ELIGARD 7,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELIGARD 7,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie de poudre pour solution injectable contient 7,5 mgd’acétate de leuproréline, correspondant à 6,96 mg de leuproréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre (seringue B) :

Seringue pré-remplie avec une poudre blanche à blanc cassé.

Solvant (seringue A) :

Seringue pré-remplie avec une solution limpide, incolore àjaune/marron pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ELIGARD 7,5 mg est indiqué pour le traitement du cancer de la prostatehormono-dépendant à un stade avancé et en association avec la radiothérapiedans le traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque etlocalement avancé hormono-dépendant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Homme adulte

ELIGARD 7,5 mg doit être administré sous la responsabilité d’unprofessionnel de santé ayant les compétences nécessaires pour surveiller laréponse au traitement.

ELIGARD 7,5 mg est administré une fois par mois, en injection sous-cutanéeunique. La solution injectée forme un dépôt médicamenteux solide et assureune libération continue d'acétate de leuproréline pendant un mois.

En règle générale, le traitement du cancer avancé de la prostate parELIGARD 7,5 mg doit être poursuivi à long terme et ne doit pas êtreinterrompu en cas de rémission ou d'amélioration.

ELIGARD 7,5 mg peut être utilisé en traitement néoadjuvant ou adjuvant enassociation avec la radiothérapie dans le cancer de la prostate localisé àhaut risque et localement avancé.

La réponse au traitement par ELIGARD 7,5 mg doit être surveillée enprocédant à des examens cliniques et à l'analyse des taux sériques del’antigène spécifique de la prostate (PSA). Des études cliniques ontmontré que la testostéronémie augmentait au cours des 3 premiers jours detraitement chez la plupart des patients non orchidectomisés et diminuaitensuite en 3 à 4 semaines pour atteindre des valeurs inférieures aux taux decastration médicale. Une fois atteints, ces taux se maintiennent aussilongtemps que le traitement est poursuivi (remontées transitoires detestostérone < 1%). Dans le cas où la réponse d'un patient paraît êtresub-optimale, il faut s'assurer que la testostéronémie a atteint des taux decastration ou qu'elle se maintient à ces taux. Un manque d’efficacitépouvant survenir du fait d’une mauvaise préparation, reconstitution ouadministration, un dosage de la testostéronémie doit être réalisé en casd’erreur de manipulation suspectée ou avérée (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration n’ayant pas subi de castration chirurgicale,re­cevant un traitement par agoniste de la GnRH, tel que la leuproréline, etéligibles à un traitement à base d’inhibiteurs de la synthèse desandrogènes ou d’inhibiteurs des récepteurs aux androgènes, le traitementpar agoniste de la GnRH peut être poursuivi.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ELIGARD 7,5 mg chez les enfants âgésde de 0 à 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 4.3).

Populations particulières de patients

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique ou rénale.

ELIGARD 7,5 mg doit être préparé, reconstitué et administré uniquementpar un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructionsre­latives aux étapes de reconstitution et d’administration. Les instructionsde reconstitution et d'administration doivent être strictement respectées(voir les rubriques 4.4 et 6.6). En cas de préparation inadéquate du produit,ce dernier ne doit pas être administré.

Le contenu des deux seringues stériles pré-remplies doit être mélangéjuste avant l'administration d'ELIGARD 7,5 mg par injection sous-cutanée.

Au vu des données chez l’animal, une injection intra-artérielle ouintraveineuse doit absolument être évitée.

Comme pour les autres médicaments administrés par injection sous-cutanée,il est recommandé de changer régulièrement de site d'injection.

4.3. Contre-indications

ELIGARD 7,5 mg est contre-indiqué chez les femmes et les enfants.

Hypersensibilité à l’acétate de leuproréline, aux autres agonistes dela GnRH ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

Chez les patients ayant subi précédemment une orchidectomie (comme avec lesautres agonistes de la GnRH, ELIGARD 7,5 mg n’entraîne pas de diminutionaddi­tionnelle du taux de testostérone sérique dans le cas de castrationchi­rurgicale).

ELIGARD 7,5 mg ne doit pas être utilisé en monothérapie chez les patientsatteints de cancer de la prostate avec compression médullaire ou métastasesver­tébrales (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Reconstitution correcte du médicament : Des cas d'erreur de manipulationpouvant se produire à n'importe quelle étape du processus de préparation etpouvant conduire à un manque d'efficacité ont été rapportés. Lesinstructions de reconstitution et d'administration doivent être strictementres­pectées (voir la rubrique 6.6). En cas d'erreur de manipulation suspectéeou avérée, le patient doit faire l'objet d'une surveillance adéquate (voir larubrique 4.2).

Un traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques del’allongement de l’intervalle QT, et chez les patients recevant de manièreconcomitante des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (voirrubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque enprenant en compte le risque potentiel de torsades de pointes avantl’initiation du traitement par Eligard 7,5 mg.

Maladies cardiovasculaires : risque accru de développer un infarctus dumyocarde, décès par arrêt cardiaque et accident vasculaire cérébral ontété rapportés lors de l’utilisation d’agonistes de la GnRH chez certainspatients. Le risque semble faible sur la base des rapports publiés et devraêtre évalué attentivement en fonction des facteurs de risquecardiovas­culaires des patients atteints d’un cancer de la prostate lors duchoix du traitement. L’apparition de symptômes et des signes évocateurs demaladies cardiovasculaires doit être surveillée chez les patients traités parun agoniste de la GnRH et traités, conformément aux recommandations envigueur.

Élévation transitoire du taux de testostérone : L’acétate deleuproréline, comme les autres agonistes de la GnRH, entraîne une élévationtran­sitoire des concentrations sériques de testostérone, dedihydrotestos­térone et des phosphatases acides pendant la première semaine detraitement. Les patients peuvent ressentir une aggravation des symptômes ouvoir apparaître de nouveaux symptômes tels que douleurs osseuses, neuropathie,hé­maturie, obstruction urétérale ou vésicale (voir rubrique 4.8). Cessymptômes cèdent habituellement à la poursuite du traitement.

L’administration associée d’un anti-androgène approprié doit êtreenvisagée 3 jours avant le traitement par leuproréline et poursuivie pendantles deux à trois premières semaines de traitement. Il a été observé que cesmodalités permettent de prévenir les conséquences d’une augmentationi­nitiale de testostérone sérique.

Après castration chirurgicale, ELIGARD 7,5 mg n'entraîne pas de diminutionsup­plémentaire de la testostéronémie chez les sujets masculins.

Densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportéedans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ouayant été traités par des agonistes de la GnRH (voir rubrique 4.8).

Le traitement anti-androgène augmente de façon significative le risque defractures secondaires à une ostéoporose. Il n'existe qu'un nombre limité dedonnées à ce sujet. Des fractures secondaires à une ostéoporose ont étéobservées chez 5% des patients après 22 mois de traitement pharmacologiqu­eandrogénosup­presseur et chez 4% des patients après 5 à 10 ans detraitement. Le risque de fractures d'origine ostéoporotique est généralementplus élevé que le risque de fractures pathologiques. En dehors d'un déficitprolongé en testostérone, un âge avancé, le tabagisme et la consommation deboissons alcoolisées, l'obésité et l’insuffisance d'exercice physiquepeuvent aussi favoriser le développement d'une ostéoporose.

Apoplexie pituitaire : Lors de la surveillance après la commercialisa­tion,de rares cas d’apoplexie pituitaire (un syndrome clinique secondaire à uninfarctus de la glande pituitaire) ont été rapportés aprèsl’adminis­tration d’agonistes de la GnRH, la majorité survenant dans les2 semaines suivant la première administration, et certaines dans la premièreheure. Dans ces cas, l’apoplexie pituitaire s’est manifestée sous la formed’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles de la vision,d’ophtal­moplégie, d’un état mental altéré, et parfois d’un collapsuscardi­ovasculaire. Une prise en charge médicale immédiate est requise.

Hyperglycémie et diabète : Une hyperglycémie et une augmentation du risquede développer un diabète ont été rapportées chez des hommes traités pardes agonistes de la GnRH. Une hyperglycémie peut être due au développementd’un diabète sucré ou à l’aggravation du contrôle glycémique chez despatients diabétiques. Chez les patients traités par un agoniste de la GnRH, ilfaut surveiller périodiquement la glycémie et/ou l’hémoglobine glyquée(HbA1c) et prendre en charge ces patients selon les recommandations actuelles detraitement de l’hyperglycémie ou du diabète.

Convulsions : Des cas de convulsions ont été signalés après lacommercialisation chez des patients traités par acétate de leuproréline avecou sans antécédents de facteurs prédisposants. Ces convulsions doivent êtreprises en charge selon la pratique clinique actuelle.

Autres événements : Des cas d'obstruction urétérale et de compressionmé­dullaire susceptibles d'entraîner une paralysie avec ou sans complicationsfa­tales, ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. L'apparition d'unecompression médullaire ou d'une insuffisance rénale impose l'instauration d'untraitement standard de ces complications.

Les patients ayant des métastases vertébrales et/ou cérébrales ainsi queles patients ayant une obstruction des voies urinaires devront êtreétroitement surveillés pendant les premières semaines de traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude pharmacocinétique d'interaction médicamenteuse n'a étéréalisée avec ELIGARD 7,5 mg. Il n'existe aucune description d'éventuellesin­teractions de l'acétate de leuproréline avec d'autres médicaments.

Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d’allongerl’in­tervalle QT, l’utilisation concomitante d’Eligard 7,5 mg avec desmédicaments connus pour allonger l’intervalle QT, ou des médicamentscapables d’induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques declasse IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exempleamiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine,les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet du fait qu’ELIGARD 7,5 mg est contre-indiqué chez lesfemmes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’ELIGARD 7,5 mg sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

La fatigue, les vertiges et les troubles de la vision étant des effetsindésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladiesous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec ELIGARD 7,5 mg sont principalementdus à l'action pharmacologique spécifique de l’acétate de leuproréline, àsavoir élévations et diminutions des taux de certaines hormones circulantes.Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont desbouffées de chaleur, des nausées, un malaise et une fatigue ainsi qu'uneirritation locale transitoire au niveau du point d'injection. Des bouffées dechaleur légères à modérées apparaissent chez 58% des patients environ.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essaiscliniques réalisés chez des patients atteints d'un carcinome prostatique à unstade avancé traités par ELIGARD. Les effets indésirables sont classés, parfréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peufréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et trèsrare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

D'autres événements indésirables ont été rapportés en général dans lecas d'un traitement par l'acétate de leuproréline, incluant œdèmepériphérique, embolie pulmonaire, palpitations, myalgie, hypotonie musculaire,une altération de la sensation cutanée, frissons, éruption cutanée, amnésieet troubles de la vision. Une atrophie musculaire a été observée lors del’utilisation prolongée de médicaments appartenant à cette classepharmaco­logique. Un infarctus d’une apoplexie pituitaire pré-existante aété rarement décrite après administration d’un traitement par agoniste dela GnRH qu’il soit à action immédiate ou prolongée. De rares cas deleucopénie et de thrombopénie ont été signalés. Des modifications de latolérance au glucose ont été rapportées.

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administration d’unagoniste/a­nalogue de la GnRH (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables locaux rapportés après injection d'ELIGARD7,5 mg sont similaires à ceux associés à des produits similaires injectéspar voie sous-cutanée.

Généralement, ces événements indésirables localisés survenant aprèsune injection sous-cutanée sont légers et décrits comme étant decourte durée.

De rares cas de réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes ont étérapportés après l’administration d’un agoniste/analogue de la GnRH.

Variations de la densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littératuremédicale chez les hommes ayant bénéficié d'une orchidectomie ou ceuxtraités par un analogue de la GnRH. Il est probable qu'un traitement à longterme par leuproréline révèle des signes d’aggravation d'ostéoporose, ence qui concerne l'augmentation du risque de fracture d'origine ostéoporotique(voir rubrique 4.4).

Accentuation des signes et symptômes de la maladie

Le traitement par l’acétate de leuproréline peut entraîner uneaccentuation des signes et symptômes de la maladie au cours des premièressemaines de traitement. Une aggravation des affections telles que métastasesver­tébrales et/ou obstruction urinaire ou hématurie peut faire apparaître desproblèmes neurologiques tels que faiblesse et/ou paresthésies des membresinférieurs ou une accentuation des symptômes urinaires.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’emploi abusif et le surdosage volontaire avec ELIGARD 7,5 mg sont peuprobables. Aucun cas d’emploi abusif ou de surdosage n’a été rapporté enpratique clinique avec l’acétate de leuproréline, mais si une expositionexcessive se produisait, la surveillance du patient et l'administration d'untraitement symptomatique adjuvant sont recommandées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogues de l’hormone entraînant lalibération de gonadotrophine, code ATC : L02A E02.

L'acétate de leuproréline est un nonapeptide de synthèse, agoniste del'hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH) qui, en casd'administration prolongée, entraîne une inhibition de la sécrétion desgonadotrophines hypophysaires et une suppression de la synthèse des stéroïdestesti­culaires chez l'homme. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitementmédi­camenteux. Cependant, l'agoniste possède une action plus puissante quel'hormone naturelle et le temps nécessaire pour restaurer les taux detestostérone peut varier selon les patients.

L’administration d’acétate de leuproréline entraîne une élévationinitiale des taux circulants d’hormones lutéinisantes (LH) et d’hormones destimulation folliculaire (FSH), responsables d’une élévation transitoirechez l’homme des concentrations de stéroïdes d’origine gonadique,tes­tostérone et dihydrotestos­térone. L’administration continued’acétate de leuproréline entraîne une diminution des taux de LH et de FSH.Chez l’homme, la testostérone diminue en dessous du seuil de castration (£à 50 ng/dL). Ces diminutions apparaissent trois à cinq semaines aprèsl’instauration du traitement. Les taux moyens de testostérone à six moissont 6,1 (± 0,4) ng/dL, comparables aux taux observés après orchidectomie­bilatérale. La testostéronémie de tous les patients dans l’étude cliniquepivotale a atteint des taux de castration à 6 semaines ; 94 % l’ont atteintà J28 et 98 % à J35. Chez la grande majorité des patients, les taux detestostérone étaient en dessous de 20 ng/dL : le bénéfice clinique de cestaux faibles n’a pas encore été établi. Les taux de PSA diminuent de 94%après six mois.

Des études à long terme ont montré que la poursuite du traitementmain­tenait la testostéronémie à des valeurs inférieures au seuil decastration pendant une période allant jusqu’à sept ans, et probablementin­définiment.

La taille de la tumeur n’a pas été mesurée directement pendant leprogramme d’étude clinique, mais on a observé une réponse indirecte de latumeur comme l’indique une réduction de 94% du taux moyen de PSA avec ELIGARD7,5 mg.

Un essai clinique de phase III randomisé a été mené chez 970 patientspré­sentant un cancer de la prostate localement avancé (principalement destades T2c à T4, et de stades T1c à T2b avec adénopathie(s) régionale(s)chez certains patients), dont 483 ont suivi un traitement par suppressionan­drogénique de courte durée (6 mois) en association avec une radiothérapieet 487 un traitement par suppression androgénique prolongé (3 ans) enassociation avec une radiothérapie. Une analyse de non-infériorité a étéeffectuée pour comparer le traitement hormonal concomitant et adjuvant par unagoniste de la GnRH (triptoréline ou goséréline) de courte durée et delongue durée. Le taux de mortalité globale à 5 ans était respectivement de19,0 % et 15,2 % dans les groupes de traitement de courte durée et de longuedurée. Le Hazard Ratio observé de 1,42 avec une limite supérieure de1,79 de l’IC à 95,71 % unilatéral ou de 1,09 de l’IC à 95,71 %bilatéral ; 1,85 (p = 0,65 pour la non-infériorité) montre quel’association de la radiothérapie et d’un traitement par suppressionan­drogénique de 6 mois induit une survie inférieure par rapport à laradiothérapie associée à un traitement par suppression androgénique de3 ans. La survie globale à 5 ans est respectivement de 84,8 % et 81,0 %avec le traitement de longue durée et le traitement de courte durée. Laqualité de vie globale évaluée à l’aide du questionnaire QLQ-C30n’était pas significativement différente entre les deux groupes (p = 0,37).Les résultats sont dus principalement à la population de patients présentantdes tumeurs localement avancées.

Les arguments étayant l’indication dans le cancer de la prostate localiséà haut risque sont basés sur des études publiées relatives àl’association de la radiothérapie et d’analogues de la GnRH, dontl’acétate de leuproréline. Les données cliniques de cinq études publiéesont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 8610 etD’Amico et al., JAMA, 2004), elles démontrent toutes un bénéfice del’association d’un analogue de la GnRH et de la radiothérapie. Iln’était pas possible de distinguer clairement dans les études publiées lespopulations étudiées respectives pour les indications dans le cancer de laprostate localement avancé et dans le cancer de la prostate localisé à hautrisque.

Les données cliniques ont montré qu’une radiothérapie suivie d’untraitement par suppression androgénique de 3 ans est préférable à uneradiothérapie suivie d’un traitement par suppression androgénique de6 mois.

Chez les patients présentant un cancer de stade T3 à T4 qui reçoivent uneradiothérapie, la durée du traitement par suppression androgéniquepré­conisée dans les recommandations médicales est de 2 à 3 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients atteints d'un cancer avancé de la prostate, lesconcentrations sériques moyennes de leuproréline augmentent après l'injectioninitiale et atteignent 25,3 ng/mL après 4 – 8 heures (Cmax). Aprèsl'augmentation initiale survenant après chaque injection (phase plateauobservée après chaque injection du 2ème au 28ème jour), les concentration­ssériques restent relativement constantes (0,28 – 1,67 ng/mL). Il n'existeaucun élément indiquant une accumulation au cours de l'administrati­onrépétée.

Le volume moyen de distribution de la leuproréline à l'état d'équilibreaprès une administration intraveineuse en bolus à des volontaires sains desexe masculin était de 27 litres. In vitro, la liaison aux protéinesplas­matiques humaines varie entre 43% et 49%.

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l'administration intraveineuseen bolus de 1 mg d'acétate de leuproréline a entraîné une clairancesystémique moyenne de 8,34 L/h, avec une demi-vie d'élimination terminaled'environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

Aucune étude d'excrétion du médicament n'a été réalisée avec ELIGARD7,5 mg.

Aucune étude sur le métabolisme d’ELIGARD 7,5 mg n’a étéréalisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pré-cliniques avec l’acétate de leuproréline ont montré deseffets sur le système de reproduction des deux sexes, effets attenduscompte-tenu du profil pharmacologique connu. Ces effets se sont révélésréversibles après l’arrêt du traitement et une période appropriée derégénération. L’acétate de leuproréline n’a pas révélé d’activitétéra­togène. Une embryotoxicité/lé­talité a été observée chez le lapin,liée aux effets pharmacologiques de l’acétate de leuproréline sur lesystème reproductif.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat et lasouris pendant 24 mois. Chez le rat, une augmentation dose-dépendante desapoplexies pituitaires a été observée après administration sous-cutanée auxdoses de 0,6 à 4 mg/kg/ jour. Aucun effet de ce type n’a été observéchez la souris.

L’acétate de leuproréline et la formulation 1 mois ELIGARD 7,5 mg ne sesont pas révélés mutagènes lors de tests réalisés in vitro etin vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant (seringue A) : Poly (D, L-lactide co-glycolide) (50:50)

N-méthylpyrrolidone

Poudre (seringue B) : Aucun excipient

6.2. Incompati­bilités

La leuproréline contenue dans la seringue B doit être mélangée uniquementavec le solvant de la seringue A et ne doit pas être mélangée à d’autresmédica­ments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Une fois que le produit a été sorti du réfrigérateur, il peut êtreconservé dans l’emballage d’origine à température ambiante (ne dépassantpas 25 °C) pendant 4 semaines maximum.

Après première ouverture du plateau, la poudre et le solvant pour solutioninjectable doivent être immédiatement utilisés pour reconstituer lemédicament et l'administrer au patient.

Une fois reconstitué : administrer le produit immédiatement, la viscositéde la solution augmentant avec le temps.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

Ce produit doit être à température ambiante avant l’injection. Le sortirdu réfrigérateur environ 30 minutes avant utilisation. Une fois sorti duréfrigérateur, le produit peut être conservé dans son emballage d’origineà température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 4 semainesmaximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Deux seringues pré-remplies, une seringue en copolymère d’oléfinecyclique contenant la poudre (seringue B) et une seringue en polypropylène­contenant le solvant (seringue A). Les seringues comportent toutes deux unsystème permettant le mélange.

La seringue A possède un piston dont l’extrémité est en caoutchoucther­moplastique et est fermée avec un capuchon Luer Lock en polyéthylène oupolypropylène. L’extrémité de la seringue est composée de caoutchoucbro­mobutyle et les extrémités des deux pistons de la seringue B sont composésde caoutchouc chlorobutyle.

Les présentations suivantes sont disponibles :

Un kit consistant en deux plateaux thermoformés dans une boîte en carton.Un plateau contient une seringue A pré-remplie en polypropylène, un piston àtige longue et un sachet de dessicant. L’autre plateau contient une seringue Bpré-remplie en copolymère d’oléfine cyclique, une aiguille stérile20 gauge et un sachet de dessicant en silicone.

Une boîte grand modèle contenant 3 kits de 2 seringues pré-remplies(1 seringue A ; 1 seringue B).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Laisser le produit se réchauffer à température ambiante en le sortant duréfrigérateur environ 30 minutes avant utilisation.

Merci de préparer en premier le patient pour l’injection, puis lapréparation du produit, en suivant les instructions ci-dessous. En cas depréparation inadéquate du produit, ce dernier ne doit pas être administré,pu­isqu’un manque d’efficacité clinique peut survenir du fait d’unereconstitution incorrecte du produit.

Etape 1 : Ouvrir les deux plateaux (déchirer le papier aluminium par le coinreconnaissable par une petite bulle) et vider le contenu sur un plan de travailpropre [deux plateaux, contenant la seringue A (Figure 1.1) et la seringue B(Figure 1.2)]. Jeter les sachets de dessicants.

Etape 2 :

Tirer d’un coup sec, sans dévisser, le piston bleu à tige courte de laseringue B (Figure 2). Le bouchon gris attaché au piston bleu doit venir enmême temps. Puis jeter ces derniers.

Ne pas essayer de mélanger le produit avec les deux bouchons gris en placedans la seringue B.

Etape 3 : Visser doucement le long piston blanc dans le bouchon gris restantdans la seringue B. (Figure 3).

Etape 4 : Retirer la coiffe grise de la seringue B et mettre de côté laseringue (Figure 4).

Etape 5 : Tenir la seringue A en position verticale, coiffe transparente enhaut pour prévenir les fuites de liquide et dévisser la coiffe transparente dela seringue A (Figure 5).

Etape 6 : Toujours en position verticale, relier les deux seringues l'une àl'autre : fixer la seringue B au dessus de la seringue A en poussant ettournant la seringue B dans la seringue A jusqu’à la sécurité (Figures 6aet 6b). Ne pas trop serrer.

Etape 7 : Retourner les deux seringues connectées entre elles, en continuantà les tenir en position verticale, de façon à avoir la seringue B en bas ;injecter le liquide contenu dans la seringue A dans la seringue B contenant lapoudre (acétate de leuproréline) (Figure 7).

Etape 8 : En position horizontale, pousser et tirer alternativemen­t,doucement les pistons des 2 seringues (une soixantaine de fois au total, ce quiprend environ 60 secondes) afin de mélanger parfaitement le produit etd’obtenir une suspension homogène, visqueuse (Figure 8). Ne pas incliner lesystème des seringues (sous peine de dévisser en partie les seringues etd’entraîner des fuites).

Parfaitement mélangé, le produit apparaitra visqueux avec une gamme decouleur allant de l’incolore, à blanc, à marron pâle (ce qui inclut toutesles nuances du blanc au jaune pâle).

Merci de noter que le produit doit être mélangé comme décrit ; LE SECOUERNE MELANGERA PAS LE PRODUIT CORRECTEMENT.

Important : Après avoir procédé au mélange, passer à l’étape suivanteimmédi­atement, le produit devenant de plus en plus visqueux avec le temps. Nepas mettre au réfrigérateur le produit mélangé.

Etape 9 : Tenir les seringues en position verticale, la seringue B étant enbas. Les seringues doivent rester bien assemblées. Transférer tout le produitmélangé dans la seringue B (la seringue large et courte) en poussant le pistonde la seringue A et en tirant doucement le piston de la seringue B en mêmetemps (Figure 9).

Etape 10 : Séparer la seringue A de la seringue B en continuant à appuyerfermement sur le piston de la seringue A (Figure 10).

S’assurer que le produit ne fuit pas car sinon l’aiguille ne sera pascorrectement sécurisée.

Merci de noter : Il pourra rester des petites bulles d'air ou une grossebulle d’air dans la préparation. Ceci n’est pas gênant.

Au cours de cette étape, merci de ne pas essayer de purger les bullesd’air de la seringue B car le produit pourrait être perdu !

Etape 11 :

· Tenir la seringue B droite et retenir le piston blanc afin d’évitertoute perte du produit.

· Ouvrir le conditionnement de l’aiguille sécurisée en retirant lepapier au dos de celui-ci et sortir l’aiguille sécurisée. Ne pas retirer ledispositif de sécurité articulé.

· Assembler l’aiguille sécurisée à la seringue B en tenant la seringuedroite et en tournant délicatement l’aiguille d’environ trois quarts detour dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soitimmobilisée (Figure 11).

Ne pas trop serrer car ceci peut fissurer l’embase de l’aiguille,en­traînant une fuite du produit durant l’injection.

Si l’embase de l’aiguille se fissure, semble endommagée ou présente lamoindre fuite, le produit ne doit pas être utilisé. L’aiguille endommagéene doit pas être substituée/rem­placée et le produit ne doit pas êtreinjecté. La totalité du produit doit être éliminée en toute sécurité.

Si l’embase de l’aiguille est endommagée, un nouveau produit doit êtreutilisé en remplacement.

Etape 12 : Ecarter le dispositif de sécurité de l’aiguille et retirer lecapuchon protecteur de l’aiguille avant administration du produit(Figure 12).

Important : N’enclenchez pas le dispositif de sécurité de l’aiguilleavant l’administration.

Etape 13 : Avant administration, purger les grandes bulles d’air de laseringue B. Administrer le produit par voie sous cutanée tout en maintenant ledispositif de sécurité écarté de l’aiguille. Assurez-vous que la totalitédu produit contenu dans la seringue B a bien été injecté.

Etape 14 : Après injection, verrouiller le dispositif de sécurité ensuivant les instructions listées ci-dessous :

1. Fermeture sur une surface plane

Appuyer sur le dispositif de sécurité, levier en bas, sur une surface plane(Figure 14.1a et b) pour recouvrir l’aiguille et verrouiller le dispositif desécurité.

Un « Clic » confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif estverrouillé. En position verrouillée, la pointe de l’aiguille estcomplètement recouverte (Figure 14.1b).

2. Fermeture avec votre pouce

Placer votre pouce sur dispositif de sécurité (Figure 14.2a), recouvrir lapointe de l’aiguille et verrouiller le dispositif de sécurité.

Un « Clic » confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif estverrouillé. En position verrouillée, la pointe de l’aiguille estcomplètement recouverte (Figure 14.2b).

Etape 15 : Une fois que le dispositif de sécurité est verrouillé, jeterl’aiguille et la seringue immédiatement dans une poubelle appropriée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.A.

VIA MATTEO CIVITALI 1

I – 20148 MILAN – ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 908–6 8 : poudre en seringue préremplie (Copolymèred’o­léfine cyclique) et solvant en seringue préremplie (Polypropylène);boîte de 1.

· 34009 566 565–5 4 : poudre en seringue préremplie (Copolymèred’o­léfine cyclique) et solvant en seringue préremplie (Polypropylène);boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

· la poursuite du traitement nécessite la réalisation d’un dosage de latestostéronémie tous les 3 mois ;

· le prescripteur mentionne sur l’ordonnance que ce dosage a étéréalisé.

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