ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE RPG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate d'énalapril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......12,50 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale: la posologie habituelle est de 1 comprimé en uneprise quotidienne.

Insuffisance rénale:

· clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min: la posologiehabituelle est d'un ½ comprimé en une prise quotidienne. Chez ces malades, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilitéthéra­peutique.

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 μmol/l: voir rubrique 4.3.

Sujet âgé: il est recommandé d'initier le traitement à la posologie d'undemi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de lafonction rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· hypersensibilité à l'énalapril,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-œdème héréditaire ouidiopathique,

· l’association d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de:

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, le lithium et l'estramustine (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· hyperkaliémie,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· hypersensibilité aux sulfamides,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min),

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situations suivantes:grossesse (1er trimestre), association avec le lithium et le sultopride (voirrubrique 4.5), en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur reinfonctionne­llement unique et en cas d'hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Liées à l'énalapril

Toux :

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé :

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés:

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

En cas d'association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement latolérance hématologique et rénale.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-œdème (œdème de Quincke) :

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, énalapril inclus.

Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et lepatient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdèmen'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés visant à assurer la liberté des voies aériennesdoivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patientsnoirs par rapport aux autres patients.

Hémodialyse :

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

Liées à l'énalapril

Enfant :

La tolérance et l'efficacité de ce médicament chez l'enfant n'ont pasété démontrées par des études contrôlées. Cependant, l'énalapril a étéutilisé en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieuhospitalier.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) :

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez des patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive.

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, il peut être nécessaire d'utiliser une posologie plusfaible (voir rubrique 4.2), dans le cas où il existe une baisse physiologiquede la clairance de la créatinine, mesurée avant la mise en route du traitement(cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi;Précau­tions d'emploi; Liées à l'hydrochlorot­hiazide). La posologie estajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori encas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenuebrutale.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à30 ml/min ainsi que chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue :

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ARTERIELLE RENOVASCULAIRE EST LAREVASCULARI­SATION. NEANMOINS, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque :

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Anémie :

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées.

Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanismed'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale :

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée l'avant veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzymede conversion à durée d'action longue, comme l'énalapril.

Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique :

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant uneobstruction à l'éjection du ventricule gauche.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation piqûresd'hymé­noptères :

Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venind'hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtantprovi­soirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL :

Des réactions anaphylactoïdes peuvent également survenir lorsd'aphérèses des LDL.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubrique 4.8 et 4.9).

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

Glycémie :

L’effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique.

Uricémie :

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatininémie). Chez le sujet âgé, la valeur dela créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et dusexe du patient, selon la formule de Cockcroft*, par exemple:

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec: l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enmicromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Sportifs :

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à l'énalapril et à l'hydrochlorot­hiazide

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie :

L’association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés:

Amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène, potassium(sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride)

Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide);an­tiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol);certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazi­ne,thioridazi­ne, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide);autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV,…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants

Amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide, laxatifs stimulants.

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement, ECG.

+ Metformine

Acidose lactique due à la métformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

Associations à prendre en compte

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée.

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC et/ou d'un diurétique est indispensable, surveillancestricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2,acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique:

Alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré(effet additif).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Lié à l’ENALAPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’actionpharma­cologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation au cours des 2èmeet 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel,l’hy­pertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’estpossible.

Allaitement

Lié à l’enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration deENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG n’est pas recommandée chez les femmesqui allaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines quisuivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondairesau niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG peut être envisagée chez la femmequi allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant estsurveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation­d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE RPG est utilisé au cours del’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

LIES A L'ENALAPRIL

· céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, syncope;

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4);

· éruptions cutanées, rash, photosensibili­sation, éruptions bulleusessévères (érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, un cas denécrolyse épidermique toxique bien documenté), dermatite exfoliatrice,pem­phigus, urticaire, alopécie, prurit;

· nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, vomissements,a­norexie, hépatite cholestatique ou cytolytique, insuffisance hépatique,pan­créatite, ictère;

· crampes musculaires, dysgueusie;

· dépression, confusion nervosité, bronchospasme, dyspnée;

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme.

· exceptionnellement: angio-œdème (œdème de Quincke) (voirrubrique 4.4);

· très rarement: impuissance, bouffées vasomotrices, acouphènes,glos­site, vision trouble;

· autres symptômes qui peuvent être associés: fièvre, inflammation desséreuses, vascularite, myalgies, arthralgies, anti-corps antinucléaires,é­lévation de la vitesse de sédimentation, hyperéosinophi­lie,hyperleuco­cytose.

LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenued'encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4);

· possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel;

· Peau et tissus sous-cutanés: Peu fréquent: des cas de réaction dephotosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4);

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées,rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction deposologie;

· exceptionnellement: pancréatite, troubles visuels en début detraitement.

Au plan biologique

LIES A L'ENALAPRIL

· augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielletraitée par diurétiques, insuffisance rénale.

· En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur del'enzyme de conversion peut donner lieu à une protéinurie;

· hyperkaliémie, habituellement transitoire;

· augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.;

· neutropénie et agranulocytose, en cas d'administration de doses élevéessur des terrains d'insuffisance rénale et de collagénose LED, sclérodermie;

· une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés – voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4 );

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation etd'une hypotension orthostatique voire d'un syndrome confusionnel.

· La perte concomittante d'ions chlore peut secondairement entraîner unealcalose métabolique compensatrice: l'incidence et l'amplitude de cet effetsont faibles;

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement:l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux et diabétiques;

· une augmentation des lipides plasmatiques à fortes doses;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique;

· une hypercalcémie exceptionnelle.

4.9. Surdosage

LIE A L'ENALAPRIL

Symptômes

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desolution isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Conduite à tenir

Lorsque cela est possible, une perfusion d'angiotensine II est bénéfique.L'é­nalaprilate, forme active de l'énalapril, est dialysable (voir rubriques5.2 et 4.4 Mises en garde/Hémodialyse).

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Symptômes

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Conduite à tenir

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réaliséetrès progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION ETDIURETIQUES

Code ATC: C09BA02.

(C: Système cardiovasculaire)

Mécanisme de l'action pharmacologique

LIE A L'ENALAPRIL

L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte:

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif,l'énala­prilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

LIEES A L'ENALAPRIL

L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès lapremière heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise et se maintientpendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de 70%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne unerégression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il estaccompagné d'effets favorables sur certaines fractions lipoprotéiques­plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial inType 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a étéréalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren àun traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’undiabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sanstroubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément enraison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo;de même les événements indésirables et certains événements indésirablesgraves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénaleont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à l'énalapril

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint àla première heure).

La quantité absorbée représente en moyenne 60% de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Il est hydrolysé en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesd'é­nalaprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Dans le plasma, 50 à 60% sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi-vieeffective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteintau bout de 4 jours environ.

L'énalapril passe dans le placenta.

Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité.

Elimination

L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous formed'énalaprilate (40% de la dose administrée) et sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalaprilsont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance dela créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min.

La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min. La dialysepéritonéale est également possible.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µgà 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces donnéesobservées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivementà partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.

Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environaprès la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate­mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient derespectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chezune mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pasété dosées.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est compriseentre 6 et 25 heures.

Elimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé,hy­drogénocarbona­te de sodium, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11–15, quai Dion Bouton

92800 Puteaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 363 629–9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 363 630–7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 377 175–5: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 373 622–7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­niun/PVC).

· 565 241–1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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