ELDISINE 1 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELDISINE 1 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate devindésine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Leucémies aiguës lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à lachimiothérapie (autres agents cytostatiques).

Certaines tumeurs solides : sein, œsophage, voies aérodigestives­supérieures, cancer broncho-pulmonaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

ELDISINE S'EMPLOIE PAR VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE, à intervalles minimum de7 jours ou plus espacés, sous contrôle de l'hémogramme.

Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2000 élémentspar mm3 , retarder l'injection jusqu'à normalisation.

· En monochimiothérapie :

o Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant un mois, puis tous les15 jours ultérieurement ;

o Enfants : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours.

· En association avec d'autres antinéoplasiques :

o Certains protocoles préconisent l'administration de doses de 2 à4 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines ; l'importance de la dose unitaire et lerythme des injections dépendent de l'indication et de la tolérancehéma­tologique des médicaments associés.

· La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance hépatocellulaireou d'élévation de la bilirubinémie (voir rubrique 4.4).

Ce médicament ne s'utilise que par VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE

Il est recommandé de diluer la vindésine dans des poches de 50 à 100 mlet de l'administrer en perfusion intraveineuse rapide de 5 à 10 minutes, ensurveillant l'absence d'extravasation. (Cette reconstitution vise à éviter leserreurs de voie d'administration).

ELDISINE ne doit pas être mélangée avec d'autres chimiothérapies dans lamême seringue ou le même flacon. La vindésine doit être administrée par despersonnes expérimentées.

Préparation de la solution :

Dissoudre le contenu du flacon de 1 mg dans 4 ml d'eau pour préparationsin­jectables ou de soluté physiologique salé ou glucosé. On obtient ainsi unesolution dosée à 0,25 mg/ml de vindésine.

Après reconstitution, les solutions non utilisées ne doivent pas êtreconservées.

Voie d'administration :

VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE en injection rapide, durant une à trois minutessoit directement dans la veine, soit de préférence dans la tubulure d'uneperfusion de sérum salé ou glucosé isotonique.

ELDISINE ne doit pas être mélangée avec d'autres chimiothérapies dans lamême seringue ou le même flacon et doit être administrée par des personnesexpé­rimentées.

ATTENTION : l'administration intrathécale provoque des paralysiesascen­dantes mortelles.

ATTENTION : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille estcorrectement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En casd'extravasation, peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convientalors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum deproduit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autreveine. L'injection locale de hyaluronidase, l'application de chaleur modéréefacilitent la diffusion du produit et semblent réduire le risque decellulite.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection,, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans desconteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· grossesse, allaitement ;

· neutropénie ou thrombocytopénie sévères induites par lachimiothérapie ;

· infections ;

· neuropathie périphérique sévère ;

· dyspnée ou bronchospasme sévère apparus lors d'une précédenteadmi­nistration de vindésine,

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, et la phénytoïneà visée prophylactique. (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lesvaccins vivants atténués et avec l'itraconazole.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATTENTION VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

« Décès ou séquelles neurologiques majeures en cas d'administration parvoie intrathécale. Lors de chimiothérapies anticancéreuses associant lavindésine en administration intraveineuse à des médicaments administrés parvoie intrathécale, dissocier dans le temps l'administration intraveineuse devindésine et l'administration intrathécale d'autres anticancéreux. Voirrubrique 4.2 pour modalités d'administration. »

Tout contact de la solution avec l'œil doit être évité (risqued'irritation importante voire d'ulcération de la cornée si le produit estprojeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'œilimmédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avisophtalmolo­gique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec del'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

· Le profil pharmacocinétique de la vindésine étant comparable aux autresvinca-alcaloïdes (voir rubrique 5.2), il est prudent de réduire de moitié laposologie en cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de labilirubine directe d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois lanormale.

· Un contrôle de l'hémogramme doit être réalisé avant chaque injection.En présence d'une neutropénie, d'une thrombocytopénie ou d'une infection, lapoursuite du traitement doit être discutée. Surveillance plus étroite despatients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieuren raison du risque accru de neutropénie ou de thrombocytopénie.

· Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaqueischémique (voir rubrique 4.8).

· Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en casd'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Unesurveillance plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptationposo­logique sont recommandées chez de tels patients.

· Prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou traités par desmédicaments inhibiteurs du cytochrome P450, isoenzymes CYP 3 A. Les tauxsanguins et la demi-vie plasmatique de la vindésine peuvent s'accroître avecmajoration du risque d'effets indésirables. La posologie devra être adaptéechez ces patients (voir rubrique 5.2).

· La vindésine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lysetumorale dans les leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser lesurines, de contrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur del'uricosynthèse.

· Un traitement préventif de la constipation est recommandé.

· Bien que le rôle cancérigène des chimiothérapies soit difficile àdéterminer dans la survenue des cancers secondaires, cette possibilité doitêtre envisagée dans l'évaluation du rapport bénéfice-risque lors de la miseen œuvre d'un traitement.

· Les chimiothérapies anticancéreuses étant susceptibles d'induire chezl'homme une stérilité transitoire ou définitive, une conservation du spermepeut être envisagée dans l'hypothèse d'un désir de paternitéultérieur.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· INTERACTIONS COMMUNES À TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

+ Vaccin contre la fièvre jaune :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf celui contre la fièvre jaune qui est uneassociation contre-indiquée).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne, Fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'une augmentation de la toxicitéou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation dumétabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Immunossuppresseurs :

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

· INTERACTIONS SPÉCIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique.

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effetfœtotoxique et tératogène.

En clinique, l'innocuité de la vindésine chez la femme enceinte n'a pasété établie. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué chez lapatiente avant toute administration du médicament.

L'administration de la vindésine à la femme qui allaite estcontre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La prudence s'impose chez les patients sous vindésine compte-tenu des effetsindésirables du produit.

4.8. Effets indésirables

Ils dépendent de la dose administrée.

Effets hématologiques

La leucopénie est un effet attendu de la vindésine, c'est le facteurdose-limitant. Elle sera d'autant plus sévère en nature et durée que la doseadministrée sera plus élevée. Le nadir survient généralement entre le 3èmeet le 5ème jour après l'administration de la vindésine avec retour à lanormale entre le 7ème et le 10ème jour.

Des cas de thrombocytopénie (inférieure à 150 000 plaquettes par mm3)ont été rapportés en particulier chez les patients atteints de dépressionmédu­llaire due à une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure. Leursurvenue est plus rare si le schéma d'administration recommandé (voie IVdirecte 1 fois par semaine) est respecté.

Effets gastro-intestinaux

Des cas de nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, stomatite, ont étéobservés ainsi que des cas de constipation et douleurs abdominales en relationavec l'atteinte neurologique (voir rubrique 4.4).

Effets neurologiques

La neurotoxicité de la vindésine est généralement moins sévère quecelle observée avec la vincristine.

L'atteinte du système nerveux neuro-végétatif se manifeste parl'apparition d'une constipation accompagnée de douleurs abdominales pouvantévoluer vers un iléus paralytique.

Des neuropathies périphériques peuvent apparaître, annoncées par unediminution ou une abolition des réflexes ostéotendineux et desparesthésies.

Des céphalées et parfois des crises convulsives ont été observées.

De rares cas de cécité corticale ont été rapportés chez des patientstraités par polychimiothérapie incluant la vindésine sans que laresponsabilité du médicament ait été clairement établie.

Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (troublesauditifs et vestibulaires). La prudence est donc recommandée lors del'association de la vindésine à des substances ototoxiques telles que lecisplatine.

Effets broncho-pulmonaires

Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avecles vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C. Cesréactions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent l'injectionde vinca-alcaloïdes et peuvent survenir jusqu'à deux semaines aprèsl'adminis­tration d'une dose de mitomycine C. Des dyspnées persistantesné­cessitant un traitement au long cours ont déjà été rapportées. Devantces manifestations, la vindésine ne doit pas être réadministrée.

Effets cardiaques

Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angoret/ou modifications transitoires de l'électrocardi­ogramme) ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Divers

Alopécie réversible (la réversibilité pouvant parfois être observéeavant la fin du traitement), myalgies, douleurs des mâchoires, douleur au sitetumoral, éruption cutanée, frissons, fièvre, perte de poids, asthénie,nécrose et cellulite au point d'injection en cas d'extravasati­onaccidentelle.

Comme avec tout oncolytique, le risque d'aménorrhée et d'azoospermie nepeut être exclu.

On a signalé à fortes doses la survenue d'hyponatrémies liées à unesécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie observée est d'autant plus sévère que la doseadministrée est importante. Les effets indésirables habituellement rencontrésseront exacerbés.

Conduite à tenir:

· surveiller et traiter une éventuelle sécrétion inappropriée en hormoneantidi­urétique (SIHAD) ;

· administration prophylactique d'anticonvulsi­vant ;

· prévention et traitement de l'iléus paralytique ;

· surveillance cardio-vasculaire ;

· surveillance hématologique quotidienne.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Vinca-Alcaloïdes, code ATC : L01CA03.

Le mode d'action d'ELDISINE n'est pas complètement élucidé. A l'instardes autres Vinca alcaloïdes (VELBE et ONCOVIN), ELDISINE entraîne un arrêt enmétaphase des cellules en division mitotique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection IV rapide, la pharmacocinétique correspond à un modèle àtrois compartiments, avec un grand volume de distribution dans l'organisme (huitlitres) et une demi-vie terminale sérique de 24 heures (± 10,4).

Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzymesde la sous-famille des CYP 3A. Cette voie métabolique peut être altérée chezles patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurspu­issants de ces isoenzymes (voir rubriques 4.4 Précautions d'emploiet 4.5).

L'élimination est essentiellement biliaire et une très faible fraction(6 %) de la dose administrée est retrouvée dans les urines.

La clairance corporelle totale est de: 252 ± 100 ml/kg/h, et estintermédiaire entre celle de la vincristine, qui est plus basse, et celle de lavinblastine.

5.3. Données de sécurité préclinique

La dose létale moyenne du sulfate de vindésine est de 6,3 + ou –0,6 mg/kg chez la souris et de 2,0 + ou – 0,2 mg/kg chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 mg de poudre en flacon (verre incolore) de 10 ml. Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 ).

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objetd'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particulesou d'une décoloration.

Comme tout cytostatique, la vindésine (sulfate) doit être manipulée avecprudence et administrée par des personnes expérimentées. Une extravasation duproduit peut entraîner une cellulite voire une nécrose aussi il estextrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduitedans la veine avant de commencer l'injection.

Tout contact de la solution avec l'œil doit être évité (risqued'irritation importante voire d'ulcération de la cornée si le produit estprojeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'œilimmédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avisophtalmolo­gique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec del'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

Les produits non utilisés doivent être détruits conformément auxprocédures hospitalières de traitement des déchets cytostatiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 325 393 1 4 : 1 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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