EMLA 5 POUR CENT, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EMLA 5 POUR CENT, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lidocaïne....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,50 g

Prilocaïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2,50 g

Pour 100 g.

1 g de crème contient 25 mg de lidocaïne et 25 mg de prilocaïne.

Excipient à effet notoire : Hydroxystéarate de macrogolglycé­rol(19 mg/g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

Crème homogène, blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EMLA crème est indiquée pour :

· L’anesthésie topique de la peau lors de :

o l’insertion d’aiguilles, par exemple insertion de cathétersintra­veineux ou prélèvements sanguins ;

o procédures chirurgicales superficielles ;

Chez les adultes et dans la population pédiatrique.

· L’anesthésie topique des muqueuses génitales, par exemple avant desprocédures chirurgicales superficielles ou une anesthésie par infiltration ;chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans.

· L’anesthésie topique des ulcères de jambe afin de faciliter lenettoyage mécanique/débri­dement chez les adultes uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, ainsi que ladose et la durée d’application sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.

Pour plus de renseignements sur l’utilisation appropriée du produit selonde telles procédures, veuillez-vous référer au Mode d’administration.

Tableau 1 Adultes et adolescents de 12 ans et plus

1) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seuled’EMLA pendant 60 ou 90 minutes ne permet pas une anesthésie suffisantepour le traitement de verrues génitales par thermocautérisation oudiathermie.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez lespatients traités avec des doses > à 10 g (voir aussi rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale d’EMLA àappliquer sur les muqueuses génitales doit être proportionnelle­mentréduite.

5) EMLA a été utilisé pour le traitement des ulcères de jambe jusqu’à15 reprises sur une période de 1 à 2 mois sans perte d’efficacité niaugmentation du nombre ou de la sévérité des événements indésirables.

Population pédiatrique

Tableau 2 Patients pédiatriques âgés de 0 à 11 ans

1) Chez les nouveau‑nés nés à terme et les nourrissons de moins de3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses,séparées d’au moins 12 heures, peut être donnée sur une période de24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) EMLA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 mois quisont traités par des médicaments inducteurs de méthémoglobine, pour desraisons de sécurité, voir rubriques 4.4 et 4.8.

3) EMLA ne doit pas être utilisé chez les prématurés de moins de37 semaines d’âge gestationnel, pour des raisons de sécurité voirrubrique 4.4.

4) Un temps d’application > 1 heure n’a pas été étudié.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux deméthémoglobine après application d’EMLA pendant maximum 4 heures sur16 cm2 n’a été observée.

6) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

L’efficacité et la sécurité de l’utilisation d’EMLA sur la peau desorganes génitaux et les muqueuses génitales n’ont pas été établies chezles enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

Patients âgés

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubriques 5.1 et 5.2)

Atteinte de la fonction hépatique

Une réduction de dose unique n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2)

Atteinte de la fonction rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentantune fonction rénale diminuée.

Voie cutanée

La membrane de protection du tube est perforée à l’aide du bouchon.

Un gramme d’EMLA correspond approximativement à 3,5 cm de longueur decrème prélevée dans un tube de 30 g. Si le dosage requiert un niveau deprécision élevé pour éviter un surdosage (par exemple à des doses prochesde la limite maximale chez le nouveau‑né ou si deux applications peuventêtre requises sur une durée de 24 heures), il est possible d’utiliser uneseringue, sachant que 1 ml = 1 g.

Une couche épaisse d’EMLA doit être appliquée sur la peau, incluant lapeau des organes génitaux, sous un pansement occlusif. Pour l’application surdes zones plus étendues, telle que pour la greffe de peau mince, un bandageélastique doit être appliqué au-dessus du pansement occlusif pour assurer unedistribution uniforme de la crème et protéger la zone. En présence d’unedermatite atopique, la durée d’application doit être réduite.

Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il n’est pasnécessaire d’utiliser un pansement occlusif. L’intervention doit commencerimmé­diatement après le retrait de la crème.

Pour les interventions concernant les ulcères de jambe, EMLA doit êtreappliqué en couche épaisse sous un pansement occlusif. Le nettoyage doitdébuter sans délai après le retrait de la crème.

Le tube d’EMLA est destiné à un usage unique lorsqu’il est utilisépour traiter les ulcères de jambe : le tube ainsi que le contenu restantdoivent être jetés à chaque fois qu’un patient a été traité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne et/ou à la prilocaïne ou auxanesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients souffrant d’un déficit congénital englucose‑6‑phos­phate‑déshydro­génase ou de méthémoglobiné­mieidiopathique sont plus susceptibles de présenter des signes deméthémoglobinémie induite par la substance active. Chez les patientsprésentant un déficit en glucose‑6‑phosphate déshydrogénase,l’an­tidote bleu de méthylène est inefficace pour diminuer le taux deméthémoglobine et peut oxyder l’hémoglobine elle-même. Par conséquent,une thérapie par le bleu de méthylène ne peut pas être effectuée.

En raison de données insuffisantes sur son absorption, EMLA ne doit pasêtre appliqué sur les blessures ouvertes (excepté les ulcères de jambe).

En raison de l’absorption potentiellement plus importante sur la peaurécemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et letemps d’application recommandés (voir rubrique 4.2).

Il faut faire attention lors de l’application d'EMLA chez les patientsatteints de dermatite atopique. Un temps d'application réduit à 15‑30minutes peut être suffisant (voir rubrique 5.1). Des temps d’application­supérieurs à 30 minutes chez des patients atteints de dermatite atopiquepeuvent conduire à une augmentation de l’incidence des réactions vasculaireslocales, en particulier rougeur au site d’application et dans certains caspétéchies et purpura (voir rubrique 4.8). Avant le curetage de molluscum chezles enfants atteints de dermatite atopique, un temps d’application de30 minutes est recommandé.

Lors de son application à proximité des yeux, EMLA doit être utilisé avecprécaution car cela peut provoquer des irritations au niveau des yeux. La pertedes réflexes de protection des yeux peut également conduire à une irritationde la cornée et à une potentielle abrasion. En cas de contact oculaire, lesyeux doivent être immédiatement rincés avec de l’eau ou une solution salineet protégés jusqu’au retour de la sensibilité.

EMLA ne doit pas être utilisé sur une membrane tympanique endommagée. Destests effectués sur des animaux de laboratoire ont révélé une ototoxicitéd'EMLA lors de son instillation dans l'oreille moyenne. Cependant, chez lesanimaux avec une membrane tympanique intacte, aucune anomalie n’a étémontrée lors de l’application d’EMLA au niveau du canal auditifexterne.

Les patients traités avec des médicaments anti‑arythmiques de classe III(par exemple, l’amiodarone) doivent être étroitement surveillés et unesurveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides etantivirales à des concentrations supérieures à 0,5 – 2 %. C’estpourquoi, bien que les résultats d’une étude clinique suggèrent quel’utilisation d’EMLA avant une vaccination contre la tuberculose (BCG)n’influence pas la réponse immunitaire, évaluée par la formation d’unepapule locale, il est nécessaire de suivre le résultat d’injectionsin­tradermiques de vaccins vivants.

EMLA contient de l’ hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causerdes réactions cutanées.

Lors d’études, l’efficacité d’EMLA lors des prélèvementsca­pillaires au talon chez les nouveau-nés n’a pas été démontrée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneaugmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux deméthémoglobine est couramment observée, jusqu’à 12 heures aprèsapplication de la dose recommandée d’EMLA.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé encas de survenue d’effets indésirables systémiques secondaires à uneméthémoglo­binémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

EMLA ne doit pas être utilisé :

· chez les nouveau-nés/nourrissons de 0 à 12 mois traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine ;

· chez les nouveau‑nés prématurés de moins de 37 semaines d’âgegestationnel car ils risquent de développer des taux élevés deméthémoglobine.

La sécurité et l’efficacité de l’application d’EMLA sur la peau desorganes génitaux et sur les muqueuses génitales n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De fortes doses de prilocaïne peuvent augmenter les taux deméthémoglobine, en particulier chez des patients traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne, phénytoïne,phé­nobarbital). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec des doses élevées d'EMLA, le risque de toxicité systémiquesup­plémentaire doit être envisagé chez les patients recevant d'autresanesthé­siques locaux ou des médicaments de structure apparentée auxanesthésiques locaux, puisque les effets toxiques sont additifs.

Des études d’interaction spécifique avec la lidocaïne/pri­locaïne etdes anti‑arythmiques de classe III (par exemple l’amiodarone) n’ont pasété réalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir aussirubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par exemple lacimétidine ou les bétabloquants) peuvent causer des concentration­splasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est donnée àfortes doses répétées sur une longue période.

Des études d’interaction spécifiques chez les enfants n’ont pas étéréalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de lapopulation adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’une application topique soit uniquement associée à un faible tauxd’absorption systémique, l’utilisation d’EMLA chez les femmes enceintesdoit être considérée avec précaution car les données disponibles concernantl’u­tilisation d’EMLA chez les femmes enceintes sont insuffisantes­.Cependant, des études chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifsdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal,l’ac­couchement ou le développement postnatal. Une toxicité de reproduction aété montrée lors d’une administration sous‑cutanée/in­tramusculaire defortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne excédant considérablemen­tl’exposition lors d’une application topique (voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire, etpeuvent être absorbées par les tissus fœtaux. Il est raisonnable de penserque la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez de nombreusesfemmes enceintes ou en âge de procréer. Jusqu’à présent, aucun troublespécifique de la fonction reproductrice n’a été rapporté par exemple uneincidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectementnocifs pour le fœtus.

La lidocaïne et, en toute probabilité, la prilocaïne sont excrétées dansle lait maternel mais en quantités si faibles qu’il n’y a généralementpas de risque que l’enfant soit affecté à des doses thérapeutiques. EMLApeut être utilisé pendant l’allaitement en cas de nécessité clinique.

Des études chez l’animal n’ont montré aucune altération de lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EMLA n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines quand il est utilisé auxdoses recommandées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont liés au sited’adminis­tration (réactions locales transitoires au site d’application) etsont rapportés comme fréquents.

Les incidences des effets indésirables (EIs) associés à un traitement parEMLA sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le tableau est basé sur lesévènements indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation post-commercialisation. Les effets indésirables sont listéspar ordre de fréquence, selon la terminologie MedDRA par Classe de Systèmed’Organe (SOC), au niveau des termes préférés.

Dans chaque Classe de Système d’Organe, les fréquences des effetsindésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Danschaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans unordre de sévérité décroissante.

Tableau 3 Effets indésirables

1Peau

2Muqueuses génitales

3Ulcère de jambe

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontsimilaires dans les groupes d’âges pédiatriques et adultes, excepté en cequi concerne la méthémoglobinémie qui est observée plus fréquemment,souvent en relation avec un surdosage (voir la rubrique 4.9), chez lesnouveau‑nés et les nourrissons âgés de 0 à 12 mois.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont étérapportés. La prilocaïne à fortes doses peut causer une augmentation des tauxde méthémoglobine, en particulier chez les individus sensibles (voir rubrique4.4), avec une administration trop fréquente chez les nouveau‑nés et lesnourrissons de moins de 12 mois (voir rubrique 4.2) et traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne,phé­nytoïne et phénobarbital). Il convient de tenir compte du fait que lesvaleurs de saturation à l’oxymètre de pouls peuvent surestimer la saturationréelle en oxygène dans le cas d’une augmentation de la fraction deméthémoglobine ; par conséquent, si une méthémoglobinémie est suspectée,il peut être plus utile de surveiller la saturation d’oxygène parco‑oxymétrie.

Une méthémoglobinémie cliniquement significative devra être traitée parune injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir égalementrubrique 4.4).

Si d’autres symptômes de toxicité systémique survenaient, les signesdevraient être similaires à ceux qui se produiraient suite àl’administration d’anesthésiques locaux par d’autres voiesd’adminis­tration. La toxicité d’un anesthésique local se manifeste par dessymptômes d’excitation du système nerveux central et, dans les cassévères, dépression du système nerveux central et dépressioncar­diovasculaire. Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépressiondu système nerveux central) doivent être traités symptomatiquement parassistance respiratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants; les signes circulatoires sont traités suivant les recommandations deréanimation.

Le taux d’absorption du produit sur peau intacte étant lent, un patientmontrant des signes de toxicité doit être maintenu sous observation pendantplusieurs heures après le traitement d’urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques, local ; amides, code ATC :N01B B20.

EMLA produit une anesthésie de la peau par libération de lidocaïne et deprilocaïne à partir de la crème dans les couches épidermique et dermique dela peau et à proximité des récepteurs dermiques de la douleur et desterminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide.Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les fluxioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx,produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépenddu temps d’application et de la dose utilisée.

Peau

EMLA est appliqué sur la peau intacte sous un pansement occlusif. Le tempsnécessaire pour réaliser une anesthésie fiable de la peau intacte est de1 à 2 heures, en fonction du type d’intervention. L’effet anesthésiquelocal est renforcé avec des durées d’application plus longues de 1 à2 heures sur la plupart des parties du corps, à l’exception de la peau duvisage et des parties génitales masculines. Compte tenu de la finesse de lapeau du visage et d’une irrigation sanguine élevée des tissus, un effetanesthésique local maximal est obtenu après 30 à 60 minutes sur le front etles joues. De même, une anesthésie locale des parties génitales masculinesest obtenue en 15 minutes. La durée de l’anesthésie après l’applicationd’EMLA pendant 1 à 2 heures est d’au moins 2 heures après le retrait dupansement, excepté sur le visage où ce délai est plus court. EMLA est toutaussi efficace et a le même temps de déclenchement de l’effet anesthésiantquel que soit le niveau de pigmentation de la peau de claire à foncée (typesde peau de I à VI).

Au cours des études cliniques avec application d’EMLA sur la peau intacte,aucune différence de sécurité ou d’efficacité (y compris le délai avantle début de l’anesthésie) n’a été observée entre les patientsgéria­triques (de 65 à 96 ans) et les patients plus jeunes.

EMLA produit une réponse vasculaire biphasique impliquant unevasoconstriction initiale suivie d’une vasodilatation au site d’application(voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire, EMLA facilitel’insertion de l’aiguille par rapport à une crème placebo. Chez lespatients atteints de dermatite atopique, une réaction vasculaire similaire maisplus courte a été observée, avec apparition d’un érythème après 30‑60minutes, indiquant une absorption plus rapide à travers la peau (voir rubrique4.4). EMLA peut causer une augmentation transitoire de l’épaisseur cutanée,provoquée en partie par l’hydratation de la peau sous le pansement occlusif.L’épa­isseur de la peau se réduit au cours des 15 minutes suivantl’exposition à l’air.

La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application.Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'unpoinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement par EMLA.

L’utilisation d’EMLA, avant une vaccinationrou­geole‑oreillon­s‑rubéole ou avant l’administration intramusculaired’un vaccin inactivé diphtérie‑coqu­eluche‑tétanos‑po­liovirus‑Haemop­hilus influenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pasaffecté la moyenne des titres en anticorps, le taux de séroconversion ou laproportion de patients obtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifsaprès immunisation, par rapport aux patients traités par un placebo.

Muqueuses génitales

L’absorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai desurvenue de l’anesthésie est plus court qu’après application surla peau.

Après une application de 5‑10 minutes d’EMLA sur la muqueuse génitalede la femme, la durée moyenne de l’analgésie efficace à un stimulus aulaser à argon qui produit une douleur vive avec sensation de piqûre était de15 à 20 minutes (variations individuelles dans l’intervalle 5‑45minutes)

Ulcères de jambe

Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe estobtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart despatients. Une application d’une durée de 60 minutes peut améliorerdavantage l’anesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes quisuivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des tempsd’attente plus longs ne sont pas disponibles. EMLA réduit la douleurpostopé­ratoire jusqu’à 4 heures après débridement. EMLA réduit le nombrede séances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre parcomparaison au débridement obtenu avec une crème placebo. On n’a observéaucun effet négatif sur la guérison de l’ulcère ou sur la florebactérienne.

Des études cliniques impliquant plus de 2300 patients pédiatriques de toutâge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à l’aiguille(prélève­ment sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous‑cutanée etintramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculairesau laser, et le curetage des molluscum contagiosum. EMLA a diminué la douleurlors de l’insertion d’aiguilles et lors de l’injection de vaccins.L’effi­cacité analgésique a augmenté d’une application de 15 minutes àune application de 90 minutes sur une peau normale ; mais sur des lésionsvasculaires, une application de 90 minutes n’a pas fourni de bénéficesupérieur à une application de 60 minutes. EMLA ne montre pas de bénéficeversus placebo concernant la cryothérapie à l’azote liquide des verruescommunes. Aucune efficacité suffisante pour la circoncision n’a pu êtredémontrée.

Onze études cliniques réalisées chez des nouveau‑nés et des nourrissonsont montré que les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaientenviron 8 heures après l’administration épicutanée d’EMLA, étaientcliniquement non significatifs au dosage recommandé et revenaient à desvaleurs normales après environ 12‑13 heures. La formation de méthémoglobineest associée à la quantité cumulée de prilocaïne absorbée par voiepercutanée et peut donc augmenter en fonction de l’allongement de la duréed’application d’EMLA.

L’utilisation d’EMLA, avant une vaccinationrou­geole‑oreillon­s‑rubéole ou avant l’administration intramusculaired’un vaccin inactivé diphtérie‑coqu­eluche‑tétanos‑po­liovirus‑Haemop­hilus influenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pasaffecté la moyenne des titres en anticorps, le taux de séroconversion ou laproportion de patients obtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifsaprès immunisation, par rapport aux patients traités par un placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partird’EMLA est fonction de la dose, de la surface d’application et du tempsd’application. Des facteurs additionnels incluent l’épaisseur de la peau(qui varie selon les parties du corps) ainsi que d’autres facteurs tels queles maladies de la peau, et le rasage. Après application sur des ulcères dejambe, les caractéristiques des ulcères peuvent également affecterl’absor­ption. Les concentrations plasmatiques après traitement par EMLA sontde 20 à 60 % inférieures pour la prilocaïne par rapport à la lidocaïne enraison d’un volume de distribution supérieur et d’une clairance plusrapide. La voie d’élimination principale de la lidocaïne et de laprilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminéspar voie rénale. Toutefois, les taux de métabolisation et d’élimination desanesthésiques locaux après une application topique d’EMLA dépendent de lavitesse d’absorption. Par conséquent, une réduction de la clairance,notamment chez les patients présentant une atteinte grave de la fonctionhépatique, a des effets limités sur les concentrations plasmatiquessys­témiques après administration d’une dose unique d’EMLA et aprèsadministra­tions réitérées une fois par jour de doses uniques à court terme(jusqu’à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plusmarqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/ml del’une ou l’autre des substances actives. Il convient de considérer que latoxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.

Peau intacte

Après application sur la cuisse chez l’adulte (60 g de crème/400 cm²pendant 3 heures), le degré d’absorption de la lidocaïne et de laprilocaïne était d’environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales(en moyenne 0,12 et 0,07 µg/ml) ont été atteintes en approximative­ment2‑6 heures après l’application.

Le degré d’absorption systémique était d’environ 10 % aprèsapplication sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentration­splasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 µg/ml) ont été atteintesaprès environ 1,5‑3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l’avant‑bras jusqu’àune surface de 1 500 cm2 a conduit des concentrations plasmatiques maximalesne dépassant pas 1,1 µg/ml de lidocaïne et 0,2 µg/ml de prilocaïne.

Muqueuses génitales

Après application de 10 g d’EMLA pendant 10 minutes sur la muqueusevaginale, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et deprilocaïne (en moyenne respectivement 0,18 µg/ml et 0,15 µg/ml) ont étéatteintes après 20‑45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g d’EMLA sur des ulcères dejambe d’une surface s’étendant jusqu’à 64 cm2 pendant 30 minutes, lesconcentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à0,25 µg/ml avec une valeur individuelle de 0,84 µg/ml) et de prilocaïne(0,02‑0­,08 µg/ml) ont été atteintes en 1 à 2,5 heures.

Après un temps d’application de 24 heures sur les ulcères de jambe surune zone s’étendant jusqu’à 50 à 100 cm2, les concentration­splasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 µg/ml) et pour laprilocaïne (0,06‑0,28 µg/ml) ont été généralement atteintes en 2 à4 heures.

Des applications répétées de 2‑10 g d’EMLA sur des ulcères de jambesur une surface s’étendant jusqu'à 62 cm2 pendant 30‑60 minutes 3‑7fois par semaine jusqu’à 15 doses sur une période d’un mois, n’ont pasmontré d’accumulation plasmatique apparente de lidocaïne ni de sesmétabolites monoglycinexylidide et 2,6‑xylidine ou de prilocaïne ni de sonmétabolite l’ortho‑toluidine. Les concentrations plasmatiques maximalesobservées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de 2,6‑xylidine étaientrespec­tivement de 0,41 µg/ml, de 0,03 µg/ml et de 0,01 µg/ml. Lesconcentrations plasmatiques maximales observées de prilocaïne etd’ortho‑toluidine étaient respectivement de 0,08 µg/ml et de0,01 µg/ml.

Après une application répétée de 10 g d’EMLA sur des ulcères de jambechroniques sur une surface comprise entre 62 et 160 cm2 pendant 60 minutesune fois par jour pendant 10 jours consécutifs, la concentration plasmatiquemaximale moyenne résultant de la somme des concentrations de lidocaïne et deprilocaïne était de 0,6 µg/ml. La concentration maximale ne dépend pas del’âge du patient mais est significativement (p < 0,01) associée à lataille de la surface de l’ulcère.

L’augmentation de la surface de l’ulcère de 1 cm2 entraîne uneaugmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïne etde prilocaïne de 7,2 ng/ml. La somme des concentrations plasmatiques maximalesde lidocaïne et de prilocaïne est inférieure d’un tiers à celle associéeaux réactions toxiques et aucune accumulation n’est apparemment observée sur10 jours.

Patients âgés

Après application d’EMLA sur la peau intacte de patients gériatriques ousur d’autres patients non gériatriques, les concentrations plasmatiques delidocaïne et de prilocaïne sont très basses et nettement inférieures auxniveaux toxiques potentiels.

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneaprès application d’EMLA chez les patients pédiatriques de différents âgesétaient également en dessous des niveaux potentiellement toxiques. Voirtableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dansles groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études chez l’animal, la toxicité observée aprèsadministra­tions de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, enassociation ou non, s’est manifestée par des effets sur le système nerveuxcentral et sur le système cardio‑vasculaire. Lorsque la lidocaïne et laprilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ontété observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Aprèsingestion involontaire d’EMLA, les deux substances actives présentaient unefaible toxicité orale aiguë avec une bonne marge de sécurité. Dans desétudes de toxicité sur la reproduction, des effets embryotoxiques oufoeto‑toxiques ont été détectés à des doses de 25 mg/kg de lidocaïnepar voie sous‑cutanée chez le lapin ; et à partir des dose de 100 mg/kg deprilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. A des doses inférieures àla dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïne n’a pas d’effet sur ledéveloppement postnatal des petits. La fertilité chez les rats mâles oufemelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas été altérée.La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapportentre la dose embryo‑fœtale et les concentrations sériques de la mère estde 0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n’a présenté de potentielgéno­toxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donnél’indication et la durée d’utilisation thérapeutique de ces substancesactives, aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec lalidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6‑diméthyla­niline, et unmétabolite de la prilocaïne, l’o‑toluidine, ont fait preuve d’uneactivité génotoxique. Au cours d’études précliniques toxicologique­sévaluant l’exposition chronique, ces métabolites ont montré un potentielcancé­rogène. Les évaluations du risque comparant l’exposition humainemaximale calculée lors de l’utilisation intermittente de lidocaïne et deprilocaïne à l’exposition au cours des études précliniques, indiquent unegrande marge de sécurité lors de l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et deprilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont montréque ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et parles muqueuses.

Lors d’une étude chez l’animal, une réaction irritative prononcée aété observée après application unique dans l’œil d’une émulsioncontenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration enanesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à cellesd’EMLA. Cette réaction oculaire peut avoir été influencée par le pHélevé de la formulation de l’émulsion (environ 9) mais il est probablequ’elle soit due en partie au pouvoir irritant propre des anesthésiques­locaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbomère (carbopol 974P), hydroxystéarate de macrogolglycé­rol,),hydroxy­de de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le tube fermé hermétiquement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium, recouvert sur la face interne d’une laque de protectionen résine époxy, avec un bouchon à vis en polypropylène muni d’undispositif de perçage.

Tube de 5 g ou de 30 g en aluminium.

EMLA est disponible sous les conditionnements suivants

1 tube contenant 5 g de crème

1 tube contenant 5 g de crème + 2 pansements

1 tube de crème contenant de 5g + 3 pansements

3 tubes contenant 5 g de crème + 8 pansements

5 tubes contenant de la crème 5 g

5 tubes contenant 5 g de crème + 10 pansements

5 tubes contenant 5 g de crème + 12 pansements

10 tubes contenant 5 g de crème + 25 pansements

25 tubes contenant de la crème 5 g

25 tubes contenant 5 g de crème + 50 pansements

1 tube contenant 30 g de crème

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doiventveiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développementd’hy­persensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 424 3 1 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube

· 34009 332 923 2 4 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube +2 pansements adhésifs

· 34009 301 424 5 5 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 1 tube +3 pansements adhésifs

· 34009 550 535 7 6 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 3 tubes +8 pansements adhésifs

· 34009 556 935 4 3 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de5 tubes

· 34009 556 936 0 4 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 5 tubes +10 pansements adhésifs

· 34009 550 535 8 3 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 5 tubes +12 pansements adhésifs

· 34009 550 535 9 0 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 10 tubes +25 pansements adhésifs

· 34009 556 937 7 2 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de25 tubes

· 34009 556 938 3 3 : 5 g en tube (Aluminium verni) boîte de 25 tubes +50 pansements adhésifs

· 34009 559 145 4 9 : 30 g en tube (Aluminium verni) boîte de1 tube

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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