ENALAPRIL EVOLUGEN 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL EVOLUGEN 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate d'énalapril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle

Insuffisance cardiaque

Le traitement par l'énalapril par rapport au placebo

· chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique:

· retarde la progression de l'insuffisance cardiaque,

· diminue le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque,

· augmente la survie.

· chez les patients asymptomatiques ayant une dysfonction ventriculairegauche démontrée:

· retarde le développement de l'insuffisance cardiaque symptomatique,

· diminue le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'énalapril, sous forme de comprimé, peut être pris avant, pendant ouaprès les repas, la prise d'aliments ne modifiant pas sa biodisponibilité.

L'énalapril est administré en une ou deux prises quotidiennes.

HYPERTENSION ARTERIELLE

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable oud'insuffisan­ce rénale

(soit en pratique courante): la posologie efficace est de 20 mg par jour en1 prise.

En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée,en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à 40 mg/jour en1 prise.

Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par undiurétique:

· soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

· soit administrer des doses initiales de 5 mg ou moins, et les ajuster enfonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Il est également recommandé de doser la créatinine plasmatique et lakaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en routedu traitement.

Chez le sujet âgé,

instaurer éventuellement le traitement par une posologie plus faibleadaptée à la fonction rénale du patient, appréciée avant la mise en routedu traitement, dans le cas ou celle-ci serait inférieure à 80 ml/min. (cf.tableau infra).

La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr) calculée à partir de lacréatininémie et ajustée sur l'âge, le poids et le sexe, selon la formule deCockroft* par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chezce type de patient.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultats par 0,85.

Dans l'hypertension rénovasculaire,

il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 5 mg parjour, ou moins, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle dupatient (voir rubrique 4.4). La plupart des malades répondent à une posologiede 10 à 20 mg par jour en une ou deux prises.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale,

la posologie de l'énalapril est ajustée au degré de cetteinsuffisance.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del'anse.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Chez l'hypertendu hémodialysé

L'énalapril est dialysable (voir rubrique 4.4). La clairance de dialyse estde 62 ml/min.

La posologie est de 2,5 mg le jour de la dialyse.

Les jours où les malades ne sont pas dialysés, la posologie doit êtreadaptée en fonction des résultats obtenus sur la pression artérielle.

INSUFFISANCE CARDIAQUE

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de:

· pression artérielle normale ou basse au départ,

· insuffisance rénale,

· hyponatrémie, iatrogénique (diurétique) ou non.

L'énalapril peut être utilisé en association avec le traitementdiu­rétique accompagné, le cas échéant, d'un traitement digitalique.

Il est recommandé d'initier le traitement à la dose de 2,5 mg soussurveillance tensionnelle et de l'accroître progressivement (en 2 à4 semaines) jusqu'à la dose habituelle d'entretien de 20 mg par jourrépartie en 1 ou 2 prises.

La dose retenue ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique enorthostatisme au-dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par de fortes doses de diurétiques: la dose initiale doitdans ce cas être réduite de moitié (voir rubrique 4.4).

Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits àchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction dustade de l'insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance autraitement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité à l'énalapril ou à l'un des excipients, ou toutautre IEC,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-œdème héréditaire ouidiopathique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association d’ENALAPRIL EVOLUGEN à des médicaments contenant del'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, le lithium et l'estramustine (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients ayant une collagénose vasculaire, un traitement immunosuppres­seur,un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou une association de cesfacteurs de complication, particulièrement si la fonction rénale préexistanteest altérée. Certains de ces patients ont développé des infections gravesqui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.Si l'énalapril est utilisé chez de tels patients, un contrôle périodique dunombre de leucocytes est conseillé et les patients doivent être avertis designaler tout signe d'infection.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, énalapril inclus. Dans de telscas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

Dans les cas où on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observationpro­longée car un traitement par antihistaminique et corticostéroïdes peuts'avérer insuffisant.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés visant à assurer la liberté des voies aériennesdoivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patientsnoirs par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voiraussi rubrique 4.3).

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe de médicament antihypertenseur.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d’ENALAPRILEVOLUGEN chez des patients ayant une transplantation rénale récente. Parconséquent le traitement par ENALAPRIL EVOLUGEN n'est pas recommandé.

Insuffisance hépatique

Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu'à une nécrosefulminante hépatique et (quelquefois) un décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé un ictèreou des élévations importantes des enzymes hépatiques doivent interromprel'IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hyperkaliémie

Des élévations de potassium sérique ont été observées chez quelquespatients traités par IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs augmentant lerisque de présenter une hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale,une aggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, desévènements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aiguë, acidose métabolique et prise concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de sels de remplacementcon­tenant du potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), ou de médicaments susceptibles d'augmenter lakaliémie (par exemple, héparine). L'utilisation de suppléments potassiques,de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de remplacement contenant dupotassium en particulier chez les patients ayant une altération de la fonctionrénale peut induire une augmentation importante du potassium sérique.L'hyper­kaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Sil'utilisation concomitante de l'énalapril et de l'un des médicamentsmen­tionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être administrésavec précaution, et sous contrôle fréquent de la kaliémie (Voirrubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

Enfant

La tolérance et l'efficacité de l'énalapril chez l'enfant n'ont pas étédémontrées par des études contrôlées. Cependant, l'énalapril a étéutilisé en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive.

Sujets âgés

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie sont appréciées avantle début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustéeultéri­eurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas dedéplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenuebrutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à80 ml/min.), la posologie initiale de l'énalapril est réduite puis ajustéeen fonction de la réponse thérapeutique (voir rubrique 4.2).

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque despatients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou unesténose sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La pertede la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineuresde la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié soussurveillance médicale étroite avec de faibles doses, une augmentationpro­gressive de la posologie, et un contrôle de la fonction rénale.

Autres populations à risques

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloquela formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice derénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à cemécanisme, elle peut être corrigée par le remplissage vasculaire.

Sténose aortique ou mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrées avecprudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire du ventricule gaucheet une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation par piqûresd'hymé­noptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec duvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL

Des réactions anaphylactoïdes peuvent également survenir lorsd'aphérèses des LDL.

Hypoglycémie

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d'hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l'association de ces deux médicaments (voirrubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noire que chez les autres, enraison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dansla population hypertendue de patients noire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride,can­rénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) à l'exception du casdu traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC àfaibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium(sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur del'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patientsrécemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez leshémodialysés), il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride,can­rénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas dutraitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC àfaibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses)

Pour, en moyenne 25 mg de spironolactone par jour.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque classes III ou IV(NYHA) avec fraction d'éjection inférieure à 35 % et préalablement traitéepar l'association inhibiteur de l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse:risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale préalables.Sur­veillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2,acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

4.6. Grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration deENALAPRIL EVOLUGEN n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent desenfants prématurés et au cours des premières semaines qui suiventl'accou­chement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveaucardiovas­culaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration deENALAPRIL EVOLUGEN peut être envisagée chez la femme qui allaite, si cetraitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans lebut de détecter d'éventuels effets secondaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

· céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, syncope,

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4),

· éruptions cutanées, rash, photosensibili­sation, érythème polymorphe,der­matite exfoliatrice, syndrome de Stevens Johnson, pemphigus, urticaire,alopécie, prurit,

· nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, vomissements,a­norexie, hépatite cholestatique ou cytolytique, insuffisance hépatique,pan­créatite, ictère,

· crampes musculaires, dysgueusie,

· dépression, confusion, nervosité, bronchospasme, dyspnée,

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme,

· exceptionnellement: angio-œdème (œdème de Quincke) (voirrubrique 4.4),

· très rarement: impuissance, bouffées vasomotrices, acouphènes,glos­site, vision trouble,

· également association de symptômes comprenant fièvre, inflammation desséreuses, vascularite, myalgies, arthralgies, anticorps antinucléaires,é­lévation de la vitesse de sédimentation, hyperéosinophi­lie,hyperleuco­cytose.

Au plan biologique

· augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose des artères rénales, d'hypertension artérielletraitée par diurétiques, et d'insuffisance rénale. En cas de néphropathieglo­mérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutoccasionner une protéinurie,

· hyperkaliémie, habituellement transitoire,

· augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine,

· neutropénie et agranulocytose, en cas d'administration de doses élevéessur des terrains d'insuffisance rénale et de collagénose (LED, sclérodermie)(voir rubrique 4.4),

· une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés) – voir rubrique 4.4.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Lorsque cela est possible, une perfusion d'angiotensine II est bénéfique.L'é­nalaprilate, forme active du l'énalapril, est dialysable (voir rubrique5.2 et voir rubrique 4.4, hémodialyse).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION NONASSOCIES,

Code ATC : C09AA02.

L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif,l'énala­prilate, les autres métabolites étant inactifs.

L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès lapremière heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise et se maintientpendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de70 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne unerégression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche, il s'estaccompagné d'effets favorables sur certaines fractions lipoprotéiques­plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L'énalapril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de laprécharge,

· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de lapostcharge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche etdroite,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une diminution de la pression artérielle moyenne,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Une étude multicentrique sur la dysfonction ventriculaire gauche, en doubleinsu contre placebo, a évalué les effets de l'énalapril chez6 797 patients. 2 569 patients avec une insuffisance cardiaque symptomatique(es­sentiellement légère à modérée: classe II et III de la New York HeartAssociation) ont été randomisés dans un groupe de traitement curatif et4 228 patients avec une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique ontété randomisés dans un groupe de traitement préventif.

Dans le groupe de traitement préventif, l'énalapril a significative­mentprévenu le développement d'une insuffisance cardiaque symptomatique et adiminué le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Dans le groupe de traitement curatif, l'énalapril, en association autraitement conventionnel, a réduit de façon significative, la mortalité etles hospitalisations pour insuffisance cardiaque, et a amélioré les stades dela classification de la NYHA.

Dans une étude multicentrique en double insu contre placebo portant sur253 patients en insuffisance cardiaque congestive sévère (classe IV de la NewYork Heart Association), l'énalapril, en association au traitementcon­ventionnel, a entraîné, de façon significative, une amélioration dessymptômes et une diminution de la mortalité.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente en moyenne 60 % de la dose administréeet n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesd'é­nalaprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Dans le plasma, 50 à 60 % sont fixés à l'albumine plasmatique. Lademi-vie effective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre estatteint au bout de 4 jours environ.

L'énalapril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité.

L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous formed'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalaprilsont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance dela créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min.

La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min. La dialysepéritonéale est également possible.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µgà 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces donnéesobservées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivementà partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.

Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environaprès la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate­mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient derespectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chezune mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pasété dosées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium,pigment PB-23026 orange (lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E 172),oxyde de fer rouge (E 172)), amidon de maïs prégélatinisé, bicarbonate desodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

Conserver les comprimés dans l'emballage extérieur, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30 ou 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium)

50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés en flacon (PP) avec bouchon(PEBD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 359 255–0: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 359 256–7: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 359 257–3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 359 259–6: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 359 262–7: 50 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

· 359 263–3: 56 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

· 359 265–6: 60 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

· 563 690–3: 84 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

· 563 692–6: 90 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

· 563 693–2: 100 comprimés en flacon (PP) avec bouchon (PEBD).

·

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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