ELETRIPTAN ZENTIVA 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELETRIPTAN ZENTIVA 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Elétriptan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...40,00 mg

Sous forme d’hydrobromure d’élétriptanmo­nohydraté....­.............­.............­.............­.............­.50,34 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (46,60 mg) et laquealuminique de jaune orangé S (0,24 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond, orange, biconvexe avec l’inscription « 40 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ELETRIPTAN ZENTIVA est indiqué chez l’adulte dans le traitement de laphase céphalalgique de la crise de migraine avec ou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le comprimé d’ELETRIPTAN ZENTIVA doit être pris aussi précocement quepossible après le début d'une crise de céphalée migraineuse, mais il estégalement efficace lorsqu'il est pris à un stade ultérieur.

Il n'a pas été démontré que le comprimé d’ELETRIPTAN ZENTIVA pris aucours de la phase d'aura prévient la crise de céphalée migraineuse. C'estpourquoi ELETRIPTAN ZENTIVA ne sera pris qu'au cours de la phase céphalalgiquede la crise migraineuse.

Le comprimé ELETRIPTAN ZENTIVA ne doit pas être utilisé enprophylaxie.

Adultes (de 18 à 65 ans)

La dose initiale recommandée est de 40 mg.

En cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si aprèssoulagement de la crise initiale, la céphalée réapparaît dans les24 heures, une prise supplémentaire de la même dose d’ELETRIPTAN ZENTIVA adémontré son efficacité dans le traitement de la récidive.

Si une seconde prise est nécessaire, un délai minimal de 2 h doit êtrerespecté entre les deux prises.

En cas d'absence de réponse : Si le patient n'est pas soulagé dans les deuxheures suivant la première prise d’ELETRIPTAN ZENTIVA, une seconde dose nedoit pas être prise au cours de la même crise dans la mesure où les étudescliniques n'ont pas démontré l'efficacité d'une seconde dose.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas au coursd'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre au traitement pour descrises ultérieures.

Les patients qui n'obtiennent pas une efficacité satisfaisante avec une dosede 40 mg (par exemple: tolérance et absence de réponse au cours de 2 crisessur 3) peuvent être traités de manière efficace à une posologie de 80 mg(2 × 40 mg) au cours des crises ultérieures de migraine (voir rubrique 5.1).Une deuxième dose de 80 mg ne doit pas être prise dans les 24 h.

La dose quotidienne maximale ne doit pas excéder 80 mg (voirrubrique 4.8).

Patients âgés

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’élétriptan chez le patientâgé de plus de 65 ans n'ont pas été évaluées de manière systématique enraison du faible nombre de patients de ce type inclus dans les essais cliniques.Par conséquent, l’utilisation d’ELETRIPTAN ZENTIVA n'est pas recommandéechez ces patients.

Population pédiatrique

Adolescents (de 12 à 17 ans)

L'efficacité d’ELETRIPTAN ZENTIVA chez les adolescents âgés de 12 à17 ans n'a pas été établie. Les données actuellement disponibles sontdécrites à la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Enfants (de 6 à 11 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’ELETRIPTAN ZENTIVA chez lesenfants âgés de 6 à 11 ans n'ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2, mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, aucun ajustement dela posologie n'est nécessaire.

Aucune donnée n'étant disponible avec ELETRIPTAN ZENTIVA chez les patientssouffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'usage de ce médicament estcontre-indiqué chez ce type de patients.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les effets d’ELETRIPTAN ZENTIVA sur la tension artérielle étantamplifiés en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4), il est recommandéd'in­staurer le traitement à une posologie initiale de 20 mg chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée. La posologie quotidiennemaximale ne devra pas dépasser 40 mg.

ELETRIPTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère.

Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau.

4.3. Contre-indications

ELETRIPTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant.

· une hypersensibilité à l'hydrobromure d'élétriptan ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénalesévère.

· une hypertension artérielle modérément sévère à sévère, ou unehypertension artérielle légère non traitée.

· une maladie coronarienne avérée, incluant une cardiopathie ischémique(angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde ou ischémiesilencieuse confirmée). Patients présentant des vasospasmes d’une artèrecoronaire (angor de Prinzmetal), des signes et symptômes de cardiopathieis­chémique.

· des arythmies significatives ou une insuffisance cardiaque.

· une maladie vasculaire périphérique.

· des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), ou d'accidentsis­chémiques transitoires (AIT).

· administration concomitante d'ergotamine ou de dérivés de l'ergotamine(y compris le méthysergide) dans les 24 h qui précèdent ou qui suivent laprise d'élétriptan (voir rubrique 4.5).

· administration concomitante d'autres agonistes des récepteurs 5-HT1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ELETRIPTAN ZENTIVA ne doit pas être utilisé en même temps que d'autresinhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine, la clarithromycine, la josamycine et les inhibiteurs de laprotéase (ritonavir, indinavir et nelfinavir).

ELETRIPTAN ZENTIVA ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic demigraine a été clairement établi. ELETRIPTAN ZENTIVA n'est pas indiqué dansle traitement de la migraine hémiplégique, ophtalmoplégique ou celui de lamigraine basilaire.

ELETRIPTAN ZENTIVA ne doit pas être administré dans le traitement descéphalées «atypiques», c'est-à-dire des céphalées qui peuvent êtreliées à une affection potentiellement grave (accident vasculaire cérébral,rupture d'anévrisme), pour lesquelles une vasoconstriction cérébrovascula­irepeut être dangereuse.

L'élétriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs ou une sensation d'oppression thoracique qui peuvent être intenseset s'étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si de tels symptômesévoquent une cardiopathie ischémique, il faudra arrêter le traitement et desexplorations appropriées devront être réalisées.

ELETRIPTAN ZENTIVA ne doit pas être administré sans évaluation préalabledans les cas suivants: patients chez lesquels une cardiopathie asymptomatiqueest possible, patients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemplepatients souffrant d'hypertension artérielle, de diabète, patients fumeurs ouutilisant un traitement de substitution à la nicotine, hommes âgés de plus de40 ans, femmes ménopausées et patients présentant des antécédentsfa­miliaux importants de maladie coronarienne). Le bilan cardiovasculaire peut nepas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dansde très rares cas, des accidents cardiaques graves sont survenus chez despatients sans affection cardiaque sous-jacente, à la suite de l'administrati­ond'agonistes 5-HT1. Les patients chez lesquels une maladie coronarienne a étédiagnostiquée ne doivent pas être traités par ELETRIPTAN ZENTIVA (voirrubrique 4.3).

Des vasospasmes coronariens ont été associés au traitement par lesagonistes des récepteurs 5-HT1. De rares cas d'ischémie myocardique oud'infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistes desrécepteurs 5-HT1.

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'utilisation­concomitante de triptans et de préparations de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum).

Des augmentations légères et transitoires de la tension artérielle ontété observées avec des doses supérieures ou égales à 60 mg d'élétriptan(doses utilisées en clinique). Cependant, ces augmentations n'ont pas étéaccompagnées de manifestations cliniques dans les études cliniquesréalisées.

Ce type d'effets a été nettement plus marqué chez des sujets âgés ouprésentant une insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on a observé uneaugmentation maximale moyenne de la pression artérielle systolique compriseentre 14 et 17 mmHg (normal: 3 mmHg) et de la pression artérielledias­tolique de 14 à 21 mmHg (normal: 4 mmHg).

Chez les sujets âgés, on a observé une augmentation maximale moyenne de lapression artérielle systolique de 23 mmHg en comparaison à 13 mmHg chezl'adulte jeune (placebo 8 mmHg). Après la mise sur le marché, desaugmentations de la tension artérielle ont été rapportées chez des patientsrecevant des doses de 20 et 40 mg d'élétriptan, ainsi que chez des patientssans insuffisance rénale et des sujets non-âgés.

L’utilisation prolongée d’un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entrainer une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en casde suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit êtreinterrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit êtresuspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l’utilisation régulière d’untraitement antimigraineux.

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'un traitement par des triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNs). Ce syndrome peutêtre grave. Si un traitement associant l'élétriptan et les ISRS/IRSN s'avèrenécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentationde doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient aussi du jaune orangé S (laque aluminique de) etpeut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans les principaux essais cliniques sur l'élétriptan, aucune preuved'interaction avec les bêtabloquants, les antidépresseurs tricycliques, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la flunarizine n'aété signalée, mais les données provenant d'études spécifiquesd'in­teraction avec ces médicaments ne sont pas disponibles (excepté pour lepropranolol, voir ci-dessous).

Une analyse pharmacocinétique des données des essais cliniques, parpopulation, a suggéré que les classes de médicaments suivantes(bêta­bloquants, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, œstrogénothérapies substitutives, contraceptifsoraux contenant des œstrogènes et inhibiteurs calciques) n'ontvraisembla­blement pas d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques del'élétriptan.

L'élétriptan n'étant pas un substrat pour la monoamine-oxydase, aucuneinteraction entre l'élétriptan et les inhibiteurs de la monoamine-oxydasen'est à prévoir. Aucune étude formelle d'interaction n'a donc étéréalisée.

Au cours des études cliniques associant du propanolol (160 mg), duvérapamil (480 mg) et du fluconazole (100 mg), la Cmax de l'élétriptan aété respectivement augmentée d'un facteur de 1,1, 2,2, et 1,4. Le facteurd'augmen­tation de l'ASC de l'élétriptan a été respectivement de 1,3, 2,7, et2,0. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, dansla mesure où ils n'ont pas été associés à des augmentations de la tensionartérielle ou à la survenue d'effets indésirables par rapport àl'administration de l'élétriptan seul.

Au cours des études cliniques portant sur l'érythromycine (1000 mg) et lekétoconazole (400 mg), inhibiteurs spécifiques et puissants de l'isoenzymeCYP3A4, des augmentations significatives de la Cmax de l'élétriptan(res­pectivement d'un facteur de 2 et 2,7) et de l'ASC (respectivement d'unfacteur de 3,6 et 5,9) ont été observées. Cette augmentation de l'expositiona été associée à un allongement de la demi-vie de l'élétriptan de 4,6 à7,1 heures avec l'érythromycine, et de 4,8 à 8,3 heures avec lekétoconazole (voir rubrique 5.2).

De ce fait, ELETRIPTAN ZENTIVA ne devra pas être utilisé en même temps queles inhibiteurs puissants du CYP3A4, c'est-à-dire le kétoconazole,l'i­traconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la josamycine et lesinhibiteurs de la protéase (ritonavir, indinavir et nelfinavir).

Au cours des études cliniques portant sur l'administration orale de caféineet d'ergotamine, une et deux heures après l'élétriptan, des augmentationsmi­neures mais additives de la tension artérielle ont été observées, ce quiétait prévisible compte tenu de la pharmacologie des deux médicaments. Parconséquent, il est recommandé que les médicaments contenant soit del'ergotamine soit des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ladihydroergo­tamine) ne soient pas administrés dans les 24 heures suivant laprise de l'élétriptan. Réciproquement, au moins 24 heures doivent s'écouleraprès l'administration d'un produit contenant de l'ergotamine et avantl'adminis­tration d'élétriptan.

Il n'existe aucune preuve in vitro ou in vivo que les posologies utiliséesen clinique (et les concentrations associées) d'élétriptan puissent induireou inhiber les enzymes du cytochrome P 450 incluant les enzymes du CYP 3A4responsable du métabolisme du médicament.

C'est pourquoi on considère qu'il est peu probable que l'élétriptanpro­voque des interactions médicamenteuses cliniquement significatives parl'intermédiaire de ces enzymes.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/ Inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndromeséroto­ninergique:

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) lors de l'association d'inhibiteurs sélectifs de la recapturede la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine etde la noradrénaline (IRSNs) et des triptans ont été décrits (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des grossesses exposéesà ELETRIPTAN ZENTIVA. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement del'embryon et du fœtus, la mise bas ou le développement postnatal. En cours degrossesse, ELETRIPTAN ZENTIVA ne sera utilisé que s'il est clairementnéces­saire.

L'élétriptan est excrété dans le lait maternel. Au cours d'une étude sur8 femmes ayant reçu une dose unique de 80 mg, la quantité totale moyenned'élétriptan dans le lait maternel pendant 24 heures dans ce groupeéquivalait à 0,02 % de la dose. Toutefois, l'administration d’ELETRIPTANZENTIVA chez la femme qui allaite doit être envisagée avec précaution.L'ex­position du nourrisson peut être minimisée en évitant l'allaitementpen­dant les 24 heures qui suivent le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ELETRIPTAN ZENTIVA a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. La migraine ou le traitement parELETRIPTAN ZENTIVA peuvent entraîner une somnolence ou des vertiges chezcertains patients. Les patients doivent évaluer leur aptitude à réaliser destâches complexes, notamment à conduire, lors des crises de migraine et aprèsl'adminis­tration d’ELETRIPTAN ZENTIVA.

4.8. Effets indésirables

L’élétriptan a été administré au cours d'études cliniques chez plusde 5 000 patients prenant une ou deux doses de 20, 40 ou 80 mgd’élétriptan.

Les effets indésirables les plus fréquents observés étaient les suivants:asthénie, somnolence, nausées et sensations vertigineuses.

Les études cliniques randomisées utilisant des doses de 20, 40 et 80 mgont montré que l'incidence des événements indésirables tendait à êtredose-dépendante.

Les effets indésirables suivants (avec une incidence ≥ 1 % et supérieureà celle observée sous placebo) ont été rapportés lors des essais cliniqueschez des patients traités aux doses thérapeutiques. Les effets indésirablessont classés par fréquence: fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ou peufréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, <1/1 000).

Les événements indésirables courants signalés sous l'élétriptan sonttypiques de ceux rapportés lors de l'administration d'agonistes 5-HT1.

Au cours de l'expérience après mise sur le marché, les effetsindésirables suivants ont été rapportés:

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques dont certaines pouvant être graves, incluant unœdème de Quincke.

Affections du système nerveux

Syndrome sérotoninergique, rares cas de syncope, accidentcérébro­vasculaire.

Affections vasculaires

Hypertension.

Affections cardiaques

Ischémie ou infarctus du myocarde, artériospasme coronarien

Affections gastro-intestinales

Comme avec d'autres agonistes 5HT1B/1D de rares cas de colites ischémiquesont été rapportés. Vomissements.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalemnt6san­te.gouv.fr“>www­.signalemnt6san­te.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des sujets ont reçu des doses uniques de 120 mg sans manifester d'effetsindési­rables significatifs. Cependant d'après les données de pharmacologie decette classe, une hypertension ou d'autres symptômes cardiovasculaires plusgraves peuvent survenir après un surdosage.

En cas de surdosage, les mesures thérapeutiques de soutien habituellesdoivent être mises en œuvre si nécessaire. La demi-vie d'élimination del'élétriptan est d'environ quatre heures, et, par conséquent, la surveillancedes patients et le traitement après un surdosage par l'élétriptan doit sepoursuivre pendant au moins 20 heures, ou le temps que les signes et lessymptômes persistent.

Il n'a pas été établi quels étaient les effets d'une hémodialyse oud'une dialyse péritonéale sur les concentrations sériques d'élétriptan.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agonistes sélectifs des récepteurs de lasérotonine (5-HT1), code ATC: N02CC06 (N: système nerveux central).

L'élétriptan est un agoniste sélectif des récepteurs vasculaires 5-HT1Bet des récepteurs neuronaux 5-HT1D.

L'élétriptan montre également une affinité importante pour lesrécepteurs 5-HT1F, ce qui peut contribuer à son mécanisme d'actionantimi­graineux. L'élétriptan montre une affinité modeste pour les récepteursrecom­binants humains 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E et 5-HT7.

L'efficacité et la sécurité de l’élétriptan dans le traitement descrises de migraine a été évaluée au cours de 10 essais contrôlés parplacebo ayant inclus plus de 6 000 patients (tout groupe de traitements) àdes posologies allant de 20 à 80 mg. Le soulagement de la céphalée seproduit dans un délai de 30 minutes suivant l'administrati­on orale.

Les taux de réponse (réduction de l'intensité de la douleur migraineusemodérée ou sévère à une douleur légère ou à une absence de douleur) ontété de 59 à 77 % deux heures après l'administration pour la posologie de80 mg, de 54 à 65 % pour la posologie de 40 mg, de 47 à 54 % pour laposologie de 20 mg, et de 19 à 40 % pour le placebo.

L’élétriptan s'est avéré également efficace dans le traitement dessymptômes associés à la migraine, tels que vomissements, nausées,photophobie et phonophobie.

Les recommandations pour l'administration d'une dose allant jusqu'à 80 mgsont issues des études long terme en ouvert et d'une étude court terme endouble aveugle où seule une tendance vers la significativité clinique a étéobservée.

L’élétriptan est également efficace dans le traitement de la migrainecatamé­niale.

Il n'a pas été démontré que s'il est pris au cours de la phase d'aura,l’élétriptan permettait de prévenir la crise de migraine. Par conséquent,élé­triptan doit être uniquement administré au cours de la phasecéphalalgique de la crise migraineuse.

Dans une étude pharmacocinétique, non contrôlée versus placebo, portantsur des patients souffrant d'insuffisance rénale, des élévations plusimportantes de la tension artérielle ont été enregistrées après une dose de80 mg d’élétriptan par rapport à des volontaires sains (voir rubrique4.4). Ces effets ne peuvent être expliqués par aucun changementphar­macocinétique mais pourraient correspondre à une réponsepharma­codynamique spécifique à l'élétriptan, chez les patients insuffisantsrénaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'élétriptan est rapidement absorbé et de manière importante par letractus gastro-intestinal (au moins 81 %) après une administration orale. Labiodisponibilité orale absolue chez l'homme et chez la femme est d'environ50 %. Le Tmax moyen est de 1,5 heures après l'administration orale. Il aété démontré que la pharmacocinétique était linéaire aux dosesthérapeutiques (20 à 80 mg).

L'ASC et la Cmax de l'élétriptan ont augmenté d'environ 20 à 30 % lorsd'une administration orale au cours d'un repas riche en graisses. Après uneadministration orale pendant une crise de migraine, une réduction d'environ30 % de l'ASC a été observée, et le Tmax a été prolongé jusqu'à2,8 heures.

Après des doses répétées (20 mg trois fois par jour) pendant 5 à7 jours, la pharmacocinétique de l'élétriptan est restée linéaire etl'accumulation était prévisible. Lors d'administrations multiples de dosesplus importantes (40 mg trois fois par jour, et 80 mg deux fois par jour),l'accumu­lation d'élétriptan sur 7 jours a été supérieure aux prévisions(d'en­viron 40 %).

Le volume de distribution de l'élétriptan après une administratio­nintraveineuse est de 138 L, indiquant une distribution dans les tissus.L'élétriptan n'est que modérément lié aux protéines (environ 85 %).

Les études in vitro indiquent que l'élétriptan est principalemen­tmétabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome hépatique P450. Ce résultatest confirmé par des augmentations des concentrations plasmatiques del'élétriptan suite à l'administration concomitante d'érythromycine et dekétoconazole, connus pour être des inhibiteurs sélectifs et puissants del'isoenzyme CYP3A4. Des études in vitro montrent également une légèreparticipation de l'isoenzyme CYP2D6, bien que les études cliniques n'aientindiqué aucune preuve du polymorphisme avec cette enzyme.

Il existe deux métabolites circulants majeurs identifiés, contribuantsig­nificativement à la radioactivité plasmatique après l'administrati­ond'élétriptan marqué au 14C. Le métabolite formé par N-oxydation n'a montréaucune activité dans les modèles animaux in vitro. Il est démontré que lemétabolite formé par N-déméthylation a une activité similaire àl'élétriptan dans des modèles animaux in vitro. Une troisième zone deradioactivité dans le plasma n'a pas été formellement identifiée, mais ilest très probable qu'il s'agisse d'un mélange de métabolites hydroxylés, quiont été également observés excrétés dans l'urine et les fèces.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif N-déméthylén'at­teignent que 10 à 20 % de celles de la substance mère, et elles nedevraient donc pas contribuer significativement à l'action thérapeutique del'élétriptan.

La clairance plasmatique totale moyenne de l'élétriptan après uneadministration intraveineuse est de 36 L/h, avec une demi-vie plasmatiqueré­sultante d'environ quatre heures. La clairance rénale moyenne aprèsadministration orale est d'environ 3,9 L/h. La clairance non rénalereprésente environ 90 % de la clairance totale, indiquant que l'élétriptanest éliminé principalement par métabolisme.

Sexe

Une méta-analyse des différentes études de pharmacologie clinique et uneanalyse pharmacocinétique par populations des données des essais cliniquesindiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur lesconcentrations plasmatiques de l'élétriptan.

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Bien que statistiquement non significative, une légère réduction (16 %)de la clairance, associée à une augmentation statistiquement significative dela demi-vie (d'environ 4,4 à 5,7 heures) est observée chez les personnesâgées (65 à 93 ans) par rapport aux adultes plus jeunes.

Adolescents (de 12 à 17 ans)

La pharmacocinétique de l'élétriptan (40 mg et 80 mg) chez desadolescents migraineux, mesurée entre les crises, était similaire à celleobservée chez des adultes sains.

Enfants (de 6 à 11 ans)

La clairance de l'élétriptan n'est pas modifiée chez l'enfant par rapportà l'adolescent. Cependant, le volume de distribution est plus faible chezl'enfant, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées quecelles prévisibles, après administration d'une dose similaire chezl'adulte.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les sujets souffrant d'insuffisance hépatique (Child-Pugh A et B) ontmontré une augmentation statistiquement significative de l'ASC (34 %) et de lademi-vie. Il a été observé une légère augmentation de la Cmax (18 %). Cechangement réduit d'exposition n'est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine 61 à 89 ml/mn), modérée (clairance de la créatinine 31 à60 ml/mn) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) n'ont pasmontré d'altérations statistiquement significatives des propriétésphar­macocinétiques de l'élétriptan ou de la liaison aux protéinesplas­matiques. Des augmentations de la tension artérielle ont été observéesdans ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique etstéarate de magnésium.

Pelliculage

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, lactose monohydraté, triacétine etlaque aluminique de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 4, 6, 10, 18, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 949 3 8 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 949 4 5 : 3 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 949 5 2 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 949 7 6 : 6 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 949 8 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 949 9 0 : 18 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 300 950 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

· 34009 550 335 0 9 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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