse, le traitementdoit être interrompu. Cet élément ne constitue pas l'argument systématiquepour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude deprudence et à une surveillance prénatale orientée.

Il n'existe pas de données concernant le passage du 5FU dans le laitmaternel. Un risque chez l’enfant allaité ne pouvant être exclu, enconséquence, l’utilisation d’Efudix est contre indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Si l’utilisation lors de l’allaitement est absolument nécessaire,l’a­llaitement doit être arrêté.

Aucune donnée clinique sur les effets d’Efudix sur la fertilité n’estdisponible. Des études sur différentes espèces ont montré une altération dela fertilité après administration de 5-fluorouracile par voie systémique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est peu probable que le traitement ait un effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines quand il est utiliséconformément à la posologie.

4.8. Effets indésirables

Dans le système de classification par classe d’organe, les réactionsindé­sirables sont listées selon la fréquence (nombre de patients attenduspour avoir la réaction) en utilisant les catégories suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée des données disponibles)

Les réactions locales associées aux exacerbations de la réponsethérape­utique normale (telles que douleurs, prurit, brûlure au pointd’application) (voir rubrique 4.2) qui sont liées à l’activitéphar­macologique du fluorouracile sur la peau sont les réactions les plusfréquemment rapportées. Les réactions cutanées de type allergique et lesréactions liées à la toxicité systémique du médicament sont très rarementrapportées.

Si une application est faite au-delà des lésions des réactionséryt­hémateuses peuvent être observées sur la peau saine. Elles sontmodérées, transitoires, mais peuvent nécessiter une interruption momentanéedu traitement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : troubles hématologiques, associés à la toxicité systémiquedu médicament, ex. pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité immédiate (urticaire, angioedème),hy­persensibilité retardée (dermite de contact, eczéma).

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue : dysgueusie, céphalée, étourdissement, vertige

Affections oculaires

Fréquence inconnue : irritation conjonctivale, kératite, augmentation de lasécrétion lacrymale

Affections gastro-intestinales

Très rare : diarrhée hémorragique, diarrhée, vomissement, douleurabdominale, stomatite, associée à une toxicité systémique du médicament

Fréquence inconnue : nausée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : douleur cutanée, réaction cutanée, prurit, vésicules au sited’application, irritation cutanée, érythème, sensation de brûlurecutanée, exfoliation cutanée, gonflement de la peau, ulcère cutané,hyperpig­mentation (Voir aussi la réponse thérapeutique normale dans larubrique 4.2)

Fréquence inconnue : érythème multiforme, rash généralisé associé àune toxicité systémique du médicament, réaction de photosensibili­té,alopécie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare : fièvre, frisson, associée à une toxicité systémique dumédicament.

Fréquence inconnue : hémorragie au site d’application.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Si Efudix est accidentellement ingéré, des signes d'un surdosage liés aufluorouracile peuvent apparaître et pouvant inclure des nausées, vomissementset diarrhées.

Des cas de stomatites et une dyscrasie peuvent aussi survenir.

Des mesures appropriées doivent être mises en place pour la prévention desinfections systémiques, ainsi qu'une surveillance du taux des globulesblancs.

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et enparticulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement parfluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique seramis en place.

Dans les conditions normales d'utilisation d'Efudix, une toxicitésystémique significative est peu probable par absorption percutanée dufluorouracile. Cependant, un surdosage éventuel devra être considéré à lalumière des effets listés ci-dessus et traité symptomatiquement, unesurveillance hématologique devra être instaurée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMETABOLITE PAR VOIE CUTANEE, code ATC :D. Dermatologie

Efudix est une préparation cytostatique topique qui exerce un effetthérapeutique bénéfique sur les lésions de la peau néoplasique etpré-néoplasique alors qu’il a moins d’effet sur les cellules saines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption cutanée du fluoro-5 uracile employé en crème dermique aété mesurée : la peau saine n'absorbe que très peu le produit puisque 87 à95 % du fluoro-5 uracile appliqué se retrouvent sur les tampons utiliséspour nettoyer la peau.

Chez les patients atteints de lésions cutanées, en moyenne 15 à 20 % dela dose globale sont excrétés dans l'urine.

La fraction de fluoro-5 uracile qui pénètre dans l'organisme estmétabolisée dans le foie et excrétée en partie dans l'urine et en partiedans l'air expiré.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration par voie topique de 5-FU chez le rat pendant 13 semaineset chez le lapin pendant 4 semaines a montré une myélosuppression, des effetstoxiques cutanés (nécrose, ulcération, retard pileux) et rénaux.

Le 5-FU est mutagène.

Les études issues de la littérature sont limitées et le potentielcarci­nogène par voie topique n’a pu être déterminé. Cependant 5-FUadministré en monothérapie par voie ip chez la souris s’est montrécarcinogène. De plus, le 5-FU appartient à une classe de composés, connuspour exercer des effets tumorigènes.

Des études chez des espèces variées ont révélé un potentielembry­otoxique et tératogène du 5-FU, ainsi qu’une altération de lafertilité et de la performance reproductive.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle(E216), alcool stéarylique, vaseline, polysorbate 60, propylène glycol, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 5 ans.

Après ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium de 10 g, 20 g ou 40 g, recouvert intérieurement d'unvernis époxyphénolique et fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 321 842 6 2 : 10 g en tube (aluminium verni).

· 34009 321 843 2 3 : 20 g en tube (aluminium verni).

· 34009 376 872 4 9 : 40 g en tube (aluminium verni).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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