ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril et 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre. Chaque comprimé contient272,4 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé de couleur jaune, biconvexe, oblong, gravé avec un « E » d’uncôté de la barre de sécabilité, un « H » de l’autre côté de la barrede sécabilité, sur une face du comprimé, et un « M » sur l’autre face ducomprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril enmonothérapie.

Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association librede 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide chezles patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes del'association, administrées dans la même proportion, sous la forme demédicaments séparés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitementinitial.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 1 comprimé, une fois par jour.

Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifsséparés.

Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacementdirect d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine > 30 ml/minet < 80 ml/min, énalapril/hydrochlo­rothiazide 20 mg/12,5 mg doit êtreutilisé seulement après ajustement de la dose de chacun des deux principesactifs séparés. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiquesdans cette population. La dose de maléate d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque letraitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min: voir rubrique 4.3.

Populations particulières

Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initialeest de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une instauration individuelle etprogressive de l'énalapril et de l'hydrochlorot­hiazide est recommandée.

Sujets âgés

Dans des études cliniques, l’efficacité et la tolérance du maléated’énalapril et de l’hydrochlorot­hiazide administrés concomitammen­tétaient aussi bonnes chez les sujets âgés que chez les patients hypertendusplus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandéd’ajuster la dose avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association àdoses fixes.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLANPHARMA chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas étéétablies.

Voie orale, avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au maléate d’énalapril, à l’hydrochlorot­hiazideou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).

· anurie.

· antécédents d'angio-œdème lors d'un traitement antérieur parun IEC.

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· hypersensibilité aux dérivés sulfamides.

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4. et 4­.6)

· insuffisance hépatique sévère.

· L’association d'énalapril/hy­drochlorothia­zide à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentantun diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maléate d’énalapril / hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée.Chez les hypertendus traités par l'énalapril/hy­drochlorothia­zide, lerisque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, parexemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, dediarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8.). Chez ces patients,un dosage des électrolytes sériques doit être réalisé à intervallesré­guliers. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant decardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus dumyocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatiquea été observée chez des patients hypertendus souffrant d'insuffisance­cardiaque avec ou sans insuffisance rénale associée.

Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques del'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez cespatients le traitement doit débuter sous surveillance médicale et ils doiventêtre étroitement suivis lors de l’ajustement de la dosed’énalapril/hy­drochlorothia­zide et/ou du diurétique.

En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer uneperfusion intraveineuse de soluté physiologique. Une réaction hypotensivetran­sitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incidentune fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevéesous l'effet du remplissage vasculaire.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pressionartérielle normale ou basse, l'énalapril/hy­drochlorothia­zide peutprovoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique.Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement.Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire deréduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou del'énalapril.

Insuffisance rénale

Enalapril/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré aux patientsinsuf­fisants rénaux (clairance de la créatinine < 80 ml/min et >30 ml/min), tant que l’ajustement de la dose nécessaire d’énalapril necorrespond pas à celle présente dans ce médicament (voir rubrique 4.2).

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistanteap­parente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'undiurétique (voir rubrique 4.4.). Dans ce cas, le traitement par énalapril /hydrochlorot­hiazide doit être arrêté. Cette situation devra faire évoquer lapossibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voirrubrique 4.4.).

L’utilisation d’énalapril/hy­drochlorothia­zide associée àl’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou atteintsd’insuf­fisance rénale (DFG < 60 ml /min/1,73 m²) (voirrubrique 4.3).

Hyperkaliémie

L’association d’énalapril et d’une faible dose de diurétique ne peutexclure l’apparition possible d’une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Lithium

L’association de lithium avec l’énalapril et un agent diurétiquen’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontréeslors d'études contrôlées chez l'enfant.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Maléate d’énalapril

Sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avecprudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire à l’éjection duventricule gauche, et doivent être évités en cas de choc cardiogénique etd'obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril,en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ouune maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales.Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l'in­suffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalaprilest habituellement réversible (voir rubriques 4.2. et 4.4.). Le contrôlesysté­matique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratiquemédicale normale chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez lespatients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose surrein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observeralors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec unemodification modérée de la créatininesérique. Chez ces patients,l'in­stauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale avecune surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez despatients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, letraitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients hémodialysés

L’utilisation de l’énalapril n’est pas recommandée chez les patientshémodi­alysés. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez despatients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) ettraités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisagerl'uti­lisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed'antihy­pertenseur.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminantehépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme deconversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative desenzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doitêtre instauré (voir rubrique 4.4.).

Neutropénie/a­granulocytose

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avecun traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou leprocaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication,par­ticulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale.Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, danscertains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En casde traitement par Enalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de laformule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent êtresensibilisés à signaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelquespatients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients à risque dedévelopper une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, unealtération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), un diabète sucré,ceux présentant des événements intercurrents notamment une déshydratation,une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et ceux utilisantconco­mitamment des diurétiques épargneurs de potassium (par exemplespirono­lactone, éplérénone, triamtérène or amiloride), des supplémentspo­tassiques ou des sels de substitution contenant du potassium; il en est demême si les patients utilisent d'autres médicaments associés à desaugmentations du potassium sérique (par exemple, héparine, co-trimoxazoleéga­lement dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole). L’utilisation desuppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou des selsde substitution contenant du potassium chez les patients avec une insuffisancerénale peut conduire à une augmentation significative du taux de potassiumsérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies sévères voirefatales. Si l'utilisation concomitante d’énalapril et des médicamentsmen­tionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé(voir rubriques 4.4. et 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parinsuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premiermois de traitement par un IEC. (voir rubriques 4.4. et 4.5).

Hypersensibili­té/Œdème angioneurotique

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le maléate d’énalapril. Ilpeut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,l'énalapril/hy­drochlorothia­zide doit être arrêté immédiatement et unesurveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de ladisparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.

Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sansdétresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observationpro­longée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peuts'avérer être insuffisant.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angiœdèmeassocié à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue,la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter uneobstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent dechirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de laglotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voiesaériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'unesolution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/outoutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être misesen œuvre.

On a rapporté une incidence plus forte d'angiœdème chez les patients noirstraités par IEC par rapport aux autres patients non noirs. Cependant, d’unemanière générale, il apparait que les patients noirs ont un risque plusélevé d’angiœdème.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous traitement par IEC(voir rubrique 4.3.)

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûresd'hymé­noptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec duvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Rarement des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées enarrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a commecaractéris­tique d'être non productive, persistante et de disparaître àl'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considéréecomme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Enalapril bloque la formation d’angiotensine II. Par conséquent, ilempêche les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou à uneanesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, de compenser, via lesystème rénine-angiotensine, l’hypotension induite.

Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme,elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie (voirrubrique 4.5.).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bienétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Différences ethniques

Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée desconcentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés chez lespatients avec une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairancede la créatinine est ≤ 30 ml/min (i.e. insuffisance rénale modérée àsévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétiqueen début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de lacréatininémie.

Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquencechez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteintehépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent induire une encéphalopathie hépatique (voirrubrique 4.4.).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation des agentsantidia­bétiques incluant l'insuline peut être nécessaire (voir rubrique4.4.). Un traitement par diurétique thiazidique peut diminuer les taux desodium, magnésium et potassium sériques.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides mais à la dose de12,5 mg d’ hydrochlorothi­azide, l’effet rapporté était minime voirenul. De plus, dans des études cliniques utilisant une dose de 6 mgd’hydrochlo­rothiazide, aucun effet clinique significatif sur le glucose, lecholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’aété observé.

Le traitement par diurétiques thiazidiques peut précipiter unehyperuricémie et/ou les accès de goutte chez certains patients. Cet effet surl’hyperuricémie est dose-dépendant et n’est pas cliniquement significatifà la dose de 6 mg d’hydrochlorot­hiazide contenue dansEnalapril/hy­drochlorothia­zide. Néanmoins, l’énalapril peut augmenterl’éli­mination urinaire d’acide urique et ainsi atténuer l’effethyperu­ricémiant de l’hydrochlorot­hiazide.

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytiquedoit être effectué à des intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémieet alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibreshydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, unefaiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou descrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, unetachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou desvomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation dediurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peutréduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhosehépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes estinsuffisant et chez les patients traités de manière concomitante parcorticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue d’arythmies sévères,en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout enprésence d'une bradycardie.

Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, encommençant la première semaine du traitement.

Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement,puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer unehyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémiepouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est doncindispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risquecomme les sujets âgés, les sujets dénutris, et les cirrhotiques (voir lesrubriques 4.8 et 4.9).

Une hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes enpériode de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessitehabi­tuellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence de trouble connu du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie­franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par desdérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Test antidopage

L’hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors des tests antidopage.

Hypersensiblité

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sousthiazidiques avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. Lapossibilité d'une activation ou d’une exacerbation d'un lupus érythémateuxsys­témique a été rapportée lors de l’utilisation de thiazides.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Autres agents anti-hypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces agents (par exemple bêta-bloquants,mét­hyldopa, inhibiteurs calciques) peut accroître les effets hypotenseurs del'énalapril et de l’hydrochlorot­hiazide. L'utilisation concomitante avec dela nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vaso-dilatateurs, peutencore réduire la pression sanguine.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité du lithium ont été observées lors de l'administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiquesthi­azidiques peut accroître l’augmentation des taux de lithium et renforcerla toxicité du lithium déjà accrue par les IEC.

L'utilisation d'énalapril / hydrochlorothiazide avec le lithium n'est pasrecommandée, mais, si cette association s'avère nécessaire, une surveillanceétroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en œuvre (voirrubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet anti-hypertenseurd'un IEC ou diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseurdes diurétiques.

Les AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif surl'augmentation de la kaliémie et peuvent entraîner une détérioration de lafonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, des casd'insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, en particulier chez les patientsdont la fonction rénale est compromise (comme les patients âgés oudéshydratés, incluant ceux recevant un traitement diurétique).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).Le double blocage (par exemple : l’ajout d’un IEC à un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à des cas définisindivi­duellement avec une surveillance de la fonction rénale.

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

Les inhibiteurs de l'EC atténuent la perte de potassium induite par lesdiurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone,é­plérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentationsig­nificative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée enraison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisésavec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voirrubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraînerune déplétion volémique et donc un risque d'hypotension lors del'instauration du traitement par l'énalapril (voir rubriques 4.2. et 4.4).L'effet hypotenseur peut être réduit par l'arrêt du diurétique,l'au­gmentation de volume ou l'ingestion de sel.

+Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réductionsupplé­mentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitanted'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risqued'hypogly­cémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d'avoir lieu au coursdes premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale (voir rubrique 4.8.).

+ Alcool

L'alcool accentue l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'EC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants

L'énalapril peut être utilisé en même temps que l'acideacétyl­salicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques et lesbêtabloquants.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant boufféevasomotrice, nausées, vomissements et hypotension) après injection d'or (parexemple aurothiomalate sodique) ont été rapportées rarement chez les patientssuivant un traitement par inhibiteur de l'EC incluant l’énalapril.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Relaxants des muscles squelettiques non dépolarisants

Possibilité d'augmentation de la capacité de réponse à latubocurarine.

+ Alcool, barbituriques, narcotiques, antidépresseurs

Un renforcement de l'hypotension orthostatique peut survenir.

+ Substances antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Il peut parfois être nécessaire d'adapter la dose d'agent antidiabétique(voir rubrique 4.8.). Le traitement par un thiazidique peut influencer latolérance au glucose. La metformine doit être utilisée avec prudence enraison du risque d'acidose lactique induit par une insuffisance rénalefonctionnelle possible liée à l'hydrochlorot­hiazide.

+ Résines de cholestyramine et de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est perturbée en présence derésines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramineou de colestipol lient l'hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorptiondigestive de jusqu'à 85 et 43 %, respectivement.

+ Glycosides digitaliques

L'hypokaliémie peut favoriser ou renforcer la réponse cardiaque induite parles effets toxiques des digitaliques (par exemple augmentation del’irritabilité ventriculaire).

+ Amphotéricine B (parentérale), corticostéroïdes, AC­TH

Intensification de la déplétion électrolytique, en particulierhy­pokaliémie.

+ Diurétiques hypokaliémiants (par exemple furosémide), carbenoxolone ouabus de laxatifs

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter la perte de potassium et/oumagnésium.

+ Amines pressives (par ex. noradrénaline)

Possibilité de diminution de la réponse aux amines pressives.

+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicamentscy­totoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.

+ Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Une adaptation de la dose des uricosuriques peut être nécessaire ; eneffet, l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le niveau d'acide urique sérique.Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut êtrenécessaire. L'administration conjointe d'un thiazidique peut augmenterl'in­cidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

+ Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques pardiminution de la motricité digestive et de la vitesse de vidange gastrique.

+ Salicylates

En cas d'administration de doses élevées de salicylates,l'hy­drochlorothia­zide peut renforcer l'effet toxique des salicylates sur lesystème nerveux central.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique survenant lors de l'utilisation­concomitante d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa ont été rapportés.

+ Ciclosporine

Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications de type goutte.

+ Médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie et augmentantl’in­tervalle QT

Une surveillance périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandéelorsque l'énalapril/hy­drochlorothia­zide est administré en même temps quedes médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex.glycosides digitaliques et anti-arythmiques) et avec les médicaments suivantsaugmentant le risque de torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), ycompris certains anti-arythmiques, car l'hypokaliémie est un facteur deprédisposition aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):

· anti-arythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide, procaïnamide);

· anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide);

· certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol);

· autres (par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

+ Sels de calcium et vitamine D

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les concentrations sériquesde calcium en raison d'une diminution de l'excrétion. Si des suppléments decalcium doivent être prescrits, il conviendra de surveiller la calcémie etd'ajuster en conséquence la dose de calcium.

+ Interaction avec les tests biologiques

En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiquespeuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voirrubrique 4.4).

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologiqueest nécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risqued'insuf­fisance rénale aiguë est majoré, en particulier lors de l'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Les patients doivent être réhydratés avant administration.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformations après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel,repré­sentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuventsurvenir et entrainer des contractures des membres, des déformationscranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire.

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèrestraitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L'expérience est limitée avec l'hydrochlorot­hiazide pendant la grossesse,surtout au cours du premier trimestre.

Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Etant donné le mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisièmetrimestres de grossesse peut perturber la perfusion fœto-placentaire etentraîner des effets fœtal et néonatal tel qu'un ictère, des troubles del'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdèmegestati­onnel, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raison durisque de diminution du volume plasmatique et d'une hypoperfusion placentaire,sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé en cas d'hypertensio­nessentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autretraitement ne peut être utilisé.

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques,l'ad­ministration d’énalapril / hydrochlorothiazide n’est pas recommandéechez les femmes allaitant des prématurés et au cours des premières semainesqui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effetssecondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un nourrisson plus âgé, l'administrati­ond’énalapril / hydrochlorothiazide peut être envisagée chez une femme quiallaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant estsurveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses causant une diurèseintense peuvent inhiber la lactation. L’administration d’énalapril /hydrochlorot­hiazide n’est pas recommandée au cours de l’allaitement. Sil’énalapril / hydrochlorothiazide est utilisé au cours de l’allaitement,les doses administrées doivent être aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Enalapril / hydrocholortiazide a une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Uneprudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhiculesauto­mobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation devertiges et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril /hydrochlorot­hiazide, l’énalapril seul ou l’hydrochlorot­hiazide seulsoit au cours d’études cliniques ou après leur commercialisa­tionincluent :

La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent: anémie (y compris aplasique et hémolytique).

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution del'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire,le­ucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Troubles endocriniens :

Non connu: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétiqu­e(SIADH).

Métabolisme et troubles nutritionnels :

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol et destriglycérides, hyperuricémie

Peu fréquent: hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémi­e,goutte*

Rare : augmentation du glucose

Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4.)

Troubles psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent: insomnie, nervosité, diminution de la libido*.

Rare: rêves étranges, troubles du sommeil.

Système nerveux

Très fréquent : étourdissement

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût

Peu fréquent : confusion, somnolence, paresthésie, vertiges

Rare : parésie (due à l’hokaliémie)

Troubles oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Troubles du labyrinthe et de l'oreille :

Peu fréquent : acouphènes.

Troubles cardiaques:

Fréquent: troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde potentiellemen­tsecondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque (voirrubrique 4.4).

Troubles vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique

Peu fréquent : rougeurs, accident vasculaire cérébral* potentiellemen­tsecondaire à une hypotension importante chez les patients à haut risque (voirrubrique 4.4)

Rare : syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent: rhinorrhée, maux de gorge, enrouement,bron­chospasme/asthme.

Rare: infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (incluant pneumonite etœdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pne­umonieéosinop­hile.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausée.

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent: occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie,con­stipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcèregastro-duodénal, flatulence*

Rare: stomatite/ulcé­rations aphteuses, glossite.

Très rares : angio-œdème intestinal.

Troubles hépato-biliaires:

Rare: insuffisance hépatique, nécrose hépatique (potentiellement fatale),hépatite – cytolytique ou cholestatique, ictère, cholestase (en particulierchez les patients avec cholélithiase pré-existante)

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Fréquent: rash (exanthème), hypersensibili­té/œdème de Quincke,angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateuxcutané, érythrodermie, pemphigus.

Un ensemble de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou latotalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses,vascu­larite, myalgie/myosite, arthralgie/ar­thrite, AAN positifs (anticorpsanti­nucléaires), VS (vitesse de sédimentation) élevée, éosinophilie etleucocytose. Un rash, une photosensibili­sation ou d'autres manifestation­sdermatologiqu­es peuvent survenir.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : crampes musculaires†.

Peu fréquent : arthralgie*

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale,protéinurie.

Rare: oligurie, néphrite interstitielle

Troubles du système reproducteur et du sein :

Peu fréquent: impuissance.

Rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalie aux sites d'administration :

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: douleur dans la poitrine, fatigue.

Peu fréquent: malaise, fièvre.

Bilan biologique :

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquent: augmentations de la teneur en urée sanguine,hypo­natrémie.

Rare: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubinesérique.

* Ces effets indésirables sont significatifs uniquement avec des doses de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide (comme dans ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et 25 mg d’hydrochlorot­hiazide.

† Les crampes musculaires sont un effet « fréquent » avec les dosages de12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide (comme dans ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEMYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et de 25 mg d’hydrochlorot­hiazide. Cependant,cet effet devient « peu fréquent » avec un dosage de 6 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Effets secondaires additionnels liés à l’hydrochlorot­hiazide

Infections et infestations :

Sialadénite

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Glycosurie

Troubles du système nerveux :

Etourdissemen­tTroubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Réactions anaphylactiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune information spécifique quant au traitement d'un surdosaged'Ena­lapril/Hydrochlo­rothiazide.

Traitement

Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement àl'Enalapril/Hy­drochlorothia­zide doit être interrompu et le patient doitêtre surveillé avec précaution. Les mesures recommandées consistent àinduire les vomissements, administrer du charbon activé et administrer unlaxatif si les comprimés ont été absorbés récemment. La déshydratation,tout déséquilibre électrolytique et l'hypotension doivent être traitésselonles procédures habituelles.

Symptômes

Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce joursont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestiondes comprimés, concomitante à un blocage du système rénine-angiotensine etune stupeur.

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desétourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des dosesthérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de300 mg et 440 mg d'énalapril.

Traitement

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineusede solution salée physiologique. En cas d’hypotension, le patient doit êtreallongé, les jambes surélevées. Dans la mesure du possible,l’ad­ministration d’angiotensine II en perfusion et/ou l’injectionin­traveineuse de catécholamines peut également être envisagée. Sil’ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléated’énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration­d’absorbants et de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminéde la circulation générale par hémodialyse. (Voir rubrique 4.4). Unstimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrationsde créatinine doivent être surveillés en continu.

Symptômes

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et par ladéshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si des digitaliques ontégalement été administrés, l’hypokaliémie peut aggraver les arythmiescardi­aques.

En plus de la diurèse attendue, un surdosage de thiazidiques peut produiredes degrés variables de léthargie qui peuvent progresser vers un coma enquelques heures, avec une dépression minimale de la respiration et de lafonction cardiovasculaire, et sans signe de variations sériques desélectrolytes ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNCinduit par les thiazidiques est inconnu.

Une irritation gastrique ainsi qu'une augmentation de l'urée dans le sangont été rapportées et des variations sériques des électrolytes,par­ticulièrement chez les patients avec une altération de la fonctionrénale.

Du point de vue clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension,des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, unepolyurie ou une oligurie allant jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuventsurvenir.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION ETDIURETIQUES, code ATC: C09BA02.

LIE A L'ENALAPRIL

Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivéde deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion del'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion del'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption,l'é­nalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion.L'in­hibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne unediminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentationde l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle­négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétiond'al­dostérone.

L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalaprilpeut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptidevasodi­latateur puissant. Cependant, le rôle de ce blocage dans les effetsthérape­utiques de l'énalapril reste à élucider.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit commeantihyper­tenseur par inhibition de transporteurs qui augmentent la réabsorptiondu sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

LIEES A L'ENALAPRIL

Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pressionartérielle serait principalement une suppression de l'axerénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur mêmechez les patients souffrant d'une hypertension avec des faibles concentrationsde rénine.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne uneréduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sansaugmentation significative du rythme cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certainspatients, le développement d'une réduction optimale de la pression artériellepeut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapriln'a pas été associé à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produitgénéralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une doseindividuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive aété généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de lapression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. Ladurée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il aété montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenuspendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertensio­nartérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'estaccompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avecune augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythmecardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal aaugmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y aeu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patientssouffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le tauxa généralement augmenté.

Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques etnon diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutionsde l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinairestotales après l'administration d'énalapril.

Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques,les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalaprilpeut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par lesthiazidiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo; de même les événements indésirables et certains événementsindé­sirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effetsynergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par lediurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorot­hiazide àdiverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deuxsubstances.

LIEES A L'ENALAPRIL

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic desconcentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Sil'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption del'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %.L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prised'aliments.

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolyséen énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Le pic de concentrations sériquesd'éna­laprilate est atteint3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vieeffective de l'accumulation d'énalapril après administration de dosesmultiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets àfonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre del'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.

Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, lepourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines nedépasse pas 60 %.

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administréepar voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L),4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennesd'éna­laprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L);ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours dela période de 24h. A partir de ces données observées dans le lait maternel,on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne dela mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise etdes concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L,9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril etd'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heuresétait de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L. La concentration­d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (<0,2 µg/L)4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chezune mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentration­sd'énalapril n'ont pas été dosées.

Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve demétabolisme significatif de l'énalapril.

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composantsprin­cipaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de ladose et l'énalapril intact (environ 20 %).

L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez lespatients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance est légère àmodérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 ml/min), l'ASC àl'équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé auxpatients présentant une fonction rénale normale après l'administration de5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairancede la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. Lademi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléated'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pouratteindre l'équilibre est retardé (Voir rubrique 4.2, Posologie dansl'insuffisance rénale).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale parhémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 ml/min.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration­plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant auxenvirons de 4 heures.

La liaison aux protéines est d'environ 40 %.

La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun à étérapportée de 5 à 15 heures.

L'hydrochlorot­hiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrétésous forme inchangée (> 95 %) dans les urines.

Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en24 heures.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, laclairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée, et la demi-vied'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de laconcentration plasmatique maximale est également notée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme d'après des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité et du potentielcarci­nogène.

Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'aaucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les ratset qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femellesont reçu le médicament avant l'accouplement et pendant la gestation, uneaugmentation de la fréquence de morts chez les rats nouveaux-nés a étéobservée au cours de la lactation.

Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant queclasse, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort dufœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisièmetrimes­tres.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, lactose anhydre,acide maléique, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PE/ Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE/A­luminium) (avecindication des jours).

30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PE/A­luminium).

10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium) (avec indication desjours).

30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­clar/Aluminium).

500 comprimés en flacon blanc opaque (PEHD) avec un bouchon à vis blancopaque (PP) muni d’un opercule en aluminium et d’un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 451 2 8 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/A­luminium). Boîte de 30.

· 34009 301 451 3 5 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE/A­luminium). Boîte de 90.

· 34009 301 451 4 2 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PE/ Aluminium). Boîte de 30×1.

· 34009 301 451 5 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 30.

· 34009 301 451 6 6 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­minium).Boîte de 90.

· 34009 301 451 7 3 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­clar/Aluminium). Boîte de 30×1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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