ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated'énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d’un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min: la posologiehabituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie­supérieure à 250 micromol/L: contre-indication.

Sujet âgé

Il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'undemi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de lafonction rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au maléate d’énalapril, à l’hydrochlorot­hiazideou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min).

· Anurie.

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à un traitementantérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Hypersensibilité aux sulfamides.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère.

· L’association d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante avec l’association sacubitril/val­sartanENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de l’association sacubitril/val­sartan,voir aussi rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension et déséquilibre électrolytique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus traités parENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN, une hypotension symptomatique est plussusceptible de survenir si le patient présente une déplétion hydriquepréalable, par exemple en cas de traitement par diurétique, de régimehyposodé, de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). Unesurveillance régulière des électrolytes doit être effectuée à desintervalles appropriés chez ces patients.

Les patients présentant une cardiopathie ischémique ou ayant unantécédent d’accident vasculaire cérébral doivent faire l’objet d’uneattention particulière : une baisse excessive de la pression artériellepourrait entrainer un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Chez les patients hypertendus ayant une insuffisance cardiaque, associée ounon à une insuffisance rénale, une hypotension symptomatique a étéobservée.

Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchéeet, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saléeisotonique. Une réponse hypotensive transitoire n’est pas unecontre-indication aux doses ultérieures, lesquelles peuvent être donnéeshabitu­ellement sans problème une fois la pression artérielle remontée aprèsnormalisation de la volémie.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance dela créatinine entre 30 mL/min et 80 mL/min, un ajustement de la posologie estnécessaire avant l’administration d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN(voir rubrique 4.2).

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistanteap­parente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique lorsque l’énalapril a été administré en même tempsqu'un diurétique (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi, Maléate d’énalapril, Altération de la fonction rénale etHydrochlorot­hiazide, Altération de la fonction rénale). Si cela se produit,le traitement par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être interrompu.Cette situation devra évoquer la possibilité d’une sténose sous-jacente desartères rénales (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi, Maléate d'énalapril, Hypertension rénovasculaire).

L’association d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique 4.3).

Hyperkaliémie

L’association de l'énalapril à un diurétique à faible dose n’exclutpas la possibilité de survenue d'une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d’énalapril,Hy­perkaliémie).

Lithium

La co-administration du lithium avec de l’énalapril et les diurétiquesn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant unesténose valvulaire et une obstruction à l’éjection du ventricule gauche etdoivent être évités en cas de choc cardiogénique et d’obstruction­hémodynamique significative.

Altération de la fonction rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril,et surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l'in­suffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement parl'énalapril est habituellement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d’énalapril –Hydrochlorothi­azide, Altération de la fonction rénale etHydrochlorot­hiazide, Altération de la fonction rénale).

Hypertension rénovasculaire

Il y a un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsquedes patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose sur rein unique sont traités avec des IEC. L’arrêt de la fonctionrénale peut survenir même en cas de modifications mineures de la créatininesérique. Chez ces patients, le traitement sera initié sous surveillancemé­dicale étroite à des faibles doses, avec une augmentation progressive de laposologie, et un contrôle de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN chez des patients ayant unetransplantation rénale récente. Par conséquent le traitement parENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN n’est pas recommandé.

Patients hémodialysés

L’utilisation de l’énalapril n’est pas indiquée chez les patientsnécessitant une dialyse.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) ettraités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisagerd'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe demédicament antihypertenseur.

Insuffisance hépatique

Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu’à une nécrosehépatique fulminante et (parfois) un décès. Le mécanisme de ce syndromen’est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé unictère ou des élévations importantes des enzymes hépatiques doiventinterrompre l’IEC et recevoir un suivi médical approprié (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Hydrochlorothi­azide,Insuffi­sance hépatique).

Neutropénie / Agranulocytose

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, la neutropéniesurvient rarement. L’énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients ayant une collagénose vasculaire, un traitement immunosuppres­seur,un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients quicumulent ces facteurs de risque, particulièrement si la fonction rénalepréexistante est altérée. Certains de ces patients ont développé desinfections graves qui parfois n’ont pas répondu à un traitement antibiotiquein­tensif. Si l’énalapril est utilisé chez de tels patients, un contrôlepériodique du nombre de leucocytes est conseillé et les patients doivent êtrealertés de la nécessité de signaler tout signe d’infection.

Hyperkaliémie

Les ICE peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationde l’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant chez les patients ayantune fonction rénale altérée et/ou les patients prenant des supplémentspo­tassiques (y compris des substituts de sel), les diurétiques épargneurs depotassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sul­faméthoxazole) en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peutsurvenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chezles patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doiventêtre surveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voir rubrique4.5 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Hydrochlorothi­azide,Effets métaboliques et endocriniens).

Hypersensibilité / angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, maléate d’énalaprilinclus. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement.

Dans de tels cas, ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être arrêtéimmédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin des'assurer de la disparition complète des symptômes avant la sortie del’hospitalisation du malade. Même dans les cas où on n'observe qu’ungonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuventnécessiter une mise en observation prolongée car un traitement parantihistami­niques et corticostéroïdes peut s’avérer insuffisant.

Des issues fatales ont été très rarement rapportées, à la suite d’unangio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patientsdont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles deprésenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s’ils ontun antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de lalangue, de la glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstructiondes voies aériennes, un traitement approprié qui peut comporter une injectionsous-cutanée d'une solution d’adrénaline au 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL),et/ou toutes mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doiventêtre administrées rapidement.

On a rapporté une incidence plus forte d’angio-œdème chez les patientsnoirs traités par IEC par rapport aux patients caucasiens. Cependant, engénéral il apparait que les patients noirs ont un risque augmentéd’angio-œdème.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubritil/val­sartan ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dosed'énalapril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement parénalapril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir aussi rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante des IEC avec le racécadotril, un inhibiteurmTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentrainer un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflemment des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteur mTOR (tels que sirolimus, everolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûresd’hymé­noptères

Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venind’hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtantprovi­soirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d’aphérèses des LDL

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactiques potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées enarrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. Elle a commecaractéris­tiques d'être improductive, persistante et de disparaître àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être évoquée aucours du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale / anesthésie

L’énalapril empêche la formation d'angiotensine II et donc, chez lespatients subissant une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésiepratiquée avec des agents hypotenseurs, il diminue la capacité des patients àcompenser via le système rénine-angiotensine. L’hypotension produite par cemécanisme peut être corrigée par un remplissage vasculaire (voirrubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Particularités ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril semble être moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients, probablement en raison d’une prévalence plus élevée de faiblesconcen­trations en rénine dans la population noire hypertendue.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de ce médicament chez l'enfant n'ont pasété démontrées par des études contrôlées. Cependant, l'énalapril a étéutilisé en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, il peut être nécessaire d'utiliser une posologie plusfaible (voir rubrique 4.2), dans le cas où il existe une baisse physiologiquede la clairance de la créatinine, mesurée avant la mise en route du traitement(voir rubrique 4.4). La posologie est ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockcroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enmicromol/L.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

L'association de ce médicament avec le sultopride est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Altération de la fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être les diurétiquesap­propriés en cas d’insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque laclairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 mL/min(insuf­fisance rénale modérée ou sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d'emploi, Maléated’énalapril-hydrochlorothi­azide, Altération de la fonction rénale etMaléate d’énalapril, Altération de la fonction rénale).

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques seront utilisés avec prudence chez les patients présentantdes altérations de la fonction hépatique ou une maladie hépatique évolutive,étant donné que des altérations mineures de l'équilibre électrolytiqu­epeuvent précipiter l'apparition d'un coma hépatique (voir rubrique 4.4. Misesen garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d’énalapril,In­suffisance hépatique).

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement par thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Uneadaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques, y comprisl'insuline, peut s'avérer nécessaire (voir rubrique 4.4, Mises en gardespéciales et précautions d'emploi, Maléate d’énalapril, Patientsdiabé­tiques).

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut s'accompagner d'uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides ; cependant, à ladose de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, il n'a été rapporté qu'un effetminimal, voire pas d'effet. De plus, les études cliniques menées avec 6 mgd'hydrochlo­rothiazide n’ont rapporté aucun effet cliniquement significatifsur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium oule potassium.

Un traitement par diurétiques thiazidiques a été associé chez certainspatients à l’apparition d’une hyperuricémie et/ou la survenue de goutte.Cet effet sur l’hyperuricémie paraît être lié à la dose, et n’est pascliniquement significatif à la dose de 6 mg d’hydrochlorot­hiazide. Deplus, l’énalapril est susceptible d’augmenter l’excrétion urinaired’acide urique et donc atténuer l’effet hyperuricémique del’hydrochlo­rothiazide.

Comme pour tout patient recevant un traitement par diurétiques, lasurveillance des électrolytes (ionogramme) doit être effectuée à desintervalles appropriés.

Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuventprovoquer un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie etalcalose hypochlorémique). La xérostomie, la soif, la faiblesse, laléthargie, la somnolence, l'agitation, les douleurs musculaires ou les crampes,la fatigue musculaire, l'hypotension, l'oligurie, la tachycardie et les troublesgastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements sont des signesavant-coureurs de déséquilibre électrolytique.

Bien que l'hypokaliémie puisse se développer lors de l'utilisation dediurétiques thiazidiques, une utilisation concomitante avec l'énalapril peutréduire l'hypokaliémie induite par les diurétiques. Le risque d'hypokaliémieest plus élevé chez les patients atteints de cirrhose du foie, chez lespatients présentant une diurèse brusque, chez les patients ayant uneconsommation orale inadéquate d'électrolytes et chez les patients recevant untraitement concomitant par des corticostéroïdes ou hormone corticotrope ACTH(voir rubrique 4.5).

L'hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes partemps chaud. Le déficit en chlorure est généralement faible et ne nécessitehabi­tuellement pas de traitement. Les thiazidiques peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­elatente. Le traitement par les thiazidiques doit être arrêté avant d'explorerla fonction parathyroïdienne.

Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l'excrétion urinairedu magnésium, pouvant entraîner une hypomagnésémie.

Troubles oculaires

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d'une diminution del'acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralementdans les heures à quelques semaines suivant le début du traitement. Leglaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanentede la vision. Le traitement primaire consiste à interrompre la prise demédicament le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ouchirurgicaux rapides pourraient être envisagés si la pression intraoculairereste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu àangle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou àla pénicilline.

Test antidopage

L'hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive des tests pratiqués lors d’un contrôle antidopage.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire chez des patientsrecevant des thiazidiques, que ces patients présentent ou non des antécédentsd'a­llergie ou d'asthme bronchique. Une exacerbation ou une activation d'un lupusérythémateux systémique a été rapportée lors de l'utilisation dethiazidiques.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide a été observé dansdeux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une expositionlimitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protectionadéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risquede cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinéesrapi­dement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.L'uti­lisation d’hydrochlorot­hiazide peut également devoir êtrereconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voirrubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres médicaments antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces médicaments peut augmenter les effetshypotenseurs de l'énalapril et de l’hydrochlorot­hiazide. L'utilisation­concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates, ou d'autresvasodi­latateurs, peut réduire davantage la pression artérielle.

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicitéréversibles ont été observées lors de la co-administration de lithium etd'IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenterdavantage les taux de lithium et accroître le risque de toxicité avecles IEC.

L’utilisation concomitante d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN etde lithium n’est pas recommandée, mais si l’association est jugéenécessaire, un contrôle attentif des taux sériques de lithium doit êtreeffectué (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'unIEC ou diminuer les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertense­ursdes diurétiques.

Les AINS (y compris les inhibiteurs de COX-2) et les antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif surl'augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détériorationde la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles. Rarement,une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez despatients présentant une fonction rénale altérée (tels que les patientsâgés ou les patients en déplétion hydrique, y compris les patients traitéspar des diurétiques).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd'athé­rosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avecatteinte des organes cibles, un double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone est associé à une fréquence plus élevéed'hypoten­sion, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonctionrénale (y compris insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'unseul inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage(par exemple, par ajout d'un IEC à un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avecune surveillance étroite de la fonction rénale.

Médicaments augmentant le risque d ‘angio-oèdeme

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubrique 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante des IEC avec le racécadotril, les inhibiteursmTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentrainer un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou d'autresmédicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium sérique

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parénalapril/hy­drochlorothia­zide. Les diurétiques épargneurs de potassium(tels que spironolactone, triamtérène ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraînerdes augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également defaire preuve de prudence lors de l’administrati­ond’énalapril/hy­drochlorothia­zide avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation d’énalapril/hy­drochlorothia­zide avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion hydrique et un risque d’hypotension lors del’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubriques 4.2 et 4.4).Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l’arrêt du diurétique ouen augmentant le volume ou l’apport en sel.

Antidépresseurs / Antipsychotiques / Anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec un IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risqued’hypogly­cémie. Ce phénomène est survenu plus souvent dans les premièressemaines de la co-administration et chez des patients ayant une insuffisancerénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L’alcool renforce l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et ß-bloquants

L’énalapril peut être administré sans risque avec de l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et desb-bloquants.

Sels d'or

Chez des patients traités de façon concomitante par des sels d'orinjectables (aurothiomalate de sodium) et des IEC dont l'énalapril, desréactions nitritoïdes (symptômes incluant flush, nausées, vomissements ethypotension) ont été rapportés dans de rares cas.

Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapitre.

Potassium (sels de)

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée parl'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse :

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

Myorelaxants non dépolarisants

Les thiazidiques peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

Alcool, barbituriques, analgésiques opioïdes

Une aggravation de l’hypotension orthostatique peut survenir (voirrubrique 4.5).

Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)

Un ajustement de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Résines de cholestyramine et de colestipol

L’absorption d’hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d’anions. Les résines de cholestyramine ou decolestipol se lient à l’hydrochlorot­hiazide, même après une seuleadministra­tion, et en diminuent l’absorption depuis le tractusgastro-intestinal de respectivement 85 % et 43 %.

Médicaments allongeant l’intervalle QT (tels que quinidine, procainamide,a­miodarone, sotalol)

Risque accru de torsades de pointes.

Glycosides digitaliques

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou intensifier la réponse du cœur auxeffets toxiques des digitaliques (par exemple, l’augmentation del’irritabilité ventriculaire).

Corticostéroïdes, hormone corticotrope ACTH

Déplétion électrolytique intensifiée, particulièremen­thypokaliémie.

Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone ouabus de laxatifs

L’hydrochlorot­hiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou demagnésium.

Amines pressives (par exemple, noradrénaline)

L’effet des amines pressives peut être diminué (voir rubrique 4.5).

Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicamentscy­totoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Médicaments hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

Médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued'une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl'oxcarbazépine. L'association de ces médicaments majore le risqued'hypona­trémie.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un antagoniste de l'angiotensine II encas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, cf.association déconseillée) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine,hy­droquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone,so­talol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol,lé­vomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride ,tiapride, zuclopenthixol), autres : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine,mi­zolastine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsadesde pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion :

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition à un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel,repré­sentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuventsurvenir et entraîner des contractures des membres, des déformationscranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire. En casd’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parIEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Hydrochlorothiazide

L’expérience est limitée en matière d’utilisation­d’hydrochlorot­hiazide pendant la grossesse, en particulier durant le premiertrimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazidetraver­se le placenta. Sur la base du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation durant le 2ème et le 3ème trimestrepeut compromettre la perfusion fœto-placentaire et provoquer des effetsindésirables fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibreé­lectrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution du volume de plasma et d'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur le cours de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes excepté dansde rares situations l’on ne peut avoir recours à aucun autre traitement.

Maléate d’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques,l'ad­ministration d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN durantl’allaitement n’est pas recommandée chez les enfants prématurés et aucours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risquehypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut être envisagée chez la femmequi allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant estsurveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est utilisé au coursde l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, la survenueoccasi­onnelle d'étourdissements ou de lassitude doit être prise enconsidération (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques ou après la mise sur le marché d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN ou de l'énalapril utilisé seul ou de l'hydrochlorot­hiazide utiliséseul :

[Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peufréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ;Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles)]

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique)

Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution del'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormoneanti-diurétique (SIADH)

Fréquent : hypokaliémie, augmentation des taux du cholestérol,au­gmentation des taux des triglycérides, hyperuricémie

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémi­e,goutte*

Rare : augmentation de la glycémie

Très rare : hypercalcémie

(voir rubrique 4.4)

Fréquent : céphalées, dépression, syncope, altération du gout

Peu fréquent : confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie,ver­tige, diminution de la libido*

Rare : anomalies du rêve, troubles du sommeil, parésie (due àl'hypokaliémie)

Très fréquent : vision trouble

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien

Peu fréquent : tintements d’oreilles

Très fréquents : étourdissements

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, troubles du rythme,angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, palpitations, infarctus du myocardeou accident vasculaire cérébral, possiblement secondaire à une hypotensionex­cessive chez des patients à risque élevé (voir rubrique 4.4)

Rare : syndrome de Raynaud

Très fréquent : toux

Fréquent : dyspnée

Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement,bron­chospasme/asthme

Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumonie etœdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pne­umonieéosinop­hile.

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4).

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcèregastrodu­odénal, flatulence*

Rare : stomatite/ulcé­rations aphteuses, glossite

Très rares : œdème angioneurotique intestinal

Rare : insuffisance hépatique, nécrose hépatique (pouvant être fatale),hépatite – soit hépatocellulaire soit cholestatique, ictère, cholécystite(en particulier chez les patients présentant une lithiase intestinalepré­existante)

Fréquent : rash (exanthème), hypersensibili­té/œdème angioneurotique :un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, dermatiteexfo­liative, syndrome de Lyell, purpura, lupus érythémateux cutané,érythro­dermie, pemphigus

Une association de symptômes pouvant associer certains ou l'ensemble dessignes suivants a été rapportée : fièvre, inflammation des séreuses,vascu­larite, myalgie/myosite, arthralgie/ar­thrite, dépistage positifd’anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation,é­osinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilité et d'autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Fréquent : crampes musculaires

Peu fréquent : arthralgie*

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale,protéinurie

Rare : oligurie, néphrite interstitielle

Peu fréquent : impuissance

Rare : gynécomastie

Très fréquent : asthénie

Fréquent : douleurs thoraciques, fatigue

Peu fréquent : malaise, fièvre

Fréquent : hyperkaliémie, augmentations de la créatinine sérique

Peu fréquent : augmentations de l’urée sanguine, hyponatrémie

Rare : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubinesérique

* Uniquement observé avec des doses d'hydrochlorot­hiazide à 12,5 mg età 25 mg

La fréquence des crampes musculaires est définie comme « fréquente »pour les dosages à 12,5 mg et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide et comme « peufréquente » pour le dosage à 6 mg d'hydrochlorot­hiazide.

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’hydrochlo­rothiazide et le CPNM a été observée (voir rubriques4.4 et 5­.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'information spécifique concernant le traitement dusurdosage par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN. Le traitement serasymptomatique. Le traitement par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN seraarrêté et le patient sera soigneusement observé. Les mesures conseilléescom­prennent l'induction de vomissements, l'administration de charbon actif,l’adminis­tration d'un laxatif si l'ingestion est récente, et la correction dela déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension selonles procédures habituelles.

Les manifestations les plus courantes d'un surdosage sont d'une partl'hypotension marquée, débutant environ six heures après l'ingestion descomprimés, ce qui correspond au blocage du système rénine-angiotensine, etd'autre part l'obnubilation.

Des symptômes associés au surdosage d’IEC peuvent inclure : choccirculatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilati­on,tachycardi­e, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Ona rapporté des concentrations sériques d'énalapril 100 et 200 fois plusélevées qu'habituellement après l'ingestion de respectivement 300 et 440 mgd'énalapril.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineused’une solution saline normale. Si une hypotension se produit, le patient doitêtre placé en décubitus déclive. Si disponible, un traitement avec uneperfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peutégalement être envisagé. Si l'ingestion est récente, prendre des mesuresvisant à éliminer le maléate d’énalapril (par exemple, vomissements,lavage gastrique, administration d’absorbants, et sulfate de sodium).L'éna­laprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voirrubrique 4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardieré­sistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes et les taux decréatinine doivent être continuellement contrôlés.

Les symptômes les plus courants sont ceux provoqués par la déplétionélec­trolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation qui résulte d'une diurèse excessive. En cas d'administrati­onconcomitante de digitaline, l'hypokaliémie peut aggraver les arythmiescardi­aques.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée trèsprogressi­vement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion etdiurétiques, code ATC : C09BA02 (système cardiovasculaire).

Lié à l'énalapril

L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif,l'énala­prilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liées à l'énalapril

L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès lapremière heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise et se maintientpendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de70 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne unerégression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il s'estaccompagné d'effets favorables sur certaines fractions lipoprotéiques­plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd’au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et leCPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % :1,23‑1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68‑4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose‑réponsecu­mulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’hydrochlorot­hiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose‑réponsecu­mulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7‑2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0‑4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7‑10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à l'énalapril

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente en moyenne 60 % de la dose administréeet n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesd'é­nalaprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Dans le plasma, 50 à 60 % sont fixés à l'albumine plasmatique. Lademi-vie effective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre estatteint au bout de 4 jours environ.

L'énalapril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité.

L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous formed'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalaprilsont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance dela créatinine inférieure ou égale à 80 mL/min.

La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 mL/min. La dialysepéritonéale est également possible.

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg/L à5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µgà 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces donnéesobservées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivementà partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.

Une femme qui avait reçu par voie orale une dose journalière de 10 mg parjour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd'éna­lapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environaprès la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate­mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient derespectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mgd’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères. Lesconcentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé,hy­drogénocarbona­te de sodium, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 490 1 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 366 491 8 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 373 000 6 3 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 373 001 2 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 565 932 4 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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