Résumé des caractéristiques - ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de ELSEP contient 2 mg de mitoxantrone (sous forme dechlorhydrate).
Excipient(s) à effet notoire : Métabisulfite de sodium (E223)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du cancer du seinmétastatique.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du lymphome nonhodgkinien.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement de la leucémie myéloïdeaiguë (LMA) chez l'adulte.
La mitoxantrone, en traitement combiné, est indiquée dans le traitementd'induction de la rémission de la crise blastique dans la leucémie myéloïdechronique.
La mitoxantrone est indiquée en association à des corticostéroïdes pourle traitement palliatif (par ex., soulagement de la douleur) lié au canceravancé de la prostate résistant à la castration.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement des patients atteints desclérose en plaques récurrente hautement active associée à une invaliditéévoluant rapidement lorsqu'aucune alternative thérapeutique n'existe (voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa mitoxantrone doit être administrée sous la supervision d'un médecinexpérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiquescytotoxiques.
Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien
En monothérapie
La dose initiale recommandée de mitoxantrone, utilisée en monothérapie,est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuseunique pouvant être renouvelée à 21 jours d'intervalle. Une dose initialeplus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée chez les patients présentantune réserve médullaire inadéquate, par ex. en raison d'une chimiothérapieantérieure ou d'un mauvais état général.
La modification de la posologie et le calendrier des administrationsultérieures seront déterminés par l'évaluation clinique qui se basera sur ledegré et la durée de la myélosuppression. Pour les cycles de traitementultérieurs, la dose précédente peut généralement être répétée si lenombre de globules blancs et de plaquettes est revenu à la normale après21 jours.
Le tableau suivant propose quelques recommandations quant à l'ajustementposologique, dans le traitement du cancer du sein métastatique et du lymphomenon hodgkinien, en fonction du nadir hématologique (qui est généralementatteint 10 jours environ après l'administration).
| Nadir des globules blancs et des plaquettes | Délai de récupération | Administration suivante |
| Si le nadir des globules blancs est > 1.500 µl et le nadir des plaquettes est > 50.000 µl | La récupération est ≤ 21 jours | Répéter la dose antérieure |
| Si le nadir des globules blancs est > 1.500 µl et le nadir des plaquettes est > 50.000 µl | La récupération est > 21 jours | Attendre jusqu'à la récupération ; ensuite répéter la doseantérieure |
| Si le nadir des globules blancs est < 1.500 µl ou le nadir des plaquettes est < 50.000 µl | Quelle que soit la durée | Diminuer de 2 mg/m2 par rapport à la dose antérieure, après larécupération. |
| Si le nadir des globules blancs est < 1.000 µl ou le nadir des plaquettes est < 25.000 µl | Quelle que soit la durée | Diminuer de 4 mg/m2 par rapport à la dose antérieure, après larécupération. |
Traitement combiné
La mitoxantrone a été administrée dans le cadre d'un traitement combiné.Dans le cancer du sein métastatique, les associations de la mitoxantrone etd'autres agents cytotoxiques, dont le cyclophosphamide et le 5 fluorouracil oule méthotrexate et la mitomycine C, se sont révélées efficaces.
La mitoxantrone a également été utilisée dans de nombreuses associationsdans le traitement du lymphome non hodgkinien ; toutefois, les données sontactuellement limitées et des schémas spécifiques ne peuvent êtrerecommandés.
Dans les traitements combinés, la mitoxantrone s'est révélée efficace auxdoses initiales comprises entre 7 à 8, 8 à 10 et 10 à 12 mg/m², selonl'association et la fréquence utilisée.
En règle générale, lorsque la mitoxantrone est utilisée dans unechimiothérapie combinée avec un autre agent myélosuppresseur, la doseinitiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport auxdoses recommandées en monothérapie ; le dosage ultérieur, comme détaillédans le tableau ci-dessus, sera en fonction du degré et de la durée de lamyélosuppression.
Leucémie myéloïde aiguë
En monothérapie dans le cadre d'une récidive
La dose initiale recommandée de mitoxantrone, pour l'induction d'unerémission, est de 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une doseintraveineuse unique par jour pendant cinq jours consécutifs (au total,60 mg/m²). Dans les études cliniques portant sur une dose de 12 mg/m² parjour pendant 5 jours, les patients qui ont obtenu une rémission complète ontprésenté ce résultat après le premier cycle d'induction.
Traitement combiné
Pour une induction, la dose recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantronepar jour aux Jours 1 à 3, administrée en perfusion intraveineuse, et de100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours administrée en perfusionintraveineuse continue de 24 heures aux Jours 1 à 7.
La plupart des rémissions complètes surviendront après le premier cycle detraitement d'induction. Dans le cas d'une réponse anti-leucémique incomplète,un second cycle d'induction peut être proposé en administrant la mitoxantronependant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours selon les mêmes niveaux dedoses journaliers. Si l'on observe une toxicité non hématologique sévère oumenaçant le pronostic vital durant le premier cycle d’induction, le secondcycle d'induction ne doit pas être proposé tant que la toxicité n'est pasrésolue.
Le traitement de consolidation utilisé dans deux vastes étudesmulticentriques randomisées consistait en l'administration d'une perfusion de12 mg/m² de mitoxantrone par jour aux Jours 1 à 2 et de 100 mg/m² decytarabine pendant 5 jours en perfusion intraveineuse continue de 24 heuresaux Jours 1 à 5. Le premier cycle de consolidation était administré environ6 semaines après le dernier cycle d'induction et le second cycle,généralement 4 semaines après le premier.
Un cycle unique de mitoxantrone 6 mg/m² en bolus intraveineux (IV),d'étoposide 80 mg/m² par voie intraveineuse sur une période de 1 heure, etde cytarabine (Ara-C) 1 g/m² par voie intraveineuse pendant une période de6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a révélé une activitéanti-leucémique salvatrice dans le cas d'une LMC réfractaire.
Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)
En dose unique dans le cadre d'une récidive
La dose initiale recommandée, dans le cadre d'une récidive, est de 10 à12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse uniquepar jour pendant 5 jours consécutifs (au total, 50 à 60 mg/m²).
Cancer avancé de la prostate résistant à la castration
Selon les données issues de deux études comparant la mitoxantrone pluscorticostéroïdes et les corticostéroïdes seuls, la dose recommandée demitoxantrone est de 12 à 14 mg/m² administrée en perfusion intraveineusecourte tous les 21 jours, en association avec de faibles doses decorticostéroïdes par voie orale.
Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m²,seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques,présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de2,6%. Pour cette raison, les patients doivent être surveillés afin de décelertout signe de toxicité cardiaque et ils seront interrogés sur les symptômesd'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendantcelui-ci.
Sclérose en plaques
Le traitement par mitoxantrone doit être administré sous la supervisiond'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiquescytotoxiques dans le traitement de la sclérose en plaques.
Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation des risques et desbénéfices, en particulier les risques hématologiques et cardiaques (voirrubrique 4.4).
Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont déjàété traités par mitoxantrone.
La dose recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² desurface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de courte durée(environ 5 à 15 minutes) pouvant être répétée tous les 1 à 3 mois. Ladose cumulée maximale pendant toute la vie du patient, ne doit pas dépasser72 mg/m² (voir rubrique 5.1).
Si la mitoxantrone est administrée de manière répétée, les ajustementsposologiques doivent être guidés par l'importance et la durée de lamyélosuppression.
Numération sanguine différentielle dans les 21 jours qui suivent laperfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentiellede grade 3 selon l'OMS : dose suivante, 10 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentiellede grade 4 selon l'OMS : dose suivante, 8 mg/m²
Numération sanguine différentielle 7 jours avant la perfusion demitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentiellede grade 1 selon l'OMS : dose suivante, 9 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentiellede grade 2 selon l'OMS : dose suivante, 6 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentiellede grade 3 à 4 selon l'OMS : arrêter le traitement
En cas de toxicité non hématologique de grade 2 à 3 selon l'OMS, la dosesuivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité hématologiquede grade 4, le traitement doit être arrêté.
Populations particulières
Patients âgés
En règle générale, pour un patient âgé, le choix de dose initiale seportera sur les doses les plus faibles et tiendra compte de la fréquence accruede la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que desmaladies concomitantes ou du traitement par d'autres médicaments.
Insuffisance rénale
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n'estpas établie. La mitoxantrone doit être utilisée avec prudence.
Insuffisance hépatique
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatiquen'est pas établie. Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique, unajustement de la dose peut être nécessaire étant donné que la clairance dela mitoxantrone est réduite par l'insuffisance hépatique. Les données sontinsuffisantes pour permettre de formuler des recommandations en matièred'ajustement de la dose. Les analyses de laboratoire ne permettent pas deprévoir la clairance de la substance active et des ajustements de la dose (voirrubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pasété établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la mitoxantronedans la population pédiatrique.
Mode d’administrationLa solution à diluer de ELSEP doit être administré uniquement parperfusion intraveineuse.
La solution à diluer de ELSEP doit être injecté lentement dans uneperfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou une solutionde glucose à 5% sur une période d'au minimum 3 à 5 minutes. La tubuluredoit être insérée de préférence dans une grosse veine. Il convientd'éviter, si possible, les veines au-dessus des articulations ou dans lesmembres dont le drainage veineux ou lymphatique est compromis.
La solution à diluer de ELSEP peut également être administré en perfusioncourte (15 à 30 minutes) diluée dans 50 à 100 ml de solution salineisotonique ou une solution de glucose à 5%.
La solution à diluer de ELSEP ne doit pas être administré par voiesous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaireslocales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendantl'administration. Le médicament ne doit pas non plus être administré parinjection intrathécale.
Si des signes ou symptômes d'extravasation sont apparus, notamment unebrûlure, une douleur, un prurit, un érythème, un gonflement, une colorationbleue anormale ou une ulcération, l'administration doit être immédiatementinterrompue (voir rubrique 4.4).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1, y compris à des sulfites qui peuvent êtreproduits pendant la fabrication de la mitoxantrone.
La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voirrubriques 4.4 et 4.6).
La mitoxantrone ne doit pas être utilisée pour le traitement de lasclérose en plaques chez la femme enceinte (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicamentLa mitoxantrone doit être administrée lentement en perfusion intraveineusecontinue. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée,intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale/régionale,dont certains étaient irréversibles, ont été rapportés après uneadministration intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévèrespeuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. Àce jour, seuls des cas isolés de réactions locales sévères (nécroses) ontété décrits suite à une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas êtreadministrée par injection intrathécale. Une administration intrathécale peutprovoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Des cas deneuropathie et de neurotoxicité, tant centrale que périphérique, ont étérapportés après une injection intrathécale.
Il s'agissait notamment de crises convulsives ayant induit un coma et degraves séquelles neurologiques, ainsi que d'une paralysie intestinale et d'undysfonctionnement de la vessie.
Fonction cardiaque
Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisancecardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut seproduire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des annéesaprès la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée.Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m2, seules ouen association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient unrisque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Dans desétudes oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée global deréduction modérée ou sévère de la FEVG à cette dose était de 13%.
Une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapieantérieure ou concomitante dans la zone médiastinale/péricardique, untraitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones oul'utilisation concomitante d’autres médicaments cardiotoxiques peuventaugmenter le risque de toxicité cardiaque. Chez les patients cancéreux,l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) paréchocardiographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandéeavant l'administration de la première dose de mitoxantrone. La fonctioncardiaque des patients cancéreux doit être attentivement surveillée pendantle traitement. L'évaluation de la FEVG est recommandée à intervallesréguliers et/ou si des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaquecongestive apparaissent. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout momentau cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction dela dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître àde faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soientprésents ou non.
Puisque le risque cardiaque existe chez les patients traités antérieurementpar daunorubicine ou doxorubicine, le rapport risque‑bénéfice d'untraitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant dedébuter le traitement.
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement seproduire chez les patients traités par mitoxantrone pour une leucémiemyéloïde aiguë.
Cette possibilité a été également rapportée chez des patients atteintsde SEP et traités par mitoxantrone. Des modifications de la fonction cardiaquepeuvent se manifester chez des patients atteints de sclérose en plaques ettraités par mitoxantrone. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques,l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) paréchographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avantl'administration de la première dose de mixantrone et avant chaque dose, demême que chaque année jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. Unecardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement parmitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Unetoxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles dosescumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non. Enrègle générale, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pasrecevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m2.Généralement, la mitoxantrone ne doit pas être administrée à des patientssouffrant de sclérose en plaques qui présentent également soit une FEVG <50%, soit une réduction cliniquement significative de la FEVG.
Dépression médullaire
Le traitement par mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance étroiteet fréquente des paramètres de laboratoire hématologiques et chimiques ainsiqu'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complèteincluant les plaquettes doit être obtenue avant la première administration demitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusionultérieure, de même qu'en cas de signes et de symptômes d'apparition d'uneinfection. Les patients doivent être informés des risques, des symptômes etdes signes d'une leucémie aiguë et de la nécessité de consulter un médecinsi l'un de ces symptômes apparaît, même lorsque la période de cinq ans sesera écoulée.
La myélosuppression peut être plus sévère et plus longue chez lespatients dont l'état général est mauvais, ou avant une chimiothérapie et/ouune radiothérapie.
Excepté pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, un traitementpar mitoxantrone ne doit pas être administré à des patients présentant untaux de neutrophiles initial inférieur à 1 500 cellules/mm3. Il estrecommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine périphériquechez tous les patients traités par mitoxantrone afin de déceler l'apparitiond'une dépression médullaire, principalement une neutropénie, qui peut êtresévère et entraîner une infection.
Lorsque la mitoxantrone est utilisée à de fortes doses (> 14 mg/m2/j x3 jours), comme indiqué pour le traitement de la leucémie, elle provoque unedépression médullaire sévère.
Il convient de s’assurer tout particulièrement que la rémissionhématologique soit complète avant d'entreprendre le traitement deconsolidation (si ce traitement est utilisé) et de surveiller étroitement lespatients pendant cette phase. Quelle que soit la dose à laquelle lamitoxantrone est administrée, elle peut provoquer une dépressionmédullaire.
Leucémie myéloïde aiguë et syndrome myéloblastique secondaires
Lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie ou en particulier avec d'autresagents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de latopoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés àl'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'un syndromemyélodysplasique. En raison du risque d'apparition de tumeurs malignessecondaires, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantronedoit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.
Utilisation après d'autres traitements spécifiques de la SEP
La sécurité et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiéesaprès un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarate dediméthyle ou teriflunomide.
Cancer du sein non métastatique
En l'absence de données d’efficacité suffisantes dans le traitementadjuvant du cancer du sein et compte-tenu du risque accru de leucémie, lamitoxantrone ne doit être utilisée que pour le cancer du seinmétastatique.
Infections
Les patients traités par immunosuppresseurs tels que la mitoxantroneprésentent une réponse immunologique réduite à l'infection. Les infectionssystémiques doivent être traitées pendant ou juste avant de débuter letraitement par mitoxantrone.
Vaccination
L'immunisation par un vaccin vivant (par ex., le vaccin contre la fièvrejaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels quela vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dontl'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Parconséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant letraitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avecprudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à unevaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose dechimiothérapie (voir rubrique 4.5).
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agenttératogène potentiel pour l'homme. Par conséquent, il doit être conseilléaux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser desmesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois aprèsla fin de celui-ci. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un testde grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser unecontraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant au moins 4 moisaprès l'arrêt du traitement.
Allaitement
La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel pendant une périodeallant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque lamitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson,l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et il doit être arrêtéavant de démarrer le traitement.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque accrud'aménorrhée passagère ou persistante (voir rubrique 4.6).
Mutagénicité et carcinogénicité
La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans les systèmes bactériens etmammifères, ainsi que in vivo chez le rat. La substance active étaitcarcinogène dans les études sur les animaux aux doses inférieures aux dosescliniques proposées. C'est pourquoi la mitoxantrone est susceptible d'êtrecarcinogène chez l'homme.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors del'utilisation de la mitoxantrone. Les taux d'acide urique, d'électrolytes etd'urée doivent être surveillés.
Coloration anormale de l'urine et des autres tissus
La mitoxantrone peut provoquer une coloration bleu-vert de l'urine pendant24 heures après l'administration. Les patients doivent être avertis de cettepossibilité pendant le traitement. Une coloration bleuâtre de la sclérotique,de la peau et des ongles est également possible.
Avertissements concernant les excipients (voir rubrique 6.1)
ELSEP contient du métabisulfite de sodium (E223). Des réactionsd’hypersensibilité sévères et un bronchospasme peuvent rarement êtreprovoqués.
Ce médicament contient du sodium. La teneur totale de sodium est de0,14 mmol (3,21 mg) de sodium par ml de solution stérile à diluer. Laconcentration de sodium dans le flacon de 5 ml est inférieure à 1 mmol(17 mg de sodium), par conséquent il peut être considéré commeessentiellement « sans sodium ». ELSEP contient 33 mg de sodium dans leflacon de 10 ml, équivalent à 1,65 % de la dose quotidienne maximale de 2 gde sodium recommandée par l’OMS pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L'association de la mitoxantrone avec des substances actives potentiellementcardiotoxiques (par ex., les anthracyclines) augmente le risque de toxicitécardiaque.
Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou uneradiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment lamitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïdeaiguë (LMA) ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) (voir rubrique 4.8).
La mitoxantrone provoque une dépression médullaire comme prolongement deson activité pharmacologique. La myélosuppression peut être augmentéelorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec une chimiothérapiepar un autre agent myélosuppresseur comme pour le traitement du cancerdu sein.
L'association de la mitoxantrone et d'autre immunosuppresseur peut augmenterle risque d'une dépression médullaire excessive et d'un syndromelymphoprolifératif.
L'immunisation par des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre lafièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirablestels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patientsdont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Parconséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant letraitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avecprudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à unevaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose dechimiothérapie (voir rubrique 4.4).
L'association d'antagonistes de la vitamine K et d'agents cytotoxiques peutentraîner une augmentation du risque de saignement. Chez les patients traitéspar anticoagulants oraux, le temps de prothrombine ou l'INR doit êtreétroitement surveillé lors de l'ajout et du retrait du traitement parmitoxantrone et il doit être réévalué plus fréquemment pendant untraitement concomitant. Des ajustements de la dose d'anticoagulants peuventêtre nécessaires dans le but de maintenir le degré d'anticoagulationsouhaité.
In vitro, la mitoxantrone s'est révélée être un substrat pour laprotéine de transport BCRP. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex.,eltrombopag, gefitinib) peuvent entraîner une biodisponibilité accrue. Dansune étude pharmacocinétique menée chez des enfants présentant une leucémiemyéloïde aiguë de novo, un traitement concomitant par ciclosporine induit uneréduction de 42% de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs dutransporteur BCRP sont susceptibles de réduire l'exposition à lamitoxantrone.
La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et l'urine,mais on ignore si les voies métaboliques ou d'élimination métabolique sontsaturables, si elles peuvent être inhibées ou être induites, ou encore si lamitoxantrone et ses métabolites subissent un cycle entéro-hépatique (voirrubrique 5.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmesLa mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agenttératogène potentiel pour l'homme. Il doit donc être conseillé aux hommessous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesurescontraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la finde celui-ci. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviterde tomber enceintes ; elles doivent présenter un test de grossesse négatifavant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficacependant le traitement ainsi que pendant au moins 4 mois après l'arrêt dutraitement.
GrossesseIl existe des données très limitées sur l'utilisation de la mitoxantronechez la femme enceinte. La mitoxantrone n'était pas tératogène dans lesétudes chez l'animal aux doses inférieures à l'exposition chez l'homme, maiselle a provoqué des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lamitoxantrone est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'hommeen raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement qui ontété démontrés par des agents similaires. Pour cette raison, l'utilisation dela mitoxantrone dans le traitement de la SEP est contre-indiquée chez la femmeenceinte (voir rubrique 4.3). Utilisée pour d'autres indications, lamitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, en particulierau cours du premier trimestre de la grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice dutraitement doit être mis en balance par rapport au risque encouru par lefœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patientedébute une grossesse pendant un traitement par mitoxantrone, il conviendrad'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus et de fournir unconseil génétique.
AllaitementLa mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été détectéedans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après ladernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graveseffets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué (voirrubrique 4.3) et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.
FertilitéLes femmes traitées par mitoxantrone présentent un risque accrud'aménorrhée passagère ou persistante, c'est pourquoi il est préférabled'envisager la conservation des gamètes avant le traitement. Pour les hommes,il n'existe pas de données disponibles, mais une atrophie tubulaire destesticules et un nombre réduit de spermatozoïdes ont été observés chezl'animal (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La mitoxantrone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Une confusion et une fatigue peuventsurvenir après l'administration de mitoxantrone (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéLes effets indésirables les plus graves rapportés avec la mitoxantrone sontla toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables lesplus fréquents associés à la mitoxantrone (observés chez plus de 1 patientsur 10) sont l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections,l'aménorrhée, l'alopécie, les nausées et les vomissements.
Tableau des effets indésirablesLe tableau ci-dessous reprend les données de sécurité issues des étudescliniques et les déclarations spontanées dans les indications oncologiques etles études cliniques, les études de sécurité après la commercialisation etles déclarations spontanées de patients traités pour une sclérose enplaques. Les fréquences sont établies selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).
| Fréquence | Oncologie | Sclérose en plaques |
| Infections et infestations | ||
| Très fréquent | Infection (y compris avec issue fatale) | Infection (y compris avec issue fatale) Infection des voies urinaires Infection des voies respiratoires supérieures |
| Peu fréquent | Infection des voies urinaires Infection des voies respiratoires supérieures Septicémie Infections opportunistes | Pneumonie Septicémie Infections opportunistes |
| Rare | Pneumonie | |
| Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes) | ||
| Peu fréquent | Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique,leucémie aiguë | Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique,leucémie aiguë |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | ||
| Très fréquent | Anémie Neutropénie Leucopénie | |
| Fréquent | Thrombocytopénie Granulocytopénie | Anémie Leucopénie Granulocytopénie Numération anormale des globules blancs |
| Peu fréquent | Myélosuppression Insuffisance médullaire Numération anormale des globules blancs | Insuffisance médullaire Myélosuppression Thrombocytopénie Neutropénie |
| Affections du système immunitaire | ||
| Peu fréquent | Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes (y compris choc) | Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes (y compris choc) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
| Fréquent | Anorexie | |
| Peu fréquent | Variations du poids Syndrome de lyse tumorale* | Anorexie Variations du poids |
| * la leucémie lymphoblastique aiguë des types T et B et le lymphome nonhodgkidien (LNH) sont les plus fréquemment associés au syndrome de lysetumorale | ||
| Affections du système nerveux | ||
| Fréquent | Léthargie | Maux de tête |
| Peu fréquent | Anxiété Confusion Maux de tête Paresthésie | Anxiété Confusion Paresthésie Léthargie |
| Affections oculaires | ||
| Peu fréquent | Coloration anormale de la sclère | Coloration anormale de la sclère |
| Affections cardiaques | ||
| Fréquent | Insuffisance cardiaque congestive Infarctus du myocarde (y compris avec issue fatale) | Arythmies Électrocardiogramme anormal Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche |
| Peu fréquent | Arythmies Bradycardie sinusale Électrocardiogramme anormal Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche | Insuffisance cardiaque congestive Cardiomyopathie Bradycardie sinusale Infarctus du myocarde (y compris avec issue fatale) |
| Rare | Cardiomyopathie | |
| Affections vasculaires | ||
| Peu fréquent | Contusion Hémorragie Hypotension | Contusion Hémorragie Hypotension |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
| Fréquent | Dyspnée | |
| Peu fréquent | Dyspnée | |
| Affections gastro-intestinales | ||
| Très fréquent | Nausées Vomissements | Nausées |
| Fréquent | Constipation Diarrhée Stomatite | Constipation Diarrhée Stomatite Vomissements |
| Peu fréquent | Douleurs abdominales Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite | Douleurs abdominales Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite |
| Affections hépatobiliaires | ||
| Fréquent | Taux élevé d'aspartate aminotransférase | |
| Peu fréquent | Toxicité hépatique Taux élevé d'aspartate amino-transférase | Toxicité hépatique |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
| Très fréquent | Alopécie | Alopécie |
| Peu fréquent | Érythème Troubles de l'ongle Éruption cutanée Coloration anormale de la peau Nécrose des tissus (après extravasation) | Troubles de l'ongle Éruption cutanée Coloration anormale de la peau Nécrose des tissus (après extravasation) |
| Affections du rein et des voies urinaires | ||
| Peu fréquent | Taux élevé de créatinine sérique Taux élevé d'azote uréique du sang Néphropathie toxique Coloration anormale de l'urine | Taux élevé de créatinine sérique Taux élevé d'azote uréique du sang Néphropathie toxique Coloration anormale de l'urine |
| Affections des organes de reproduction et du sein | ||
| Très fréquent | Aménorrhée* | |
| Peu fréquent | Aménorrhée | |
| * L'aménorrhée peut être prolongée et concorder avec une ménopauseprécoce | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
| Fréquent | Asthénie Fatigue Fièvre | |
| Peu fréquent | Œdème Extravasation Dysgueusie | Asthénie Fatigue Œdème Fièvre Extravasation Mort subite |
| * Une extravasation au site de perfusion a été rapportée ; elle estsusceptible de provoquer un érythème, un gonflement, des douleurs, unebrûlure et/ou une coloration bleue anormale de la peau. L'extravasation peutentraîner une nécrose des tissus et donc la nécessité d'un débridement dela plaie et d'une greffe de peau. Une phlébite a été également rapportée ausite de perfusion. La relation causale avec l'administration de mitoxantrone est incertaine. | ||
Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisancecardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut seproduire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des annéesaprès la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée.Dans les études cliniques, les patients cancéreux ayant reçu des dosescumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agentschimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisancecardiaque congestive clinique de 2,6%.
La myélosuppression est un effet indésirable dose-limitant de lamitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et plus longuechez les patients qui ont reçu auparavant une chimiothérapie ou uneradiothérapie.
Dans une étude clinique menée chez des patients souffrant d'une leucémieaiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patientsqui avaient reçu de la mitoxantrone. Parmi les 80 patients inclus, les valeursmédianes pour les plus faibles numérations de globules blancs et de plaquettesétaient de 400/μl (grade 4 selon l'OMS) et 9 500/μl (grade 4 selon l'OMS)respectivement. La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans laleucémie aiguë, car les paramètres traditionnels de la myélosuppression,comme les taux de globules blancs et de plaquettes, se confondent par leremplacement de la moelle par des cellules leucémiques.
Patients atteints de sclérose en plaquesToxicité hématologique
Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit engénéral d'une neutropénie transitoire dont le taux le plus faible deleucocytes est mesuré au jour 10 après la perfusion et revenu à la normaleau jour 20 environ. Une thrombocytopénie réversible peut également êtreobservée. Les paramètres hématologiques doivent être régulièrementcontrôlés (voir rubrique 4.4).
Des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec issue fatale ont étérapportés (voir rubrique 4.4).
Toxicité cardiaque
Des cas d'anomalies à l'ECG ont été rapportés. Des cas d'insuffisancecardiaque congestive avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50% ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).
Population pédiatriqueLe traitement par mitoxantrone n'est pas recommandé dans la populationpédiatrique. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu à la mitoxantrone. Des cas de surdosageaccidentels ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à180 mg/m² par injection en bolus sont morts des suites d'une leucopéniesévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitementantimicrobien peut être nécessaire pendant les périodes prolongées demyélosuppression sévère.
Bien que les patients insuffisants rénaux sévères n'aient pas étéétudiés, la mitoxantrone est fortement liée aux tissus et il est peu probableque l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par une dialysepéritonéale ou une hémodialyse.
Une toxicité hématopoïétique, gastro-intestinale, hépatique ou rénalepeut être observée en fonction de la posologie administrée et de la conditionphysique du patient. En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objetd'une surveillance attentive. Le traitement doit être symptomatique et desoutien.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anthracyclines etsubstances liées, Code ATC : L01DB07
Mécanisme d’actionLa mitoxantrone, agent réactif de l'ADN qui s'intercale dans l'acidedésoxyribonucléique (ADN) par des liaisons d'hydrogène, ce qui provoque desliaisons transversales et des cassures des brins. La mitoxantrone interfèreégalement avec l'acide ribonucléique (ARN) et est un puissant inhibiteur de latopoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparationde l'ADN endommagé. Elle possède un effet cytotoxique tant sur les cultures decellules humaines en prolifération et non en prolifération, ce qui suggère unmanque de spécificité de la phase du cycle cellulaire et une activité contreles néoplasmes proliférant rapidement et les néoplasmes à croissance lente.La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire dans la phase G2, ce qui induit uneaugmentation de l'ARN cellulaire et de la polyploïdie.
In vitro, la mitoxantrone a montré qu'elle inhibait les lymphocytes B, leslymphocytes T et la prolifération des macrophages et la détérioration de laprésentation des antigènes, de même que la sécrétion de l'interférongamma, du facteur de nécrose tumorale alpha et l'interleukine 2.
Effets pharmacodynamiquesLa mitoxantrone, un dérivé de l'anthracènedione synthétique, est un agentantinéoplasique cytotoxique établi. On lui a attribué une efficacitéthérapeutique dans de nombreux cancers. Son mode d'action présumé dans la SEPest la myélosuppression.
Efficacité et sécurité cliniquesLe traitement par 12 à 14 mg/m² de mitoxantrone s'est révélé efficacedans le traitement de nombreux cancers. Il est administré par cycles de21 jours, pendant trois jours consécutifs, pour le traitement d'induction dansla LMC et, pendant le traitement de consolidation, pendant deux jours. Lamitoxantrone est active lorsqu'elle est administrée en monothérapie ou enassociation à des agents anticancéreux ou des corticostéroïdes.
En association avec d'autres substances activescytostatiques, lamitoxantrone est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique,mais également chez les patients dont le traitement adjuvant à based'anthracycline a échoué.
La mitoxantrone associée à des corticostéroïdes améliore le contrôle dela douleur, de même que la qualité de vie chez les patients qui souffrent d'uncancer de la prostate avancé résistant à la castration, sans aucuneamélioration de la survie globale. La mitoxantrone associée à la cytarabineen traitement d'induction initial est au moins aussi efficace dans l'inductiond'une rémission que les associations à base de daunorubicine chez les patientsadultes souffrant d'une LMA non traitée auparavant. La mitoxantrone seule ou enassociation à d'autres produits cytostatiques montre une réponse objectivechez les patients atteints de divers types de LNH. L'utilisation à long termede la mitoxantrone est limitée par l'apparition d'une résistance du cancerqui, au final, peut entraîner la mort lorsqu'elle est utilisée en traitementde dernière ligne.
Le traitement par 12 mg/m² administrés tous les trois mois étaitsupérieur à 5 mg/m² et au placebo dans une étude clinique portant sur laSEP fortement active. On a observé une diminution de l'aggravation des troublesneurologiques et de la fréquence des récidives cliniques. Dans plusieursétudes sur la sclérose en plaques, la dose cumulée efficace était compriseentre 36 mg/m² et 120 mg/m². Les doses uniques étaient comprises entre5 mg/m² à 12 mg/m² et les intervalles entre les doses s'étalaient de unefois par mois à une fois tous les 3 mois. De même, le délai pendant lequella dose cumulée était administrée était compris entre 3 et 24 mois.Toutefois, la cardiotoxicité augmente en fonction des doses cumulées. Une dosecumulée de 72 mg/m² reste efficace et est associée à une cardiotoxicitémoins importante que des doses cumulées plus élevées. Dès lors, les patientsatteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leurvie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m².
Population pédiatriqueLa sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pasété établies.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionChez les patients, la pharmacocinétique de la mitoxantrone aprèsadministration d'une dose unique peut être caractérisée par un modèle àtrois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg/m², on observeune relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe de concentration(ASC). L'accumulation plasmatique de la substance active n'était pas apparentelorsque la mitoxantrone était administrée soit quotidiennement pendant cinqjours, soit en dose unique toutes les trois semaines.
DistributionLa distribution vers les tissus est importante : le volume de distribution àl'état d'équilibre dépasse 1 000 l/m². Les concentrations plasmatiquesdiminuent rapidement au cours des deux premières heures et lentement par lasuite. Le taux de liaison de la mitoxantrone aux protéines plasmatiques est de78%. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pasinfluencée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate,de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine. La mitoxantrone netraverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans lestesticules est relativement faible.
Biotransformation et éliminationLes voies de métabolisation de la mitoxantrone n'ont pas été établies. Lamitoxantrone est excrétée lentement dans l'urine et les fèces, soit sous uneforme inchangée, soit sous la forme de métabolites inactifs. Dans les étudesréalisées chez l'homme, seuls 10% et 18% de la dose ont été récupérésdans l'urine et les fèces respectivement, soit sous la forme de substanceactive, soit sous la forme de métabolite, pendant les 5 jours qui ont suivil'administration du médicament. Pour 65% du matériel récupéré dans l'urine,il s'agissait de substance active sous une forme inchangée. Les 35% restantsétaient composés de dérivés de l'acide monocarboxylique et dicarboxylique etde leurs glycuroconjugués.
Plusieurs des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination sesituent entre 10 et 40 heures, mais beaucoup d'autres auteurs ont rapportédes valeurs bien plus longues comprises entre 7 et 12 jours. Les différencesdans les estimations peuvent être dues à la disponibilité des données tardaprès la dose, la pondération des données et la sensibilité del'analyse.
Populations particulièresLa clairance de la mitoxantrone peut être réduite par l'insuffisancehépatique.
Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes entre lapharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients âgés et les jeunesadultes. On ignore quel est l'effet du sexe, de la race et de l'insuffisancerénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone.
La pharmacocinétique de la mitoxantrone dans la population pédiatrique estinconnue.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité en administration unique et répétée ont étéconduites sur des souris, des rats, des chiens, des lapins et des singes. Lesystème hématopoïétique était le principal organe cible de la toxicité àprésenter une myélosuppression. Le cœur, les reins, le tractusgastro-intestinal et les testicules constituaient également des organes cibles.Une atrophie tubulaire des testicules et un nombre réduit de spermatozoïdesont été observés.
La mitoxantrone était mutagène et clastogène dans tous les systèmes detest in vitro et chez les rats in vivo. Les effets carcinogènes ont étéobservés chez les rats et chez les souris mâles. Le traitement de ratesgestantes pendant la période de l'organogenèse a été associé à un retardde croissance aux doses > 0,01 fois la dose recommandée chez l'homme. Letraitement de lapines gestantes pendant la période de l'organogenèse a étéassocié à incidence accrue des naissances prématurées aux doses >0,01 fois la dose calculée en mg/m² qui est recommandée chez l'homme. Aucuneffet tératogène n'a été observé au cours de ces études, mais les dosesmaximales testées se situaient bien en dessous de la dose recommandée chezl'homme (0,02 et 0,05 fois chez les rates et les lapines respectivement, dosecalculée en mg/m²). Aucun effet n'a été observé sur le développement deschiots ou sur la fertilité au cours de l'étude portant sur deux générationsde rats.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Métabisulfite de sodium (E223, maximum 0,1 mg/ml), chlorure de sodium,trihydrate d’acétate de sodium pour l’ajustement du pH, acide acétique(99%) pour l’ajustement du pH, eau pour préparations injectables (voirrubrique 4.4).
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dansla même perfusion.
Le mélange dans une même solution de mitoxantrone et d'héparine peut êtreà l'origine d'un précipité et doit donc être proscrit.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Durée de péremption après première ouverture
La stabilité chimique et physique après la première ouverture a étédémontrée durant 7 jours à 15°C – 25°C. D’un point de vuemicrobiologique, le produit peut être conservé au maximum pendant 7 jours à15°C – 25°C après première ouverture. L’utilisateur est responsablepour les effets négatifs résultant de toute autre durée et condition deconservation.
Durée de péremption après constitution de la préparation prête àl’emploi
La stabilité chimique et physique de la préparation prête à l’emploi aété démontrée durant 72 heures à 23°C. D’un point de vuemicrobiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utiliséeimmédiatement. L’utilisateur est responsable de la durée et des conditionsde conservation si la préparation prête à l’emploi n’est pas utiliséeimmédiatement. Même si la préparation prête à l’emploi est constituéesous des conditions aseptiques contrôlées et validées par l’utilisateur,elle ne doit pas être conservée plus de 8 heures et au-dessus de 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.
Pour les conditions de conservation après première ouverture ou dilution dumédicament, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (Type I) avec bouchon caoutchouc en butyle et unecapsule sertie en aluminium avec un couvercle plastique coloré.
1 flacon de 5 ml de solution stérile à diluer contient 11,64 mg dechlorhydrate de mitoxantrone (Ph. Eur.), ou 10 mg de mitoxantrone.
1 flacon de 10 ml de solution stérile à diluer contient 23,28 mg dechlorhydrate de mitoxantrone (Ph. Eur.), ou 20 mg de mitoxantrone.
1 flacon contenant 5 ml ou 10 ml de solution stérile à diluer
3 flacons contenant 5 ml ou 10 ml de solution stérile à diluer
Boîte hospitalière de 10 flacons contenant 5 ml ou 10 ml de solutionstérile à diluer
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MEDA PHARMA
40–44 RUE WASHINGTON
75008 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 564 344 1 1 : 5 ml en flacon (verre).
· 34009 564 345 8 9 : 10 ml en flacon (verre).
·
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie, oncologie ouhématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladiesdu sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière du traitement.
Dans le traitement de la sclérose en plaques : prescription nécessitantpréalablement le recueil de l’accord de soins du patient.
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