ELETRIPTAN MYLAN 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELETRIPTAN MYLAN 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Elétriptan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......40 mg

Sous forme de bromhydrate d'élétriptan.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 68,00 mg de lactoseanhydre et 0,28 mg de jaune orangé S.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés ronds (8,2 mm), biconvexes, de couleur orange, gravés « M »sur un côté du comprimé et « EL2 » sur l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase aiguë de la crise de migraine chez l’adulte, avecou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

ELETRIPTAN MYLAN doit être pris aussi précocement que possible après ledébut d'une crise de céphalée migraineuse, mais il est également efficacelorsqu'il est pris à un stade ultérieur lors d’une crise de migraine.

Il n'a pas été démontré que l’élétriptan pris au cours de la phased'aura prévient la crise de céphalée migraineuse. C'est pourquoi ELETRIPTANMYLAN ne sera pris qu'au cours de la phase céphalalgique de la crisemigraineuse.

L’élétriptan ne doit pas être utilisé en prophylaxie.

Adultes (de 18 à 65 ans)

La dose initiale recommandée est de 40 mg.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : Si aprèssoulagement de la crise initiale, la céphalée réapparaît dans les 24 h, uneprise supplémentaire de la même dose d’élétriptan a démontré sonefficacité dans le traitement de la récidive.

Si une seconde prise est nécessaire, un délai minimal de 2 h doit êtrerespecté entre les deux prises.

En cas d'absence de réponse : si le patient n'est pas soulagé dans les deuxheures suivant la première prise d’élétriptan, une seconde dose ne doit pasêtre prise au cours de la même crise dans la mesure où les études cliniquesn'ont pas démontré l'efficacité d'une seconde dose. Les essais cliniques ontmontré que les patients ne répondant pas au cours d'une crise sont néanmoinssuscep­tibles de répondre au traitement pour des crises ultérieures.

Les patients qui n'obtiennent pas une efficacité satisfaisante avec une dosede 40 mg (par exemple : tolérance et absence de réponse au cours de 2 crisessur 3) peuvent être traités de manière efficace à une posologie de 80 mg(2 × 40 mg) au cours des crises ultérieures de migraine (voir rubrique 5.1).Une deuxième dose de 80 mg ne doit pas être prise dans les 24 h.

La dose quotidienne maximale ne doit pas excéder 80 mg (voirrubrique 4.8).

Patients âgés (plus de 65 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’élétriptan chez le patientâgé de plus de 65 ans n'ont pas été évaluées de manière systématique enraison du faible nombre de patients de ce type inclus dans les essais cliniques.Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients.

Population pédiatrique

Adolescents (12 à 17 ans)

L'efficacité d’élétriptan n'a pas été établie chez les adolescents de12 à 17 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites à larubrique 5.2. mais aucune recommandation sur la posologie n’aété faite.

Enfants (6 à 11 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’élétriptan chez l'enfant âgéde 6 à 11 ans n'ont pas été évaluées. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites en rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur laposologie n’a été faite.

Patients insuffisants hépatiques

En cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, aucun ajustement dela posologie n'est nécessaire.

Aucune donnée n'étant disponible avec élétriptan chez les patientssouffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'usage de ce médicament estcontre-indiqué chez ce type de patients.

Patients insuffisants rénaux

Les effets d’élétriptan sur la tension artérielle étant amplifiés encas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4), il est recommandé d'instaurerle traitement à une posologie initiale de 20 mg chez les patients souffrantd'in­suffisance rénale légère ou modérée. La posologie quotidienne maximalene devra pas dépasser 40 mg.

L’élétriptan est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

L’élétriptan est contre-indiqué chez les patients :

· ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· souffrant d'une insuffisance hépatique sévère ou d'une insuffisancerénale sévère ;

· souffrant d'hypertension artérielle modérément sévère à sévère, oupatients souffrant d'une hypertension artérielle légère non traitée ;

· présentant une maladie coronarienne avérée, incluant une cardiopathieis­chémique (angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde ouischémie silencieuse confirmée), présentant un angiospasme coronarien (angorde Prinzmetal), symptômes objectifs ou subjectifs de cardiopathieis­chémique ;

· présentant des arythmies significatives ou une insuffisancecar­diaque ;

· présentant une maladie vasculaire périphérique ;

· présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), oud'accidents ischémiques transitoires (AIT) ;

· administration concomitante d'ergotamine ou de dérivés de l'ergotamine(y compris le méthysergide) dans les 24 h qui précèdent ou qui suivent laprise d'élétriptan (voir rubrique 4.5) ;

· administration concomitante d'autres agonistes des récepteurs 5-HT1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’élétriptan ne doit pas être utilisé en même temps que d'autresinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine, la clarithromycine, la josamycine) et les inhibiteurs deprotéase (ritonavir, indinavir et nelfinavir).

L’élétriptan ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic de migrainea été clairement établi. L'élétriptan n'est pas indiqué dans le traitementde la migraine hémiplégique, ophtalmoplégique ou celui de la migrainebasilaire.

L’élétriptan ne doit pas être administré dans le traitement descéphalées « atypiques », c'est-à-dire des céphalées qui peuvent êtreliées à une affection potentiellement grave (accident vasculaire cérébral,rupture d'anévrisme), pour lesquelles une vasoconstriction cérébrovascula­irepeut être dangereuse.

L'élétriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs ou une sensation d'oppression thoracique qui peuvent être intenseset s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si de tels symptômesévoquent une cardiopathie ischémique, il faudra arrêter le traitement et desexplorations appropriées devront être réalisées.

L’élétriptan ne doit pas être administré sans évaluation préalabledans les cas suivants : patients chez lesquels une cardiopathie asymptomatiqueest possible, patients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemplepatients souffrant d'hypertension artérielle, de diabète, patients fumeurs ouutilisant un traitement de substitution à la nicotine, hommes âgés de plus de40 ans, femmes ménopausées et patients présentant des antécédentsfa­miliaux importants de maladie coronarienne). Le bilan cardiovasculaire peut nepas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dansde très rares cas, des accidents cardiaques graves sont survenus chez despatients sans affection cardiaque sous-jacente, suite à l'administrati­ond'agonistes 5-HT1. Les patients chez lesquels une maladie coronarienne a étédiagnostiquée ne doivent pas être traités par l'élétriptan (voirrubrique 4.3).

Des vasospasmes coronariens ont été associés au traitement par lesagonistes 5-HT1. De rares cas d'ischémie myocardique ou d'infarctus du myocardeont été rapportés avec des agonistes des récepteurs 5-HT1.

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'utilisation­concomitante de triptans et de préparations de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum).

Des augmentations légères et transitoires de la tension artérielle ontété observées à des doses cliniques supérieures ou égales à 60 mgd'élétriptan. Cependant, dans le cadre du programme d’études cliniques, cesaugmentations n'ont pas été accompagnées de séquelles cliniques.

Ce type d'effets a été nettement plus marqué chez des sujets âgés ouprésentant une insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on a observé uneaugmentation maximale moyenne de la pression artérielle systolique compriseentre 14 et 17 mmHg (normal : 3 mmHg) et de la pression artérielledias­tolique de 14 à 21 mmHg (normal : 4 mmHg).

Chez les sujets âgés, on a observé une augmentation maximale moyenne de lapression artérielle systolique de 23 mmHg en comparaison à 13 mmHg chezl'adulte jeune (placebo 8 mmHg). Après la mise sur le marché, desaugmentations de la tension artérielle ont été rapportées chez des patientsrecevant des doses de 20 et 40 mg d'élétriptan, ainsi que chez des patientssans insuffisance rénale et des sujets non-âgés.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause) de l’utilisation régulière d’untraitement antimigraineux.

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ce syndrome peutêtre grave. Si un traitement associant l'élétriptan et les ISRS/IRSN s'avèrecliniquement nécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentationde doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique (voirrubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient du jaune orangé S (E 110) pouvant causer desréactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans les principaux essais cliniques sur l'élétriptan, aucune preuved'interaction avec les bêtabloquants, les antidépresseurs tricycliques, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la flunarizine n'aété signalée, mais les données provenant d'études cliniques officiellesd'in­teraction avec ces médicaments ne sont pas disponibles (excepté pour lepropranolol, voir ci-dessous).

Une analyse pharmacocinétique des données des essais cliniques, parpopulation, a suggéré que les classes de médicaments suivantes :bêtabloquants, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, œstrogénothérapies substitutives, contraceptifsoraux contenant des œstrogènes et inhibiteurs calciques, n'ontvraisembla­blement pas d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques del'élétriptan.

L'élétriptan n'étant pas un substrat pour la monoamine-oxydase, aucuneinteraction entre l'élétriptan et les inhibiteurs de la monoamine-oxydasen'est à prévoir. Aucune étude formelle d'interaction n'a donc étéréalisée.

Au cours des études cliniques associant du propanolol (160 mg), duvérapamil (480 mg) et du fluconazole (100 mg), la Cmax de l'élétriptan aété respectivement augmentée d'un facteur de 1,1 ; 2,2 et 1,4. Le facteurd'augmen­tation de l'ASC de l'élétriptan a été respectivement de 1,3 ;2,7 et 2,0. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquementsig­nificatifs, dans la mesure où ils n'ont pas été associés à desaugmentations de la tension artérielle ou à la survenue d'effets indésirablespar rapport à l'administration de l'élétriptan seul.

Au cours des études cliniques portant sur l'érythromycine (1000 mg) et lekétoconazole (400 mg), inhibiteurs spécifiques et puissants de l'isoenzymeCYP3A4, des augmentations significatives de la Cmax de l'élétriptan(res­pectivement d'un facteur de 2 et 2,7) et de l'ASC (respectivement d'unfacteur de 3,6 et 5,9) ont été observées. Cette augmentation de l'expositiona été associée à un allongement de la demi-vie de l'élétriptan de 4,6 à7,1 heures avec l'érythromycine, et de 4,8 à 8,3 heures avec lekétoconazole (voir rubrique 5.2).

De ce fait, l'élétriptan ne devra pas être utilisé en même temps que lesinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine, la clarithromycine, la josacine) et les inhibiteurs deprotéase (ritonavir, indinavir et nelfinavir).

Au cours des études cliniques portant sur l'administration orale decaféine/ergo­tamine, une et deux heures après l'élétriptan, des augmentationsmi­neures mais additives de la tension artérielle ont été observées, ce quiétait prévisible compte tenu de la pharmacologie des deux médicaments. Parconséquent, il est recommandé que les médicaments contenant soit del'ergotamine soit des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ladihydroergo­tamine) ne soient pas administrés dans les 24 heures suivant laprise de l'élétriptan. Réciproquement, au moins 24 heures doivent s'écoulerentre l'administration d'un produit contenant de l'ergotamine et la prised'élétriptan.

Il n'existe aucune preuve in vitro ou in vivo que les posologies utiliséesen clinique (et les concentrations associées) d'élétriptan puissent induireou inhiber les enzymes du cytochrome P 450 incluant les enzymes du CYP 3A4responsable du métabolisme du médicament.

C'est pourquoi on considère qu'il est peu probable que l'élétriptanpro­voque des interactions médicamenteuses cliniquement significatives parl'intermédiaire de ces enzymes.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/ Inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et syndromeséroto­ninergique :

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) lors de l'association d'inhibiteurs sélectifs de lasérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) et des triptans ont été décrits (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des grossesses exposéesà l’élétriptan. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement del'embryon et du fœtus, la mise bas ou le développement postnatal. En cours degrossesse, ELETRIPTAN MYLAN ne sera utilisé que s'il est clairementnéces­saire.

L'élétriptan est excrété dans le lait maternel. Au cours d'une étude sur8 femmes ayant reçu une dose unique de 80 mg, la quantité totale moyenned'élétriptan dans le lait maternel pendant 24 heures dans ce groupeéquivalait à 0,02 % de la dose. Toutefois, la prise d’élétriptan chez lafemme qui allaite doit être envisagée avec précaution. L'exposition dunourrisson peut être minimisée en évitant l'allaitement pendant les24 heures qui suivent le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’élétriptan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. La migraine ou le traitement parl’élétriptan peuvent entraîner une somnolence ou des vertiges chez certainspatients. Les patients doivent évaluer leur aptitude à réaliser des tâchescomplexes, notamment à conduire lors des crises de migraine et après la prised’ELETRIP­TAN MYLAN.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’élétriptan a été administré au cours d'études cliniques chez plusde 5 000 patients prenant une ou deux doses de 20, 40 ou 80 mgd’élétriptan.

Les effets indésirables les plus fréquents observés étaient les suivants: asthénie, somnolence, nausées et vertiges.

Les études cliniques randomisées utilisant des doses de 20, 40 et 80 mgont montré que l'incidence des événements indésirables tendait à êtredose-dépendante.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmed'organe et fréquence.

Les effets indésirables suivants (avec une incidence ≥ 1 % et supérieureà celle observée sous placebo) ont été rapportés lors des essais cliniqueschez des patients traités aux doses thérapeutiques. Les effets indésirablessont classés par fréquence : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ou peufréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, <1/1 000).

Les événements indésirables courants signalés sous l'élétriptan sonttypiques de ceux rapportés lors de l'administration d'agonistes 5-HT1.

Au cours de l'expérience après mise sur le marché, les effetsindésirables suivants ont été rapportés :

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, certaines pouvant être graves, incluant un œdèmede Quincke.

Affections du système nerveux

Syndrome sérotoninergique, rares cas de syncope, accidentcérébro­vasculaire.

Affections cardiaques

Ischémie myocardique ou infarctus, artériospasme coronaire.

Affections vasculaires

Hypertension.

Affections gastro-intestinales

Comme avec d'autres agonistes 5HT1B/1D, de rares cas de colites ischémiquesont été rapportés. Vomissements.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des sujets ont reçu des doses uniques de 120 mg sans manifester d'effetsindési­rables significatifs. Cependant d'après les données de pharmacologie decette classe, une hypertension ou d'autres symptômes cardiovasculaires plusgraves peuvent survenir après un surdosage.

En cas de surdosage, les mesures thérapeutiques de soutien habituellesdoivent être mises en œuvre si nécessaire. La demi-vie d'élimination del'élétriptan est d'environ quatre heures, et, par conséquent, la surveillancedes patients et le traitement après un surdosage par l'élétriptan doit sepoursuivre pendant au moins 20 heures, ou tant que les signes et les symptômespersis­tent.

Il n'a pas été établi quels étaient les effets d'une hémodialyse oud'une dialyse péritonéale sur les concentrations sériques d'élétriptan.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments antimigraineux, agonistessélectifs des récepteurs de la sérotonine (5-HT1), Code ATC : N02CC06 (N :Système nerveux central).

L'élétriptan est un agoniste sélectif des récepteurs vasculaires 5-HT1Bet des récepteurs neuronaux 5-HT1D.

L'élétriptan montre également une affinité importante pour lesrécepteurs 5-HT1F, ce qui peut contribuer à son mécanisme d'actionantimi­graineux. L'élétriptan montre une affinité modeste pour les récepteursrecom­binants humains 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E et 5-HT7.

L'efficacité et la sécurité de l’élétriptan dans le traitement descrises de migraine a été évaluée au cours de 10 essais contrôlés parplacebo ayant porté sur plus de 6 000 patients (tout groupe de traitements)ayant reçu des doses de 20 à 80 mg. Le soulagement de la céphalée seproduit dans un délai de 30 minutes suivant l'administrati­on orale.

Les taux de réponse (réduction de l'intensité de la douleur migraineusemodérée ou sévère à une douleur légère ou à une absence de douleur) ontété de 59 à 77 % deux heures après l'administration pour la posologie de80 mg, de 54 à 65 % pour la posologie de 40 mg, de 47 à 54 % pour laposologie de 20 mg, et de 19 à 40 % pour le placebo.

L’élétriptan s'est avéré également efficace dans le traitement dessymptômes associés à la migraine, tels que vomissements, nausées,photophobie et phonophobie.

Les recommandations pour l'administration d'une dose allant jusqu'à 80 mgsont issues des études long terme en ouvert et d'une étude court terme endouble aveugle où seule une tendance vers la significativité clinique a étéobservée.

L’élétriptan est également efficace dans le traitement de la migrainecatamé­niale.

Il n'a pas été démontré que s'il est pris au cours de la phase d'aura,l’élétriptan permettait de prévenir la crise de migraine. Par conséquent,l’é­létriptan doit être uniquement administré au cours de la phasecéphalalgique de la crise migraineuse.

Dans une étude pharmacocinétique, non contrôlée versus placebo, portantsur des patients souffrant d'insuffisance rénale, des élévations plusimportantes de la tension artérielle ont été enregistrées après une dose de80 mg d’élétriptan par rapport à des volontaires sains (voir rubrique4.4). Ces effets ne peuvent être expliqués par aucun changementphar­macocinétique mais pourraient correspondre à une réponsepharma­codynamique spécifique à l'élétriptan, chez les patients insuffisantsrénaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'élétriptan est rapidement absorbé et de manière importante par letractus gastro-intestinal (au moins 81 %) après une administration orale. Labiodisponibilité orale absolue chez l'homme et chez la femme est d'environ50 %. Le Tmax moyen est de 1,5 heures après l'administrati­on orale.

L'ASC et la Cmax de l'élétriptan ont augmenté d'environ 20 à 30 % lorsd'une administration orale au cours d'un repas riche en graisses. Après uneadministration orale pendant une crise de migraine, une réduction d'environ30 % de l'ASC a été observée, et le Tmax a été prolongé jusqu'à2,8 heures.

Après des doses répétées (20 mg trois fois par jour) pendant 5 à7 jours, la pharmacocinétique de l'élétriptan est restée linéaire etl'accumulation était prévisible. Lors d'administrations multiples de dosesplus importantes (40 mg trois fois par jour, et 80 mg deux fois par jour),l'accumu­lation de l'élétriptan sur 7 jours a été supérieure auxprévisions (d'environ 40 %).

Le volume de distribution de l'élétriptan après une administratio­nintraveineuse est de 138 L, indiquant une distribution dans les tissus.L'élétriptan n'est que modérément lié aux protéines (environ 85 %).

Les études in vitro indiquent que l'élétriptan est principalemen­tmétabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome hépatique P450. Ce résultatest confirmé par des augmentations des concentrations plasmatiques del'élétriptan suite à l'administration concomitante d'érythromycine et dekétoconazole, connus pour être des inhibiteurs sélectifs et puissants del'isoenzyme CYP3A4. Des études in vitro montrent également une légèreparticipation de l'isoenzyme CYP2D6, bien que les études cliniques n'aientindiqué aucune preuve du polymorphisme avec cette enzyme.

Il existe deux métabolites circulants majeurs identifiés, contribuantsig­nificativement à la radioactivité plasmatique après l'administrati­ond’élétriptan marqué au 14C. Le métabolite formé par N-oxydation n'amontré aucune activité dans les modèles animaux in vitro. Il est démontréque le métabolite formé par N-déméthylation a une activité similaire àl'élétriptan dans des modèles animaux in vitro.

Une troisième zone de radioactivité dans le plasma n'a pas étéformellement identifiée, mais il est très probable qu'il s'agisse d'unmélange de métabolites hydroxylés, qui ont été également observésexcrétés dans l'urine et les fèces.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif N-déméthylén'at­teignent que 10 à 20 % de celles de la substance mère, et elles nedevraient donc pas contribuer significativement à l'action thérapeutique del'élétriptan.

La clairance plasmatique totale moyenne de l'élétriptan après uneadministration intraveineuse est de 36 L/h, avec une demi-vie plasmatiqueré­sultante d'environ quatre heures. La clairance rénale moyenne aprèsadministration orale est d'environ 3,9 L/h. La clairance non rénalereprésente environ 90 % de la clairance totale, indiquant que l'élétriptanest éliminé principalement par métabolisme.

Il a été démontré que la pharmacocinétique était linéaire aux dosesthérapeutiques (20 à 80 mg).

Sexe

Une méta-analyse des différentes études de pharmacologie clinique et uneanalyse pharmacocinétique par populations des données des essais cliniquesindiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur lesconcentrations plasmatiques de l'élétriptan.

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Bien que statistiquement non significative, une légère réduction (16 %)de la clairance, associée à une augmentation statistiquement significative dela demi-vie (d'environ 4,4 à 5,7 heures) est observée chez les personnesâgées (65 à 93 ans) par rapport aux adultes plus jeunes.

Adolescents (12 à 17 ans)

La pharmacocinétique de l'élétriptan (40 mg et 80 mg) chez desadolescents migraineux, mesurée entre les crises, était similaire à celleobservée chez des adultes sains.

Enfants (6 à 11 ans)

La clairance de l'élétriptan n'est pas modifiée chez l'enfant par rapportà l'adolescent. Cependant, le volume de distribution est plus faible chezl'enfant, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées quecelles prévisibles, après administration d'une dose similaire chezl'adulte.

Patients insuffisants hépatiques

Les sujets souffrant d'insuffisance hépatique (Child-Pugh A et B) ontmontré une augmentation statistiquement significative de l'ASC (34 %) et de lademi-vie. Il a été observé une légère augmentation de la Cmax (18 %). Cechangement réduit d'exposition n'est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Patients insuffisants rénaux

Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine 61 à 89 ml/mn), modérée (clairance de la créatinine 31 à60 ml/mn) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) n'ont pasmontré d'altérations statistiquement significatives des propriétésphar­macocinétiques de l'élétriptan ou de la liaison aux protéinesplas­matiques. Des augmentations de la tension artérielle ont été observéesdans ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pourl'homme d'après les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, detoxicité à des doses répétées, de génotoxicité, potentiel carcinogène etde toxicité sur la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose anhydre, croscarmellose sodique etstéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E 171), talc (E553b), jaune orangé S (E110), lécithinede soja (E322), gomme xanthane (E415).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3, 4, 6, 10, 18, 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

3, 4, 6, 10, 18, 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium).

6×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

6×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

3, 4, 6, 10, 18, 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

3, 4, 6, 10, 18, 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium).

6×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

6×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

10×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

10×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 311 4 3 : 6×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 277 312 0 4 : 6×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

· 34009 277 313 7 2 : 10×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 277 314 3 3 : 10×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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